慢乙肝抗病毒治疗热点难点-耐药和复再治课件

1、慢乙肝抗病毒治疗的热点和难点慢乙肝抗病毒治疗的热点和难点 -耐药和复发再治的管理耐药和复发再治的管理 1 慢乙肝抗病毒治疗热点难点-耐药和复发 再治 主要内容主要内容 u 耐药管理 l抗病毒耐药产生机制 l耐药相关定义/表现/临床影响 l 不同抗病毒药物的耐药 l耐药处理原则 l耐药相关的应答不佳和优化治疗 u复发再治管理 l抗病毒治疗停药复发的机制 l停药复发再治疗的循证医学证据 l再治患者的处理原则 2 慢乙肝抗病毒治疗热点难点-耐药和复发 再治 耐药：抗病毒治疗过程中无法避免耐药：抗病毒治疗过程中无法避免 u HBV在抗病毒药物的选择压力下，具有复制优势的变异株最终成为优 势病毒种型 G

2、hany MG, Doo EC. Hepatology 2009;49(5 suppl):S174-S184 抗病毒治疗抗病毒治疗 S S S S S S S S S R R R R R RR 药物压力，适者生存：在抗HBV药物选择性作用下， 耐药株可由弱势株发展为优势株 3 慢乙肝抗病毒治疗热点难点-耐药和复发 再治 产生耐药的相关因素产生耐药的相关因素 u 病毒适应度（Viral Fitness） l变异株相比野生株适应度“略差”，复制缓慢但是更具生存优势， 继而代偿或激发的变异使之复制能力接近野生株，导致耐药发生 u 药物效力（Potency） l疗效中等的药物则因为不完全抑制病毒复制而

3、为耐药株的选择提 供了最大可能 u 药物的耐药基因屏障（Genetic Barrier to resistance) u 其他宿主因素: 免疫抑制、肥胖（影响活性药物浓度）、患者依从不佳、 针对前体药物磷酸化的细胞酶活性程度、因既往使用抗病毒药物而存在 的变异（降低基因屏障） Ghany MG, Doo EC. Hepatology 2009;49(5 suppl):S174-S184 4 慢乙肝抗病毒治疗热点难点-耐药和复发 再治 HBV耐药变异耐药变异位点位点 845 a.a. 末端蛋白间隔区Pol/RTRNaseH ABCED F_V_LLAQ_YMDD I(G)II(F) rtL80V

4、IrtM204V/I 拉米夫定拉米夫定耐药耐药 /替比夫定耐药替比夫定耐药 rtV173L rtL180M rtA181T/V rtN236T阿德福韦酯阿德福韦酯耐药耐药 rtS202*rtM250I/V rtT184* 恩替卡韦恩替卡韦耐药耐药rtL180M 替诺福韦替诺福韦耐药耐药*rtA194T* rtM204I/V rtI169T rtA181T/V *rtA181T/V和和/或或rtN236T引起敏感性降低引起敏感性降低 ALT与与rtL180M+rtM204V的关系（有待被证实）的关系（有待被证实） *S/A/I/L/G/C/M *C/G/I 692(rt344)183349(rt

5、) Zoulim F, Locarnini S. Gastroenterology 2009;137:1593-1608 5 慢乙肝抗病毒治疗热点难点-耐药和复发 再治 抗病毒耐药的几个名词及其定义抗病毒耐药的几个名词及其定义 Liaw YF, et al. Hepatol Int 2008;2:263-83 耐药定义 基因型耐药 (Genotypic resistance) 检测到HBV基因组出现突变，在抗病毒治疗中 发展为对所用核苷(酸)类似物耐药 表型耐药 (Phenotypic resistance) 抗病毒药物抑制HBV复制的敏感性降低（体外 试验），与基因型耐药相关 交叉耐药 (C

6、ross resistance) 由一种抗病毒药物选择出的变异株同时对另外 一种抗病毒药物同样耐药 6 慢乙肝抗病毒治疗热点难点-耐药和复发 再治 耐药相关临床表现的名词及定义耐药相关临床表现的名词及定义 耐药定义 原发性无应答 (Primary Non-response) 抗病毒药物治疗的最初6个月血清HBV DNA载量下降无法达到1.0 log10 病毒学突破 (Virological breakthrough) 治疗期间，血清HBV DNA载量自初期应 答的最低值上升1.0 log10，并在一月后 确认 生化学突破 (Biochemical breakthrough) 在一个依从性良好的

