医学交流课件：药物临床试验简介

1、临 床 研 究 药物临床试验药物临床试验简简介介 2 内容：内容： 1.药品研发的程序药品研发的程序 -临床研究分期临床研究分期 2.临床试验的意义临床试验的意义 3.临床试验的流程临床试验的流程 4.临床试验临床试验中的几个关键中的几个关键问题问题 5.临床科研设计的临床科研设计的基本原则及基本原则及RCT试验简述试验简述 新化合物实体 的发现 临床前研究 研究新药申请 （IND，既申请 临床试验） 临床试验+临床 前研究（继续） 补充 新药申请 （NDA） 上市及监测 2021-7-33 1.1.新药新药研发研发的程序的程序 临床前 研究和开发 临床 研究和开发 新药申请上市后 监测 最初

2、的合成 和特性研究 动物试验 安全性监测 药物不良反应报告 调查/抽样试验 检查 平均6.5年平均7年 平均1.5年 4 短期短期 长期长期 I I期期 IIII期期 IIIIII期期 FDA30天审核 新药申请接受新药申请核准 最初合成到新药申请核准平均15年 1.11.1药品药品研究开发的程序研究开发的程序 2021-7-35 发现/设计一个可能的化合物非临床研究 申请临床研究 批准临床试验 I期临床试验 II 期临床试验 获得上市许可 IV 期临床试验 III 期临床试验 药品研究开发的程序药品研究开发的程序 6 批准上市批准上市新化合物新化合物 动物试验动物试验 人体试验人体试验 (

3、(健康受试者或患者健康受试者或患者) ) 人体试验人体试验 ( (患者患者) ) 人体试验人体试验 ( (患者患者) ) 期期 临床临床 临床临床 前研究前研究 发现发现 期期 临床临床 期期 临床临床 期期 临床临床 剂量和药代动力学研究剂量和药代动力学研究 剂量和耐受性试验剂量和耐受性试验 初始剂量的确定初始剂量的确定 早期药效学研究早期药效学研究 初步安全性和有效性研究初步安全性和有效性研究 量效关系研究量效关系研究 临床剂量探索临床剂量探索 药物相互作用药物相互作用 肝肾功能不全患者剂量调整肝肾功能不全患者剂量调整 老年老年 380(9842):651-659. 616 patient

4、s with severe asthma and two or more exacerbations in previous year 616例重度哮喘且过去一年至少2次急 性加重 More permissive criteria for eosinophilic asthma 放宽了嗜酸粒细胞哮 喘的标准 Compared 75, 250 and 750 mg monthly 对比每月75、250和750mg IIIIII期：全面的临床疗效评价期：全面的临床疗效评价 进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用 和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物 注册申请获得批准提供充分的依据。试验一般

5、应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。 该期试验是扩大的多中心临床试验，是最全面 的严格的新药临床科学研究。有人把临床试验 作为第III期临床试验的同义词 FLAME is part of the Ultibro IGNITE program FLAME Study overview 17 Source: Wedzicha et al. (2016) N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa1516385 Study detailInformation PIJorn Ossum Gronert Primary endpoint Rate of all (mild/mo

6、d/severe) COPD exacerbations (non-inferiority over 52 weeks) Secondary endpoints Rate of all COPD exacerbations (potential superiority over 52wks) Time to first COPD exacerbation Rate of mod/severe exacerbations (requiring antibiotics/systemic steroids/hospitalisation) Lung function Health status Sa

7、fety 95% CI 01000176; p00001) Overall incidence of adverse events (incl COPD exacerbations) was 55.4% (143 of 258) for the Ultibro group and 60.2% (159 of 264) for the Seretide group No further detail supplied in publication 1. Vogelmeier et al. Lancet Respir Med. 2013 Mar;1(1):51-60 ILLUMINATE 2. Z

8、hong et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2015 Jun 5;10:1015-26 LANTERN “A post hoc analysis of ILLUMINATE demonstrated that QVA149 delayed the time to first exacerbation when compared with SFC in a population in which 19.8% of patients had severe COPD” Zhong et al 2015 - LANTERN study full text

