医学免疫学：第5章 补体系统

1、第五章 补体系统 1. 掌握：掌握： 补体系统的概念；补体系统的概念； 三条激活途径的激活物质、激活过程；三条激活途径的激活物质、激活过程； 三条激活途径的主要不同点；三条激活途径的主要不同点； 补体的生物学功能。补体的生物学功能。 2. 熟悉：熟悉：补体的命名、性质和合成部位。补体的命名、性质和合成部位。 3. 了解：了解：补体激活过程的调节补体激活过程的调节; 病理生理意义及与病理生理意义及与 临床的关系。临床的关系。 学学 习习 要要 求求 第一节第一节第二节第二节 第三节第三节第四节第四节 补体概述补体概述 激活途径激活途径激活的调节激活的调节 = 生物学意义生物学意义 主要内容提纲主

2、要内容提纲 第五节第五节 = 与疾病的关系与疾病的关系 a. a. 细菌细菌+ +新鲜免疫血清新鲜免疫血清 溶菌现象溶菌现象； b. b. 细菌细菌+56+56o oC C加热新鲜加热新鲜免疫血清免疫血清 无溶菌现象；无溶菌现象； c c. . 细菌细菌 + + 5656o oC C加热加热免疫血清免疫血清 + +未免疫动物未免疫动物新鲜新鲜血清血清 溶菌现象；溶菌现象； d d. . 细菌细菌+ +未免疫动物未免疫动物新鲜新鲜血清血清 无溶菌现象。无溶菌现象。 Bordet Conclusion? Discover of Complement 1894 绵羊抗霍乱血清能够溶解霍乱弧菌绵羊抗霍

3、乱血清能够溶解霍乱弧菌 加热加热56C 30min可阻止其活性可阻止其活性 加入新鲜非免疫血清可恢复其活性加入新鲜非免疫血清可恢复其活性 第一节 补体概述 补充抗体活性的血清成分补充抗体活性的血清成分 存在于人和脊椎动物新鲜血清、组织液与细胞膜存在于人和脊椎动物新鲜血清、组织液与细胞膜 上的一组经活化后具有酶活性的不耐热的蛋白质，上的一组经活化后具有酶活性的不耐热的蛋白质， 包括包括30余种可溶性蛋白和膜结合蛋白，故称余种可溶性蛋白和膜结合蛋白，故称补体补体 系统系统。 广泛参与机体抗微生物防御反应及免疫调节，也广泛参与机体抗微生物防御反应及免疫调节，也 可介导免疫病理的损伤性反应，是机体重要

4、的生可介导免疫病理的损伤性反应，是机体重要的生 物学效应系统和效应放大系统。物学效应系统和效应放大系统。 补体（补体（complement, C） 补体系统的组成补体系统的组成 按生物学功能分三类：按生物学功能分三类： 3、补体受体：、补体受体： 参与参与经典途径经典途径的成分：的成分：C1、C4、C2 参与参与旁路途径旁路途径的成分：的成分：B B因子、因子、D D因子；因子； 凝集素途径凝集素途径：MBLMBL、MASPMASP； 共同末端通路：共同末端通路：C3、C5-C9。 2、补体调节蛋白：、补体调节蛋白：C1INH、I因子、因子、H因子、因子、C4bp CR1-5、C3aR、C2a

5、R、C4aR 1、补体固有成分、补体固有成分 1、补体成分的命名：、补体成分的命名： 2、补体片段的命名：、补体片段的命名： 经典途径固有成分按经典途径固有成分按发现先后发现先后分别命名为分别命名为C1C1、C2C9C2C9； 旁路途径旁路途径成分以成分以英文大写字母英文大写字母表示，如表示，如B B、D D因子；因子； 补体调节蛋白以补体调节蛋白以功能功能命名，如命名，如C1INHC1INH，C4bpC4bp。 活化后的活化后的裂解片段裂解片段，如，如C3aC3a、C3bC3b等；等； 灭活灭活片段在符号前加片段在符号前加i i表示，如表示，如iC3biC3b。 糖蛋白，多属于糖蛋白，多属于

6、球蛋白；球蛋白； 多数补体成分多数补体成分对热不稳定，对热不稳定，经经56温育温育30min即即 灭活；室温下也很快失活；灭活；室温下也很快失活；010下活性能保持下活性能保持 34天；故补体应保存在天；故补体应保存在20 以下。以下。 C3含量最多；含量最多； 正常生理情况下，以正常生理情况下，以非活化形式非活化形式存在。存在。 （二）补体的理化性质（二）补体的理化性质 （三）补体的代谢（三）补体的代谢 1、补体的来源 多种细胞均可合成补体，以肝细胞和巨噬细胞合成最 多；约90%的血浆补体成分由肝细胞合成； 2、补体生物合成的调节 （1）补体基因表达存在组织特异性； （2）多种促炎的细胞因子