7、患者中治疗过程中 ALT复常后再次出现ALT水平升高 Ghany MG, Doo EC. Hepatology 2009;49(5 suppl):S174-S184 7 慢乙肝抗病毒治疗热点难点-耐药和复发 再治 抗病毒耐药的表现抗病毒耐药的表现 Ghany MG, Doo EC. Hepatology 2009;49(5 suppl):S174-S184 ALT水平（ 水平（U/L） 治疗时间（月）治疗时间（月） 抗病毒药物抗病毒药物 基因型耐药基因型耐药 病毒学突破病毒学突破 病毒反弹病毒反弹 生化学突破生化学突破 肝炎突发肝炎突发 HBVDNA水平（ 水平（IU/L） 8 慢乙肝抗病毒治

8、疗热点难点-耐药和复发 再治 耐药对疾病严重程度的影响耐药对疾病严重程度的影响 u出现拉米夫定耐药的患者，出现拉米夫定耐药的患者，ALT水平升高的危险通常与变水平升高的危险通常与变 异病毒感染期相关，这些患者也处于肝炎突发并伴随肝异病毒感染期相关，这些患者也处于肝炎突发并伴随肝 功能失代偿的显著危险功能失代偿的显著危险 u相比无耐药者，拉米夫定耐药患者延缓肝病进展的益处相比无耐药者，拉米夫定耐药患者延缓肝病进展的益处 减弱减弱 u阿德福韦酯耐药的患者同样出现病毒学突破和阿德福韦酯耐药的患者同样出现病毒学突破和ALT水平升水平升 高；一些患者也会发生肝炎突破和肝功能衰竭高；一些患者也会发生肝炎突

9、破和肝功能衰竭 Zoulim F, Locarnini S. Gastroenterology 2009;137:1593-1608 9 慢乙肝抗病毒治疗热点难点-耐药和复发 再治 核苷类似物耐药发生率（核苷类似物耐药发生率（%） Zoulim F, Locarnini S. Gastroenterology 2009;137:1593-1608 药物/患者群第1年第2年第3年第4年第5年第6年 拉米夫定 2346557180- 替比夫定e(+) e(-) 4.421- 2.78.6- 阿德福韦酯e(-) (拉米夫定耐药） 0361829- 最高20- 恩替卡韦(初治) (拉米夫定耐药) 0.

10、1.21.2 61536465157 10 慢乙肝抗病毒治疗热点难点-耐药和复发 再治 预测耐药发生的主要因素预测耐药发生的主要因素 uHBVDNA载量高载量高 u血清血清ALT水平高水平高 u体重指数（体重指数（BMI）大）大 u既往既往NA治疗和治疗过程中病毒抑制不明显治疗和治疗过程中病毒抑制不明显 Zoulim F, Locarnini S. Gastroenterology 2009;137:1593-1608 11 慢乙肝抗病毒治疗热点难点-耐药和复发 再治 u 应用核苷应用核苷(酸酸)类似物发生耐药突变：拉米夫定治疗期类似物发生耐药突变：拉米夫定治疗期 间可发生

11、耐药突变，出现间可发生耐药突变，出现“反弹反弹” u 建议加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷建议加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸酸)类类 似物似物(I)，并重叠，并重叠13个月或根据个月或根据HBVDNA检测阴性后检测阴性后 撤换拉米夫定撤换拉米夫定 u 也可使用也可使用 干扰素干扰素(建议重叠用药建议重叠用药13个月个月) 中国指南针对耐药突变的处理原则中国指南针对耐药突变的处理原则 慢性乙型肝炎防治指南 2005 12 慢乙肝抗病毒治疗热点难点-耐药和复发 再治 AASLD建议：建议： 针对接受核苷类似物治疗发生针对接受核苷类似物治疗发生“反弹反弹”考虑耐药的患者考虑耐药的患者

12、Lok AS, McMahon BJ. Hepatology, 2009, 50(3): 661-662 u 核查治疗的依从性，如果患者有长时间未服药则重新开始核查治疗的依从性，如果患者有长时间未服药则重新开始 用药用药(III) u 如果可能，进行抗病毒耐药变异的检测，以区分原发性无如果可能，进行抗病毒耐药变异的检测，以区分原发性无 应答或者应答或者“反弹反弹”，同时了解是否存在多种药物耐药（在，同时了解是否存在多种药物耐药（在 服用过超过服用过超过1种核苷类似物的患者中）种核苷类似物的患者中）(III) u 所有出现病毒学反弹的患者都应该考虑所有出现病毒学反弹的患者都应该考虑“耐药救援耐药

