高等药物化学---先导化合物的优化课件

1、高等药物化学-先导化合物的优化1 Structure- Activity Relationship 高等药物化学-先导化合物的优化2 高等药物化学-先导化合物的优化3 lEhrlich1909年最早提出药效团的概念 l药物的药理作用或毒性归因于某些特定 的化学活性的基团 l解释了具有类似结构的化合物有相近的 药理活性的事实 高等药物化学-先导化合物的优化4 N H P O O N Cl Cl HOOCCHCH2N Cl Cl NHCHO S P N N N CH3SO2O OSO2CH3 高等药物化学-先导化合物的优化5 l药效团是药物分子与受体结合产生的药 效作用的最基本的结构单元在空间的分

2、 布 l许多药物呈现活性所需要的药效基团比 较复杂， 可称为结构片段和亚结构 高等药物化学-先导化合物的优化6 l影响药物的吸收，分布，代谢，排泄过 程 l药动团可以看作是药效团的载体 l药动团通常可以模拟自然界存在的物质， l如经过主动运输到靶处 高等药物化学-先导化合物的优化7 lL-氨基酸或二肽可以在体内被主动运输。 l枯草杆菌溶素 和抗芽孢菌素可以被细菌 主动运输，抑制壳多糖合成酶的活性 O O CH2CHCOOH NHR R=COCHCH3 NH2 R=H 枯 草杆菌 溶 素 抗 芽 孢 菌 素 高等药物化学-先导化合物的优化8 l间氟苯丙氨酸连接D-丙氨酰-D-丙氨酸二 肽链， 提

3、高了向细菌和霉菌主动运输的 穿透速率 CH2-C-C- F O NH2 H D-Ala-D-Ala 高等药物化学-先导化合物的优化9 l肿瘤细胞在某个时期合成蛋白质的速率 很高， 要求氨基酸在细胞内快速聚集 CH2C-COOH(ClCH2CH2)2N NH2 H 美 法 仑 高等药物化学-先导化合物的优化10 l含天然谷氨酸的化合物可选择性浓集在 肾脏， 肾脏中富含谷氨酰转肽酶 l选择性在肾脏中起到扩张肾血管的作用 OH OH N H NH2 O COOH COOH OH OH NH2 高等药物化学-先导化合物的优化11 l磷酸基是组成核酸的组分之一。药物分 子中连接磷酸基团有助于向细胞内转运

4、 O O P O P O OH OH OH OH CH3 O O CH3 甲 萘 氢 醌二磷 酸 酯 甲 萘 醌 pH7.4 高等药物化学-先导化合物的优化12 l抗病毒药物磷霉素 O CH3P O OH OH 磷 霉素 高等药物化学-先导化合物的优化13 l抗感染药物， 主动转运到细菌或者真菌 的渗透酶上， 阻止细胞壁的合成 CH3 NH2 O N H CH3 P O OH OH 阿拉磷 高等药物化学-先导化合物的优化14 l将雌激素作为载体，磷酸基的引如为了 使雌氮芥在前列腺癌组织中水解产生药 效基团 l雌激素是为了使药物具有趋性器官的药 动团 高等药物化学-先导化合物的优化15 O O

5、O (ClCH2CH2)2N P O OH OH 雌 莫司 汀 高等药物化学-先导化合物的优化16 l骨溶解或硬化症是由于成骨细胞或破骨 细胞之间的功能失去平衡 l氯磷酸和唑磷酸含有二膦酸结构的药物， 作为磷酸的类似物，拮抗膦酸的作用， 直接抑制破骨细胞，间接刺激成骨细胞 的功能 高等药物化学-先导化合物的优化17 Cl P OH OH Cl PO OH OH O N N P OH OH OH PO OH OH O 唑 膦酸 氯 膦酸 高等药物化学-先导化合物的优化18 l阿地氟韦为开环的磷酸酯。抗病毒药物 l磷酸的作用：增加水溶性和模拟核苷酸， 有利于病毒的摄入 高等药物化学-先导化合物的优

6、化19 N N N N NH2 OP O OH OH 阿地 氟韦 高等药物化学-先导化合物的优化20 l糖与氨基酸和核苷酸同样是储存和携带 信息的载体，因而在分子识别和细胞间 信息交换起重要作用 高等药物化学-先导化合物的优化21 Sn-R () 3 R= N N N OH O O O sugar 三氮环锡 三环己锡 高等药物化学-先导化合物的优化22 O N H O N Cl NO OH OH OH OMe 雷 莫斯汀 高等药物化学-先导化合物的优化23 O OH OH OH OHP O N N H ClH Cl 葡 环磷 酰胺 高等药物化学-先导化合物的优化24 l肝脏细胞中有胆酸转运系统

