慢性乙型肝炎防治指南解读治疗部分课件

1、 2 慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世 2 1992 IFN 被批准 CHB 治疗1 1998 LAM2 200220052007 2008 PegIFN5 ADV3ETV6 LdT9 TDF10 20042006 4006研究：抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4 REVEAL研究：揭示病毒载量与肝硬化/肝细胞性肝癌的关系7,8 *核准上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (LAMivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead.

2、 Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis

3、. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007. 2 3 慢乙肝防治指南不断更新慢乙肝防治指南不断更新 3 2001200520072004200620082003 APASLAPASL7 7AASLDAASLD10 10 美国消化协会治疗规范11 APASLAPASL1 12 2 美国消化协会治疗规范9 美国消化协会治疗规范5 AASLDAASLD6 6 EASLEASL4 4 APASLAPASL3 3 AASLDAASLD2 2 2000 APASLAPASL

4、1 1 2009 EASLEASL1 13 3 AASLD AASLD 14 14 2010 中国指南中国指南8 8 中国指南中国指南15 15 1. APASL working party. J Gastroenterol Hepatol 2000;15:825841. 2. Lok AS 34:1225- 1241. 3. Liaw YF, et al. Liver Int. 2005;25:472-489. 4. The EASL Jury. J Hepatol 2003;39:S3S25. 5. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol

5、2004;2:87106. 6. Lok AS 39:857861. 7. Liaw YF, et al. Liver Int 2005;25:472489; 8.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志2005 , 10 ( 4)：348357 9. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962. 10. Lok AS 45:507539. 11. Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-1341. 12. Liaw YF, et al. Hepat

6、ol Int. 2008;2:263283. 13. EASL. J Hepatol 2009;50:227242. 14. Lok AS 51:435 13 口服抗病毒药物的疗程延长口服抗病毒药物的疗程延长 2005中国指南中国指南12010中国指南中国指南2 HBeAg(+) CHB患者患者 基础疗程年 HBV DNA转阴、ALT 复常且发生e抗原血清转 换后经监测2次（每次至 少间隔6个月），仍保持 不变者可以停药 HBV DNA低于检测下限、ALT复常、 HBeAg 血清学转换 巩固至少1年（经过至少2次复查，每 次间隔6个月）仍保持不变且总疗程总疗程 至少已达至少已达者者，可考虑停药

7、但延长，可考虑停药但延长 疗程可减少复发疗程可减少复发 HBeAg(-) CHB患者患者 基础疗程年 HBV DNA转阴、ALT 复常后当监测3次（每次 至少间隔6个月）HBV DNA检测不到或低于检 测下限和ALT正常时可 以停药 HBV DNA低于检测下限、ALT复常至 少再巩固1年半（经过至少3次复查， 每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗总疗 程至少已达到程至少已达到者者，可考虑停，可考虑停 药。药。 1.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1- 16 3

8、. Chang TT, et al. HEPATOLOGY 2010;51:1-9. 4。Chang TT, et al. HEPATOLOGY 2010;52:886-893 13 长期治疗可以获得更多生化学、病毒学及组织学益处长期治疗可以获得更多生化学、病毒学及组织学益处3,4 3,4 14 HBV相关肝硬化的抗病毒治疗适应证相关肝硬化的抗病毒治疗适应证 放宽放宽 14 2005中国指南中国指南12010中国指南中国指南2 代偿期代偿期 肝硬化肝硬化 HBeAg+: HBV DNA 105copy/mL HBeAg-: HBV DNA 104copy/mL ALT正常或升高 HBeAg+:

9、 HBV DNA 104copy/mL HBeAg- : HBV DNA 103copy/mL ALT正常或升高正常或升高 失代偿失代偿 期肝硬期肝硬 化化 HBV DNA阳性， ALT正常或升高 只要能检出HBV DNA 不论ALT或AST是否升高，建议 在知情同意的基础上，及时应用 核苷（酸）类似物抗病毒治疗 对于代偿期肝硬化患者，持续抗病毒治疗可以延缓或降低肝功能失代偿及对于代偿期肝硬化患者，持续抗病毒治疗可以延缓或降低肝功能失代偿及HCC的的 发生率发生率; 对于失代偿期肝硬化患者可以改善或稳定肝功能，延缓或减少肝移植的需求，延对于失代偿期肝硬化患者可以改善或稳定肝功能，延缓或减少肝移

10、植的需求，延 长生存期长生存期3 1.慢性乙型肝炎防治指南. 中华肝脏病杂志2005 , 10 ( 4)：348357 2.慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-16 3.Lok AS 334:1422-7. 病人生存率无并发症患者的比例 月月 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 2436 4860728412243648607212 IFN治疗获得HBeAg 清除 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 IFN治疗未获得HBeAg清除 P=0.004* P=0.018* 欧洲研究欧洲研究 0 20 40 60 80 37% 100 EOT

11、 60% 治疗结束后治疗结束后 (5年年) HBeAg 转换率转换率 (%) 亚洲研究亚洲研究 0 10 40 30 40 50 HBeAg 转换率转换率 (%) (6个月个月 77/266 29% EOT 24% 63/26653/172* 31% (3年年) 治疗结束后治疗结束后 Janssen et al. Lancet 2005; Buster et al. Gastroenterology 2008 Wong et al. Hepatology 2010 (1) 治疗前治疗前ALT水平较高；水平较高； (2) HBV DNA 2 108 拷贝拷贝ml (3) 女性；女性； (4) 病