13、救援”(IIa) 13 慢乙肝抗病毒治疗热点难点-耐药和复发 再治 耐药类型 2009年1 2007年2 LAMru 加用加用ADV或或TDF u 停用LAM，改用Truvada u 加用ADV或TDF u 停用LAM，改用Truvada u 停用停用LAM，改用，改用ETV ADVru 加用加用LAM u 停用ADV，改用Truvada u 改用或加用ETV u 加用LAM u 停用ADV，改用Truvada u 改用或加用ETV ETVru 改用TDF或Truvadau 加用或改用ADV或TDF LdTru 加用加用ADV或或TDF u 停用LdT，改用Truvada u 加用ADV或TD

14、F u 停用LdT，改用Truvada u 停用停用LdT，改用，改用ETV AASLD建议：耐药救援策略建议：耐药救援策略 指南更新点指南更新点LAMr、LDTr不推荐换用不推荐换用ETV,长期耐药风险高长期耐药风险高 1.Lok AS, McMahon BJ. Hepatology, 2009, 50(3): 661-662 2. Lok AS, McMahon BJ Hepatology. 2007 Feb;45(2):507-39 14 慢乙肝抗病毒治疗热点难点-耐药和复发 再治 拉米夫定耐药患者加用阿德福韦酯：拉米夫定耐药患者加用阿德福韦酯： 耐药率远低于其它治疗方案耐药率远低于其它

15、治疗方案 耐药发生率（耐药发生率（%） 提示耐药后治疗提示耐药后治疗 加药优于换药加药优于换药 耐药发生率（耐药发生率（%） 16 0 51 231. DJ.Tenney et al. APASL 2008 abstract PL02 2.Lampertico P , et al.Hepatology 2008;48(S4):712A 3. Colonno RJ, et al. Hepatology.2009;49(5):1503-14 15 慢乙肝抗病毒治疗热点难点-耐药和复发 再治 M204V V173L A181V M250V L180M A184G S202I N236T M204I

16、LAM ADV ETV LdT FTC 耐药后联合用药的选择耐药后联合用药的选择 选择没有交叉位点的药物选择没有交叉位点的药物 Locarnini S et al. Antivir Ther 2004; 9: 67993. 16 慢乙肝抗病毒治疗热点难点-耐药和复发 再治 早期应答早期应答 不佳不佳 决定联合决定联合 或者换药或者换药 降低耐药率降低耐药率 提高远期提高远期 应答应答 患者最大患者最大 程度获益程度获益 主动干预主动干预 定期监测定期监测 病毒学应答病毒学应答 除了被动管理耐药外除了被动管理耐药外 是否可以主动干预可能发生的耐药？是否可以主动干预可能发生的耐药？ 17 慢乙肝抗

17、病毒治疗热点难点-耐药和复发 再治 耐药耐药/应答不佳的管理：应答不佳的管理：优化治疗优化治疗 l 为何提出口服抗病毒药物的优为何提出口服抗病毒药物的优化化治疗？治疗？ l如何选择如何选择优化优化治疗节点？治疗节点？ l优化治疗循证医学和方案探讨优化治疗循证医学和方案探讨 18 慢乙肝抗病毒治疗热点难点-耐药和复发 再治 为何提出口服抗病毒药物的为何提出口服抗病毒药物的 优优化化治疗？治疗？ 19 慢乙肝抗病毒治疗热点难点-耐药和复发 再治 目前口服抗病毒治疗依然面临诸多挑战目前口服抗病毒治疗依然面临诸多挑战 u血清转换率不高血清转换率不高 u短期治疗短期治疗HBVDNA抑抑 制不持久制不持久

18、 u长期治疗增加耐药发生长期治疗增加耐药发生 Liaw YF. J Hepatol , 2009, 51(2): 403-10 慢性乙肝治疗的慢性乙肝治疗的 复杂性、难治性复杂性、难治性 20 慢乙肝抗病毒治疗热点难点-耐药和复发 再治 各种核苷类似物治疗后各种核苷类似物治疗后 仍有相当比例的患者应答不佳仍有相当比例的患者应答不佳 Pietro Lampertico et al. journal of Hepatology 2009; 50: 644-647 2. Nancy Leung et al. Hepatology 2009; 49: 72-79 24周周 9.57