9、LANTERN Executive summary Study detailInformation PINanshan Zhong Primary endpointNon-inferiority of Ultibro compared to Seretide for trough FEV1 at 26 weeks Secondary endpointsLung function measures SGRQ TDI Rescue medication use Exacerbations were included as an exploratory endpoint Expected study

10、 completion date Study completed and published in 2015 To demonstrate that Ultibro is non-inferior to Seretide in terms of trough FEV1 at 26 weeks To investigate the safety and tolerability of Ultibro compared with Seretide Objective 56 sites globally (All LATAM + APAC) (1:1) N = 774 QD Ind/Gly (110

11、/50) Breezhaler SCREENING mod/severe COPD GOLD Stage II-III 1 mod/severe exac in previous 12m 50% GOLD B 50% GOLD D BiD Salm/Flu (50/500) Accuhaler Ultibro significantly reduced the rate of moderate and severe exacerbations by 31% (P=0.048) over Seretide, and prolonged time to first moderate and sev

12、ere exacerbation (reduced hazard risk by 35%, P=0.028) The LANTERN authors suggest a link between the improvements in FEV1 and reduction in exacerbation risk Both the total number and rate of all (mild, moderate and severe) COPD exacerbations were numerically lower in the Ultibro group vs Seretide (

13、non- significant) Annualized rate of severe exacerbations showed a 69% reduction in the Ultibro group vs Seretide (Significant) 32.9% ICS users as baseline in Ultibro vs 37.1% in Seretide group The incidence of pneumonia was threefold lower with Ultibro (0.8%) versus Seretide (2.7%) Due to unequal n

14、umbers of patients with history of exacerbations at baseline (16.4% of Ultibro and 25.2% of Seretide patients), a post-hoc analysis was done in patients with and without history of exacerbations (However in supplementary materials, there seems to be conflicting data with full text report, see next s

15、lide) 1. Zhong et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2015 Jun 5;10:1015-26 LANTERN 2. Supplementary materials available at: /pmc/articles/PMC4461092/pdf/copd-10-1015.pdf IVIV期：上市后的监测期：上市后的监测 新药上市后，由申请人自主进行的应用研究阶段。 其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和 不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利 益与风险关系；改进给药剂量等

16、。 对于药物使用的合理化具有积极作用。 22 临床研究病例数的估计 2005年5月1日起实施的药品注册管理办法 规定最低病例数要求： I期临床试验：20至30例。 II期临床试验： 100例。需进行盲法随机对照试 验100对(即试验药与对照药各100例)。 III期临床试验：300例。可试验组与对照组各 100例(100对)，另200例试验药进行开放试验。 IV期临床试验： 2000例，开放试验。 临床试验的目的 评价新药潜在的临床应用价值（安全性和有效性） 确定新药的最佳使用方法 l适应症：发现最有可能从该新药治疗获益的人群 l剂量：揭示获得最佳疗效和最小不良反应的适当剂量 l确定最佳的给药

17、途径和给药方案 l个体使用差异:确定具有个体差异的病人的生理状态（例如年龄，体重，肝和肾功能等）对药物的分布、代谢和作 用的影响 l受其他因素的影响：例如食物、合并用药、并发症和病人依从性等 l耐药性：发现试验病人在长期接受 药物的治疗后对其反应降低的可能性，并探索避免或延缓这种可能的对策 为新药审评和注册提供法规要求的申报资料 为企业制定新药及市场开发决策提供依据 为医生和病人正确使用新药提供依据 2021-7-323 2.2.临床试验临床试验的的意义意义 进行各期药物临床试验，包括人体生物利用度或生物 等效性试验，均须按照药物临床试验质量管理规范 （GCP）执行。临床试验必须遵守赫尔辛基宣