7、（IL-1，IL-6等）可促进补 体表达。 3、补体的分解代谢：血浆补体每天有一半更新。 第二节第二节 补体激活途径补体激活途径 生理情况下，多以非活化的生理情况下，多以非活化的酶前体酶前体形式存在。形式存在。 一系列级联酶促反应一系列级联酶促反应。 依据起始顺序的不同分为依据起始顺序的不同分为三条三条: 1. 经典途径（经典途径（classical pathway） 2. 旁路途径（旁路途径（alternative pathway） 3. MBL途径（途径（mannose-binding lectin pathway） 补体激活的三条途径补体激活的三条途径 经典途径经典途径 IC+C1qMB

8、L+病原体配基病原体配基细菌细菌+C3 膜攻击复合物膜攻击复合物 细胞溶解细胞溶解 旁路途径旁路途径MBL途径途径 一、经典途径一、经典途径（classical pathway） C1(C1qC1rC1s)C4C2C3C5C6C7C8C9 识别阶段识别阶段 活化阶段活化阶段 膜攻击阶段膜攻击阶段 由由Ag-Ab复合物激活的途径。复合物激活的途径。 激活物与激活物与C1q结合，顺序活化结合，顺序活化C1r、C1s，依次，依次 激活激活C4,C2,C3，形成，形成C3转化酶转化酶与与C5转化酶转化酶的的 级联酶促反应级联酶促反应过程。过程。 C1C1是由是由C1q C1q ，C1rC1r，C1s

9、C1s 组成组成 的多聚体复合物。的多聚体复合物。 C1qC1q为为6 6聚体，其每一亚单位聚体，其每一亚单位 的头部是的头部是C1q C1q 与与IgIg结合的部位结合的部位。 在钙镁离子参与下，一分子在钙镁离子参与下，一分子 C1qC1q与与2 2分子分子C1rC1r和和2 2分子分子C1sC1s形成形成 复合物。复合物。 C1 C1是经典途径活化的始动分子是经典途径活化的始动分子 (一）激活物及激活条件：一）激活物及激活条件： 1.激活物：激活物： Ag与特异性与特异性Ab（ IgMIgG3IgG1IgG2) 形成的形成的免疫复合物（免疫复合物（IC）；）； 2.C1 活化的条件：活化的

10、条件： 仅与仅与IgG1-3的的CH2区或区或IgM的的CH3区结合才能活化区结合才能活化 每个每个C1分子必须同时与分子必须同时与两个以上两个以上Ig的的Fc段段结合结合 游离游离Ab不能激活经典途径不能激活经典途径 一、经典途径（一、经典途径（classical pathway） IgG 分分 子子 结结 合合 抗抗 原原 前前 后后 的的 构构 象象 变变 化化 结合抗原之前结合抗原之前结合抗原之后结合抗原之后 Fixation of C1 by IgG and IgM Abs C1分子分子 （二）（二） 激活过程：激活过程： 1、识别阶段：、识别阶段： C1识别识别IC被活化形成被活化

11、形成C1酯酶。酯酶。 一、经典途径（一、经典途径（classical pathway） 一、经典途径（一、经典途径（classical pathway） 2、活化阶段：、活化阶段： 活化的活化的C1s依次酶解依次酶解C4和和C2，形成，形成C3转化酶（转化酶（C4b2a） 和和C5转化酶（转化酶（C4b2a3b）。）。 C1 2 2、活化阶段：、活化阶段： C4C4a +C4b C4b+C2a C4b2a (即即C3C3转化酶转化酶） C3C3转化酶的形成转化酶的形成 C2 C2a +C2b C1 C4b2a C4b2a ( (即即C3C3转化酶转化酶）水解水解C3C3 C3a+C3bC3a+

12、C3b C4b2a + C3bC4b2a + C3b 结合成结合成C4b2a3b C4b2a3b （即（即C5C5转化酶）转化酶） C5C5转化酶的形成转化酶的形成 攻膜复合物攻膜复合物（membrane attack complex ，MAC） 的组装的组装 三条途径三条途径形成的形成的C5转化酶，均可裂解转化酶，均可裂解C5，最终形成，最终形成MAC 这是补体级联反应中的这是补体级联反应中的最后最后一个酶促反应。一个酶促反应。 MAC的效应机制：的效应机制： 破坏局部磷脂双层破坏局部磷脂双层形成形成“渗漏斑渗漏斑”； 形成形成穿膜穿膜的亲水性的亲水性孔道孔道。 3、膜攻击阶段：、膜攻击阶段