19、.7 HBVDNA 检测到的检测到的 比例比例(%) LAMLDTETV 68% 29% 55% 20% 55% 0 20 40 60 80 100 基线基线HBVDNA HBeAg(+) HBeAg(-) Pietro Lampertico et al. journal of Hepatology 2009; 50: 644-647 2. Nancy Leung et al. Hepatology 2009; 49: 72-79 87% ADV 8.9 48周周 21 慢乙肝抗病毒治疗热点难点-耐药和复发 再治 只有约只有约50% 非头对头；非头对头；不同患者人群和研究设计不同患者人群和研究

20、设计 治疗不应答或者耐药降低了治疗的获益程度治疗不应答或者耐药降低了治疗的获益程度 Yuen MF, et al. Antiviral therapy 2007, 12: 8; 1295-1303 对照对照 YMDD变异株变异株 野生株野生株 肝硬化或HCC患者比例 (%) 14 p=0.03 12 10 8 6 4 2 0 012345678 p=0.024 患者例数患者例数 拉米夫定拉米夫定14214214214013613312511258 对照对照1241241211201171151089573 年 p=0.39 肝肝癌癌发生：发生：LAM组组1例，对照组例，对照组3例例 肝硬化发生

21、：肝硬化发生：LAM组组6例，对照组例，对照组15例例 HBeAg阳性慢乙肝患者接受拉米夫定治疗长期随访阳性慢乙肝患者接受拉米夫定治疗长期随访 23 慢乙肝抗病毒治疗热点难点-耐药和复发 再治 如何选择如何选择优化优化治疗节点？治疗节点？ 替比夫定24周疗效 与2年时HBeAg血清转换率相关 24周时血清周时血清HBVDNA水平（水平（copies/ml） 2 年年 时时 E 抗抗 原原 血血 清清 转转 换换 率率 恩替卡韦24周疗效 与48周时HBeAg血清转换率相关 24周时血清周时血清HBVDNA水平（水平（copies/ml） 48 周周 时时 E 抗抗 原原 血血 清清 转转 换换

22、 率率 BMS data on file * *LAM治疗治疗24周周HBVDNA水平水平或者或者4log的患者的患者5年治疗结束时的疗效年治疗结束时的疗效 Man-Fung Yuen,etalAASLD2006 拉米夫定拉米夫定24周疗效与周疗效与5年后的应答相关年后的应答相关 拉米夫定拉米夫定24周理想应答者，长期疗效显著周理想应答者，长期疗效显著 YuenM-F,FungJ,SetoW-K,et al.CombinationofbaselineHBVDNAandALTlevelswith on-treatmentHBVDNAresponsetoselectHBeAg-positivepa

23、tientsforlamivudinetherapy.Antivir Ther14，679-685 8 0 90 100 根据早期病毒学应答的治疗流程根据早期病毒学应答的治疗流程 12周周 评估原发无应答评估原发无应答 24周周 评估早期疗效预测因素评估早期疗效预测因素 完全应答完全应答 PCR检测检测HBVDNA阴性阴性 部分应答部分应答 HBVDNA 60到到103copies/ml 拉夫米定的优化治疗方案拉夫米定的优化治疗方案 开始拉夫米定治疗开始拉夫米定治疗 继续拉夫米定治疗继续拉夫米定治疗 获得理想应答获得理想应答 HBVDNA ALT e抗原血清转换抗原血清转换 （HBeAg阳性患

24、者）阳性患者） 纤维化纤维化 肝硬化肝硬化 HCC 基基线线 24周周 2-5年年 HBVDNA水平水平103copies/ml 继续拉夫米定治疗继续拉夫米定治疗 调整治疗方案：加用阿德福韦酯调整治疗方案：加用阿德福韦酯 重新获得病毒学抑制重新获得病毒学抑制3 HBeAg-阴性慢性乙肝阴性慢性乙肝2 HBVDNA107copies/ml ALT升高升高 HBeAg-阳性慢性乙肝阳性慢性乙肝1 HBVDNA109copies/ml ALT2ULN 1. Yuen M-F, Fung J, Seto W-K, et al. Antivir Ther - accepted for publicati

25、on (May 2009). 2. Gane E, Chen Y-C, Thongsawat S. Hepatol Int 2008; 2: S37-S211 (Abstract OL-108). 3. Lampertico P,et al.Hepatology 2008.48(S4) :712A.(Abstract 906) 34 慢乙肝抗病毒治疗热点难点-耐药和复发 再治 治疗优化选择替比夫定路径图治疗优化选择替比夫定路径图 开始替比夫定治疗 12周HBVDNA：评估治疗应答 24周HBVDNA：更合理的疗效预测点 完全应答300 拷 贝/毫升(60IU/ML) 继续替比夫定 治疗，每6月