7、， 对胆酸有 较强的亲和力。 l引入胆酸后， 赋予药物以肝靶向特征 OH OH O (CH2)n N H O OH COOH 苯 丁氮芥 格伦 伐他 汀 高等药物化学-先导化合物的优化25 l1， 改变亲酯性：如延长碳链，或用烷氧 基取代非必须的羟基 l2改变电性：例如苯环上引入氟原子 l改变立体性：引入较大的基团， 以保护 代谢敏感或易受攻击的基团 高等药物化学-先导化合物的优化26 高等药物化学-先导化合物的优化27 l具有毒性基团一般是具有亲电基团的性 质， 在生理条件下与体内的核酸，蛋白 等发生取代反应 l药物分子中重要的亲电基团有如下数类： 环氧化合物和可生成阳离子的化合物 l磺酸酯

8、和卤代硫醚 lCOCH2Cl， SCH2CH2Cl， l N（CH2CH2Cl）2 高等药物化学-先导化合物的优化28 高等药物化学-先导化合物的优化29 SO3Na NHCO SO3Na SO3Na NHCO NHCO z 苏 拉明 高等药物化学-先导化合物的优化30 酸性和碱性基团都是极性基团， 对药物的 物理化学性质影响较大 分子中引入羧基对活性的影响， 取决于原 来 分子的大小， 或者说在羧基在分子中 占的比重。 如果原分子较小， 则羧基的引入会改变生 物活性，往往使原活性消失， 毒性减小， 但有时也产生新的活性 高等药物化学-先导化合物的优化31 l药物的pka大于10， 难以被吸收

9、进入中枢 神经系统。 l碱性基团包括胺， 脒，胍和含氮杂环 l伯胺的生物活性特异性比相应的仲胺和 叔胺强，二胺或多胺的生物活性较强 高等药物化学-先导化合物的优化32 l在酰胺，酯和酸酐中酰基的生物活性， 一般是由于参与了机体或病原体的酰化 反应。 O P O F O O P O O O C H2 CH CO N H N H CO AchE OC H2 CH CO N H N H CO H AchE CH3COOCH2CH2N(CH3)3 OC H2 CH CO N H N H CO CH3CO AchE 高等药物化学-先导化合物的优化33 乙酰水杨酸 青霉素或头孢类 抑制细菌细胞壁生物合成

10、的转肽反应 高等药物化学-先导化合物的优化34 l烷基的变换可以影响多种物化性质，如 溶解度，分配系数，离解度， 共价键的 反应性和分子构象等 l甲基的地位比较特殊：活性分子中引入 一个或多个甲基可产生多种效应 l如：苯的P=135， 甲苯P=490；乙酰胺 P=83， 丙酰胺P=360， 加入一个甲基lgP 增加0.56 高等药物化学-先导化合物的优化35 l在支链上引入甲基，有利于在水中溶解， 如：正戊醇的溶解度2.4克， 2-甲基丁醇 4.9克， 2，2-二甲基丙醇12.2克，后者的 水溶性甚至高于正丁醇8.2克 l甲基可降低晶格能。甲基的存在可阻碍 分子间的氢键和偶极-偶极相互作用，减

11、 少分子间的缔合 高等药物化学-先导化合物的优化36 l溶解度顺序：无取代， 0.5 一个甲基1.3， 两个甲基2.4 l甲基对降低毒性有一定的意义 l苯环上引入叔丁基增加疏水性，保护易 变化的基团 高等药物化学-先导化合物的优化37 l键能：C-F（114kcal/mol）C-H：93； C-Cl 72， C-Br59， C-I， 45 l三氟甲基的体积与Cl相近， 但活性不同 l引入Cl原子可以增加脂溶性，吸电子性 的代谢阻碍作用以及位阻作用等 l如可乐定是其异构体的300倍 高等药物化学-先导化合物的优化38 Cl Cl N NH NH N N H N H Cl Cl 高等药物化学-先导

12、化合物的优化39 l药物分子中脂肪链上溴原子少见 l碘原子 高等药物化学-先导化合物的优化40 l抗血吸虫药 S O CH2R NHCH2CH2N(C2H5)2 R=OHH, 10倍 高等药物化学-先导化合物的优化41 l羟基对与受体的结合有作用 l药物的代谢物一般较多引入羟基 高等药物化学-先导化合物的优化42 l1，易于被氧化 l2，易于与铜， 锌，铅发生络合作用。作 为解毒剂 NN SH CH3 NN S CH3 O H5C2O 高等药物化学-先导化合物的优化43 OH NH2 SH O +Cu 2+ Cu 2+ OH NH2 SH O 高等药物化学-先导化合物的优化44 l醚基的键角与C-C-C相似 l硫醚易被氧化为砜或者亚砜 N H N S O C H2 N CH3 MeO OMeMeO 高等药物化学-先导化合物的优化45 CH S O CH2COOH CH3 F S N N S N