13、： 3、膜攻击阶段：、膜攻击阶段： C4b2a3b C5a C5b C6 C7 C8 C5b67 C5b678 C9 C3b C2a C4b Classical Pathway Mg+ C4a C4 C4bC2C2a C2b C4b2a （C3转化酶）转化酶） C3 C3b C3a C4b2a3b （C5转化酶）转化酶） Ca+ C1q C1s C1r C5bC5 C5a Lytic pathway: insertion of lytic complex into cell membrane C8 C 9 C 9 C 9 C 9C 9 C 9C 9 C 9 C 9 C6 C7 C5b a. 细

14、菌细菌+新鲜免疫血清新鲜免疫血清 b. 细菌细菌+56oC加热新鲜加热新鲜免疫血清免疫血清 c. 细菌细菌 + 56oC加热加热免疫血清免疫血清 +未免疫动未免疫动 物物新鲜新鲜血清血清 d. 细菌细菌+未免疫动物未免疫动物新鲜新鲜血清血清 Bordet + + + :溶菌溶菌:未溶菌未溶菌 Discovery of Complement 替代途径替代途径，由，由C3，B、D因子参与；因子参与； 激活物质：激活物质： 细菌、内毒素、酵母多糖、葡聚糖细菌、内毒素、酵母多糖、葡聚糖 等，提供补体激活得以进行的等，提供补体激活得以进行的接触面接触面，不依赖不依赖 于抗体的形成于抗体的形成。 最早出现

15、最早出现的补体活化途径，抵御微生物感染的的补体活化途径，抵御微生物感染的 非特异性防线非特异性防线，在，在感染早期发挥作用感染早期发挥作用； 二、旁路途径（二、旁路途径（alternative pathway） B因子因子 C3 C3a D因子因子 Ba H2O C3a P因子因子 Bb C3b C5 C5b C5a C3 C3b 二、旁路途径（二、旁路途径（alternative pathway） C3转化酶：转化酶：在经典途径中产生或自发产生的在经典途径中产生或自发产生的C3b与与 B因子结合，在因子结合，在D因子作用下裂解成因子作用下裂解成C3bBb。 C5转化酶：转化酶：C3水解产生的

16、水解产生的C3b与与C3转化酶结合后转化酶结合后 形成形成C3bBb3b，进而裂解，进而裂解C5。 二、旁路途径（二、旁路途径（alternative pathway） 旁路途径旁路途径激活与调节的特点激活与调节的特点 可以识别可以识别“自我自我”与与“非我非我” 补体系统重要的放大机制补体系统重要的放大机制 二、旁路途径（二、旁路途径（alternative pathway） 三、凝集素途径（三、凝集素途径（MBL pathway） 激活物：激活物：病原体表面的甘露糖、甘露糖胺等为末端糖基的病原体表面的甘露糖、甘露糖胺等为末端糖基的 糖结构。糖结构。 MBL：甘露糖结合凝集素（甘露糖结合凝集

17、素（mannose-binding lectin） FCN: 纤维胶原素（纤维胶原素（ficolin） MASP：MBL相关的丝氨酸蛋白酶。相关的丝氨酸蛋白酶。 C2a C4b MASP2 MBL MASP1 C4 C4a C4bC2C2a C2b C4b2a MBL 病原体甘病原体甘 露糖残基露糖残基 MASP1 MASP2 C3C3b旁路途径旁路途径 经典途径经典途径 补体活化的补体活化的MBL途径途径 四、三条激活途径的特点及比较四、三条激活途径的特点及比较 四、三条激活途径的特点及比较四、三条激活途径的特点及比较 第三节第三节 补体激活的调节补体激活的调节 补体系统在适度调节的情况下进

18、行激活，发挥正常生理学补体系统在适度调节的情况下进行激活，发挥正常生理学 作用。若激活失控可致补体无益消耗，机体抗感染能力下作用。若激活失控可致补体无益消耗，机体抗感染能力下 降，而发生剧烈炎症反应或造成自身组织细胞损伤。降，而发生剧烈炎症反应或造成自身组织细胞损伤。 补体活化途径的调节补体活化途径的调节主要包括主要包括 针对经典途径前端反应的调节机制针对经典途径前端反应的调节机制 针对旁路途径前端反应的调节机制针对旁路途径前端反应的调节机制 针对针对MACMAC的调节机制的调节机制 补体调节因子的作用 C1INH C1抑制物（抑制物（C1INH）：）： 抑制抑制C1和和MASP的酯酶活性，使