26、监 测一次 部分应答300 拷贝/毫 升104拷贝/毫 升(2000 IU/ML) 建议加用阿德福 韦酯或其他有效 药物 36周时，如 HBVDNA8log p104cp/ml LCWangetal.JVH2010;17:178-184 6.5% 35.5% 66.7% 100.0% 6.9% 34.5% 0.0% 10.0% 20.0% 30.0% 40.0% 50.0% 60.0% 70.0% 80.0% 90.0% 100.0% HBVDNA5log10 copies/mL 换用恩替卡韦换用恩替卡韦1.0mg挽救治疗挽救治疗 患者数患者数12例例 HBeAg阳性阳性11例例 肝硬化肝硬化

27、3例例 LAM耐药史耐药史6例例 ADV中位疗程中位疗程79周（范围：周（范围：49-135） 中位中位HBVDNA水平水平7.7log10copies/mL（范围：（范围：5.2-10.1） ADV耐药变异（耐药变异（N236TA181V/T）3例例 ReijndersJ,etal.Hepatology2007;46:660A 患者的基线特征患者的基线特征 ETV治疗治疗ADV应答不佳患者应答不佳患者 未能获得完全应答未能获得完全应答 治疗治疗24周时：周时： 中位中位HBVDNA下降下降3.7log10copies/mL 中位中位HBVDNA水平水平3.8log10copies/mL HB

28、VDNA仍然可测到：仍然可测到：400-3log10：33% 3.1-5log10：42% 5log10：25% HBeAg血清转换：血清转换：1例例 未检测到未检测到ETV耐药变异耐药变异 ReijndersJ,etal.Hepatology2007;46:660A 符合组符合组1基线参数的患者，基线参数的患者，5年预后最佳：年预后最佳： ALT复常复常:88.2% HBVDNA抑制抑制4logs拷贝拷贝/mL:76.4% (35拷贝拷贝/mL:41.2%) HBeAg血清转化血清转化:82.4% YMDD低变异率但仍不满意低变异率但仍不满意:35.5% select 综合考虑基线综合考虑基

29、线HBVDNA/ALT水平及水平及 治疗中第治疗中第24周周HBVDNA水平的应答情况水平的应答情况 患者比率（患者比率（%） 基线基线HBVDNA90%NA95NA u各种口服抗病毒药物均存在各种口服抗病毒药物均存在“停药后复发停药后复发”问题问题 拉米夫定或恩替卡韦：无或短期巩固治疗，阿德福韦酯和替比夫定：大 部分患者 进行了巩固治疗 NA 无数据 Lok AS, McMahon BJ. Gastroenterology 2007, 132(4): 1586-94. 54 慢乙肝抗病毒治疗热点难点-耐药和复发 再治 停药后复发率与停药时间相关停药后复发率与停药时间相关 u2010年最新临床

30、研究： l拉米夫定单药治疗获得完全应答拉米夫定单药治疗获得完全应答*的患者停药后的复发率从第的患者停药后的复发率从第1年年 的的15.9%增至第增至第5年的年的30.2% 停药后距离复发平均时间：11.9 11.1个月 评估的患者数（n） 复发率（%） 累积复发率（%） 随访时间（年） *完全应答：定义为完全应答：定义为ALT水平复常、血清水平复常、血清HBVDNA消失且消失且HBeAg清除清除 Lee HW, Lee HJ, Hwang JS, et al. Hepatology, 2010, 51(2): 415-421. 55 慢乙肝抗病毒治疗热点难点-耐药和复发 再治 停药后复发的主要

31、预测因素停药后复发的主要预测因素 预测变量OR95% CIP值 年龄（岁） 401.9501.031-3.6890.040 401.0 HBeAg清除后巩固治疗时间（月） 121.0 129.2594.184-20.4080.001 HBeAg血清学转换后巩固治疗时间（月） 121.0 1214.2926.791-34.2850.001 Lee HW, Lee HJ, Hwang JS, et al. Hepatology, 2010, 51(2): 415-421. 拉米夫定完全应答停药后持续病毒学应答的多变量拉米夫定完全应答停药后持续病毒学应答的多变量Cox回归分析预测因子（回归分析预测因