18、言- 涉及人体对象医学研究的道德原则 2021-7-325 申办者向SFDA提交 临床试验申请 获得SFDA开展临床 研究批准（取得临 床研究批件） 准备必需的文件资 料（申办方或与 CRO共同完成） 选择评价研究中心、 研究者 决定重要文件的 内容 将最终定稿的重要 文件上交给伦理委 员会审批 取得伦理委员会 批件 召开研究者会 研究中心启动访视研究中心监查访视 临床研究数据统计 与分析 临床研究统计报告 临床研究医学总结 报告 研究中心关闭访视 3 3. .临床试验的流程临床试验的流程 准备试验药、对 照药 印刷CRF、准备试 验物资 送药、发放研究物资监查访视 回收CRF、剩 余物资、剩

19、余 药品回收或销 毁 送交统送交统 计单位计单位 双份录入双份核查发疑问表答疑盲审、锁库、揭盲统计分析 知情同意、筛选、检查、受试者 用 药情况 、随访、原始资料核查、 AE&SAE的记录和报告，药品的发 放、保存、归还、回收 1、背景资料 2、药学资料 3、药理毒理 4、临床及对照 药资料、文献 获得临床批件 整理研究者手册 选择临床研究中心、统计单位 制定方案(草案）、CRF、知情同意书、其他试验相关文件 递交伦理委员会 审批 研究者会 药品编盲 药品包装 准备标签、 药检证明 2021-7-326 签订协议 启动访视 取得伦理委 员会批准 得出统计报告及医学报告研究中心关闭访视 临床试验

20、流程临床试验流程 4 4. .临床试验临床试验中的几个关键中的几个关键问题问题 4.1医学伦理基本原则 尊重原则 包括对人的尊重和对生命尊严的尊重。 1、应当把个人看做自主的行动者：凡涉及他本人的医 疗和临床研究，必须获得他的知情同意，自愿参加。 2、应当在临床研究中做到保密和保护隐私，即保护受 试者的身体隐蔽部分与私人的信息。 慈善原则 包括不伤害义务。 研究者在临床研究中有义务使风险最小化，受益 最大化。 临床研究者应避免或减少实际的伤害和伤害的风 险。 Eg：安慰剂；安慰剂+常规治疗 公正原则 临床研究中研究者对任何患者都应一视同仁，不 论他们的地位高低，或职业、人种的不同。 研究者在临

21、床研究中做到分配公正、回报公正、 程序公正。 5.5.临床临床科研设计的科研设计的基本原则基本原则 临床科研设计遵循4项原则： 随机化原则（简单随机化、分层随机化） 设立对照组原则（安慰剂对照、阳性对照） 盲法原则（开放性试验、单盲、双盲、三盲） 重复的原则（通过严格控制纳入排除标准，控 制退出标准等等措施） 1 3 2 4 5 临床研究应用随机化 受试者被抽中或分到哪一组完全由随机数字决定 每个人在被抽中或分组前有同等或特定的机会 随机分组方案必须隐匿 样本越大，组间可比性越好 应该避免非随机分组方法 盲法（盲法（BlindingBlinding或或MaskingMasking） 在从事实验

22、流行病学研究工作的过程中，由于受研究对象和研究 者主观因素的影响，在设计、资料收集或分析阶段容易出现信息 偏倚，为避免这种偏倚在设计时可采用盲法，使研究者或研究对 象不明确干预措施的分配，研究结果更加真实、可靠。 分为单盲（单盲（Single Single B Blindlind）、双盲（）、双盲（D Double ouble B Blindlind）、三盲）、三盲 （T Triple riple B Blindlind）。）。 2021-7-332 -开放试验：开放试验：是指试验的治疗分配对所有试验参与者均不保密 -单盲：单盲：单盲试验研究者了解分组情况，受试者不知道自己是试验组还是对照组

23、-双盲：双盲：双盲试验，是指在试验过程中，研究者和受试者都不知道受试者所属的组 别（试验组或对照组），数据管理人员在分析资料时，通常也不知道正在分析的 资料属于哪一组 -三盲：三盲：三盲试验指在试验过程中研究者、受试者及统计分析人员均不知道受试者 所在的组别 临床试验一般采用开放试验、单盲、双盲临床试验一般采用开放试验、单盲、双盲3 3种形式种形式 2021-7-333 双盲双模拟：双盲双模拟：当对照药与试验药的外型不一致(如片剂与胶囊)时，应使用双模拟技术双模拟技术来保证双盲设 计 双双模拟技术模拟技术：是在临床试验中，当两种处理（如药物的剂型、给药方法等）不能做到相同时，使试 验保持双盲的