12、程短；病程短； (5) 非母婴传播；非母婴传播； (6) 肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻； (7) 对治疗的依从性好；对治疗的依从性好； (8) 无无HCV、HDV或或HIV合并感染；合并感染； (9) HBV基因基因A型；型； (10) 治疗治疗12周或周或24周时，血清周时，血清HBV DNA不能检出。不能检出。 (11) 在在PegIFN 2a 治疗过程中，定量检测治疗过程中，定量检测HBsAg水平或水平或 HBeAg水平对治疗应答有较好的预测价值。水平对治疗应答有较好的预测价值。 绝对禁忌证绝对禁忌证相对禁忌证相对禁忌证 妊娠妊娠 精神病史精神病史

13、(如严重抑郁症如严重抑郁症) 未能控制的癫痫未能控制的癫痫 未戒断的酗酒未戒断的酗酒/吸毒者吸毒者 未经控制的自身免疫性疾病未经控制的自身免疫性疾病 失代偿期肝硬化失代偿期肝硬化 有症状的心脏病有症状的心脏病 甲状腺疾病甲状腺疾病 视网膜病视网膜病 银屑病银屑病 既往抑郁症史既往抑郁症史 未控制的糖尿病未控制的糖尿病 未控制的高血压未控制的高血压 总胆红素总胆红素 51 mol/L特别是特别是 以间接胆红素为主者以间接胆红素为主者 中性粒细胞计数中性粒细胞计数 1.0 109/L 血小板血小板 计数计数 8 月月 0 20 40 60 80 100 024681012 随访月随访月 累计复发率

14、累计复发率% Chien R-N, et al. Hepatology 2003; 38: 1267-1273. 对对82例接受例接受LAM治疗的患者进行分析治疗的患者进行分析,所有患者接受所有患者接受 平均平均16个月的个月的LAM治疗获得完全应答治疗获得完全应答(HBeAg血清学血清学 转换转换,HBV DNA检测不到检测不到, ALT正常正常)平均随访平均随访44月月 31 70 60 50 40 30 20 10 0 0123 45 HBeAg消失后巩固治疗消失后巩固治疗12个月个月 累积复发率（累积复发率（%） 随访时间（年）随访时间（年） 暴露于风险患者数暴露于风险患者数 12个月

15、个月 12个月个月 61 117 61 117 34 81 23 49 14 33 2 12 Lee HW et al. Hepatology. 2010;51(2):415-21. LAM单药治疗HBeAg(+)初治慢乙肝患者的cox回归表明，HBeAg转换或 消失后巩固治疗时间大于12月者SVR明显高小于12月者 一旦发现耐药，尽早给予救援治疗4 严格掌握治疗适应证 1 谨慎选择核苷（酸）类药物 2 治疗中密切监测、及时联合治疗 3 尽量避免单药序贯治疗5 严格掌握治疗适应证严格掌握治疗适应证 1 对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答 的患者，特别是

16、当这些患者的患者，特别是当这些患者30岁时，应当岁时，应当 尽量避免使用核苷（酸）类似物治疗。尽量避免使用核苷（酸）类似物治疗。 谨慎选择核苷（酸）类药物谨慎选择核苷（酸）类药物 2 开始治疗时最好选用抗病毒作用强和耐药发生率低开始治疗时最好选用抗病毒作用强和耐药发生率低 的药物。的药物。 注意注意: 无适应证不轻易开始抗病毒治疗无适应证不轻易开始抗病毒治疗,但但 不能漏掉该抗病毒的治疗的病人不能漏掉该抗病毒的治疗的病人! 治疗中密切监测、及时联合治疗治疗中密切监测、及时联合治疗3 定期检测定期检测HBV DNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。 对合

17、并对合并 HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等有治疗早期应答不佳感染、肝硬化及高病毒载量等有治疗早期应答不佳 者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。 一旦发现耐药，尽早给予救援治疗一旦发现耐药，尽早给予救援治疗4 拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBVDNA开始升开始升 高时高时 就加用阿德福韦酯联合治疗。就加用阿德福韦酯联合治疗。 替比夫定、恩替卡韦耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。替比夫定、恩替卡韦耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。 阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、恩

18、替卡韦或替比夫定联合阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定联合 治疗。治疗。 核苷（酸）类似物发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类核苷（酸）类似物发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类 联合治疗，但应避免替比夫定和联合治疗，但应避免替比夫定和PEG-IFN 联合应用，因为可导致联合应用，因为可导致 外周神经肌肉疾病。外周神经肌肉疾病。 尽量避免单药序贯治疗尽量避免单药序贯治疗5 有临床研究显示，因对某一核苷（酸）类似物发生有临床研究显示，因对某一核苷（酸）类似物发生 耐药而先后改用其它核苷（酸）类药物治疗，可筛耐药而先后改用其它核苷（酸）类药物治疗，可筛 选出对多种核苷（酸）类耐

19、药的变异株。选出对多种核苷（酸）类耐药的变异株。 耐药药物耐药药物 AASLD 1 EASL 2 中国指南中国指南 拉米夫定拉米夫定 (LVD) 加加ADV 换换ETV(有耐药风险有耐药风险) 加加TDF或换或换Truvada 加加TDF (如无如无TDF则加则加ADV) 加用加用ADV 干扰素干扰素 替比夫定替比夫定 (LDT) 加加ADV或者或者TDF 换换ETV(有耐药风险有耐药风险) 加加TDF (如无如无TDF则则 加加ADV). 加用加用ADV 干扰素干扰素 恩替卡韦恩替卡韦 (ETV) 加加/换用换用ADV或或TDF 换用换用 Truvada 加加TDF (长期安全性未明长期安全性未明 确确). 换用或加用换用