32、子（n=178） 56 慢乙肝抗病毒治疗热点难点-耐药和复发 再治 口服抗病毒药物治疗停药后复发的原因口服抗病毒药物治疗停药后复发的原因 u现有抗HBV药物不能完全清除细胞内cccDNA，一旦停药 后，cccDNA可作为HBV复制模板重新转录复制，导致” 停药后复发”1 u垂直传播和长时间的感染患者不完全的免疫反应2 u通过抑制聚合酶阻止病毒复制和提高CD4介导的肝细胞 融解溶间接恢复宿主免疫2 1.朱传武. 抗感染药学, 2005, 2(2): 68-70. 2.Shin JW. Journal of Viral Hepatitisa, 2005,12,393-397. 57 慢乙肝抗病毒治

33、疗热点难点-耐药和复发 再治 口服抗病毒药物口服抗病毒药物“停药后复发停药后复发”患者患者 应积极予以再治应积极予以再治 u与所有慢性乙肝患者一样，“停药后复发”可使慢性乙肝 病情恶化，导致肝衰竭、肝硬化和肝癌等严重后果1 2009AASLD指南推荐：指南推荐： 核苷类似物治疗停药后应密切监测复发核苷类似物治疗停药后应密切监测复发2 1. Yeh CT, et al. J Clin Virol, 2009, 45(2):114-8. 2. Lok AS, McMahon BJ. Hepatology, 2009, 50(3): 661-662. 58 慢乙肝抗病毒治疗热点难点-耐药和复发 再治

34、 LAM用于用于LAM初治复发后再治患者，初治复发后再治患者， 快速降低快速降低HBVDNA和和ALT水平水平 u 拉夫米定再治3个月，病毒学应答率即达85%，68%的患者ALT 水平正常 u 拉夫米定再治6个月，病毒学应答率达90%，高达83%的患者 ALT水平正常 拉夫米定再治持续时间 （月） 病毒学应答率* (%) ALT 正常患者比例 (%) 38568 69083 *病毒学应答率：指血清病毒学应答率：指血清HBVDNA检测不到（检测不到（PCR法）或低于法）或低于 检测下限，或较基线下降检测下限，或较基线下降2log10患者的比例患者的比例 对对20例拉米夫定单药初治后复发的抗例拉米

35、夫定单药初治后复发的抗HBe阳性患者使用拉夫米定单药再治的疗阳性患者使用拉夫米定单药再治的疗 效进行评估，每效进行评估，每3个月进行一次生化和病毒学检查。个月进行一次生化和病毒学检查。 Niro GA, Santantonio T, Fontana R, et al. Aliment Pharmacol Ther, 2003 , 18(9): 933-940. 59 慢乙肝抗病毒治疗热点难点-耐药和复发 再治 LAM用于用于LAM初治复发后再治，初治复发后再治， 高效抑制病毒复制高效抑制病毒复制 u拉夫米定用于拉米夫定初治复发后再治16个月，93.9%患 者HBV DNA 消失 93.9% H

36、BVDNA消失消失 在在33例拉米夫定初治后复发的慢性乙肝患者中评价拉夫米定再治的疗效。拉夫例拉米夫定初治后复发的慢性乙肝患者中评价拉夫米定再治的疗效。拉夫 米定再治平均持续时间米定再治平均持续时间16个月，平均随访个月，平均随访8.9个月。个月。 Shin JW, Park NH, Park JH, et al. J Viral Hepat, 2005, 12(4): 393-397. 60 慢乙肝抗病毒治疗热点难点-耐药和复发 再治 LAM用于用于LAM初治复发后再治初治复发后再治， 有效实现有效实现HBeAg阴转阴转 u拉夫米定用于拉米夫定初治复发后再治16个月， 69.7%患者实现HB

37、eAg血清转换 拉夫米定再治持续时间（月） 累积HBeAg血清学转换率（%） 贺普丁再治持续时间（月） 4 7 10 15 Shin JW, Park NH, Park JH, et al. J Viral Hepat, 2005, 12(4): 393-397. 在在33例拉米夫定初治后复发的慢性例拉米夫定初治后复发的慢性 乙肝患者中评价拉夫米定再治的疗乙肝患者中评价拉夫米定再治的疗 效。拉夫米定再治平均持续时间效。拉夫米定再治平均持续时间16 个月，平均随访个月，平均随访8.9个月。个月。 拉夫米定再治持续时间（月） 61 慢乙肝抗病毒治疗热点难点-耐药和复发 再治 LAM用于用于LAM初治复发后再治，初治复发后再治， 相比初始治疗可获得更高的相比初始治疗可获得更高的HBeAg血清学转换率血清学转换率 Shin JW, Park NH, Park JH, et al. J Viral Hepat, 2005, 12(4):