24、一种技术。即为试验药与对照药各准备一种安慰剂，以达到试验组与对照组在用药的 外观与给药方法上的一致。 胶囊技术：胶囊技术：为达到双盲的目的，可将试验用药（包括试验药、对照药、安慰剂）分别装入外观相同 的胶囊。但应首先证明药物在装入胶囊后与原剂型药物生物等效。 安慰剂安慰剂：在双盲临床试验中，应保证所提供的安慰剂与所模拟的药物在剂型、外观、气味等方面完 全一致，并不含有任何有效成份。 2021-7-334 + 试验药 对照药模拟剂 + 试验组试验组 试验药模拟剂 对照药 对照组对照组 随机对照试验（RCT） 随机对照试验是用随机分配方法，将合格研究对 象分为试验组和对照组，然后接受相应的试验措

25、施，一组给以要评估的试验干预措施，另一组给 以对照的干预措施治疗，在一致的条件下或环境 中，同步进行和观测试验效应，然后观察和比较 两组患者临床转归的区别，差别的大小显示要评 估的试验干预措施效果的大小。 RCT的设计模式 所有患研究 疾病的人群 合格受 试人群 观察期 有效 无效 有效 无效 试验组 对照组 随 机 分 组 所有患研究 疾病的人群 合格受 试人群 所有患研究 疾病的人群 随 机 分 组 合格受 试人群 随 机 分 组 所有患研究 疾病的人群 合格受 试人群 随 机 分 组 试验组 所有患研究 疾病的人群 合格受 试人群 随 机 分 组 对照组 试验组 所有患研究 疾病的人群

26、合格受 试人群 随 机 分 组 观察期 对照组 试验组 所有患研究 疾病的人群 合格受 试人群 随 机 分 组 无效 观察期 对照组 试验组 所有患研究 疾病的人群 合格受 试人群 随 机 分 组 有效 无效 观察期 对照组 试验组 所有患研究 疾病的人群 合格受 试人群 随 机 分 组 有效 有效 无效 观察期 对照组 试验组 所有患研究 疾病的人群 合格受 试人群 随 机 分 组 无效 有效 有效 无效 观察期 对照组 试验组 所有患研究 疾病的人群 合格受 试人群 随 机 分 组 随机对照试验优缺点 1.随机分配受试者，防止选择 性偏倚，可比性好。 2.根据诊断标准、纳入标准、 排除标准

27、纳入受试者，研究对 象明确。 3.如能用盲法观察和分析结果， 可减少研究者和受试者的各种 偏倚。 4.观察数据建立在随机、对照、 盲法的基础上，统计学的分析 结果及结论较可靠 1.与一般临床观察性研究相比 所需时间、人力、物力较多。 2.对照组只能使用对照措施 （如安慰剂等），故可能存在 不符合伦理的情况。 3.研究结果均来源于合格的研 究对象，外推到一般人群时受 到一定的限制。 优点缺点 一项比xxx500/20g 每日两次和250/10g 每日两次与沙美特罗/ 氟替卡松（舒利迭） 50/500g 每日两 次治疗慢性阻塞性肺 疾病（COPD）受试者 的疗效和安全性的随 机、 双盲双模拟、 平行组研究 举例举例 40 研究者（Investigator） 实施临床试验并对临床试验的质量及受试者 安全和权益的负责者。研究者必须经过资格 审查，具有临床试验的专业特长、资格和能 力。 主要研究者（Principal Investigator，PI） 5.5.相关人员的基本职责相关人员的基本职责 41 主要研究者及研究团队的确定 主要研究者（PI ）：有能力把握全局，自 始至终了解该研究药物的进展，对研究过 程中出现的问题及时处理。 协调研究者