19、其不能裂解的酯酶活性，使其不能裂解C4和和C2，不能，不能 形成形成C4b2a，从而阻断后续反应。，从而阻断后续反应。 多发以面部为中心的皮下血管性水肿。多发以面部为中心的皮下血管性水肿。 常染色体显性遗传性病。可在感染、损伤等刺激下发病，常染色体显性遗传性病。可在感染、损伤等刺激下发病， 表现为皮肤和呼吸道粘膜的水肿，呼吸困难等。表现为皮肤和呼吸道粘膜的水肿，呼吸困难等。 C1IHN缺陷引起血管神经性水肿缺陷引起血管神经性水肿 阵发性睡眠性血红蛋白尿阵发性睡眠性血红蛋白尿 患者患者GPI锚定蛋白缺陷，导致红细胞膜上的锚定蛋白缺陷，导致红细胞膜上的DAF和和CD59缺缺 乏，因而对血浆中的补体

20、异常敏感而发生血管内溶血，患乏，因而对血浆中的补体异常敏感而发生血管内溶血，患 者睡眠后第一次尿可呈酱油色或茶色。者睡眠后第一次尿可呈酱油色或茶色。 睡眠时肺换气不及时，血液中二氧化碳增多，血液睡眠时肺换气不及时，血液中二氧化碳增多，血液PH值降值降 低就会出现溶血，溶血量多就在尿中出现血红蛋白。低就会出现溶血，溶血量多就在尿中出现血红蛋白。 第四节 补体的生物学意义 一、生物功能一、生物功能 二、病理生理学意义二、病理生理学意义 细胞毒作用细胞毒作用 调理作用调理作用 炎症介质作用炎症介质作用 清除循环免疫复合物清除循环免疫复合物 1、细胞毒作用细胞毒作用 ： 抗细菌（抗细菌（G G- -细

21、菌）、抗病毒和抗寄生虫细菌）、抗病毒和抗寄生虫 抗肿瘤抗肿瘤 病理情况下引起自身细胞破坏（血型不符引起的溶血反应及病理情况下引起自身细胞破坏（血型不符引起的溶血反应及 自身免疫病）自身免疫病） 补体缺陷补体缺陷病原微生物侵袭病原微生物侵袭反复性感染。反复性感染。 一、补体的生物学功能补体的生物学功能 在细胞表面激活并形成在细胞表面激活并形成MAC，介导溶细胞效应。，介导溶细胞效应。 2、调理作用调理作用(Opsonization )： 一、补体的生物学功能补体的生物学功能 C3b、C4b、i C3b等调等调 理素与细菌及其他颗粒理素与细菌及其他颗粒 性物质结合，可促进吞性物质结合，可促进吞 噬

22、细胞的吞噬作用。噬细胞的吞噬作用。 3、炎症介质作用（、炎症介质作用（nflammation） C3a,C5a，有，有过敏毒素（过敏毒素（Anaphylatoxin）作用作用 C5a对中性粒细胞具对中性粒细胞具有趋化作用有趋化作用（Chemotaxis ） 一、补体的生物学功能补体的生物学功能 C3a、C5a的过敏毒素作用的过敏毒素作用 C5a的作用的作用 一、补体的生物学功能补体的生物学功能 4、清除免疫复合物（、清除免疫复合物（IC) 细菌或细菌或IC激活补体、结合激活补体、结合C3b/C4b后，后， 与表面具有相应补体受体（与表面具有相应补体受体（CRI）的）的 RBC和血小板结合，通过

23、血液循环到和血小板结合，通过血液循环到 达肝脏和脾脏，被巨噬细胞吞噬。达肝脏和脾脏，被巨噬细胞吞噬。 二、补体的病理生理学意义二、补体的病理生理学意义 1、机体抗感染防御的主要机制、机体抗感染防御的主要机制 固有免疫和适应性免疫之间的桥梁固有免疫和适应性免疫之间的桥梁 2、参与适应性免疫应答：、参与适应性免疫应答： C3可参与捕捉、固定可参与捕捉、固定Ag，使其易被，使其易被APC处理和提呈；处理和提呈； CR2和和C3d与与B细胞活化密切相关；细胞活化密切相关； 参与免疫细胞的增殖和分化；参与免疫细胞的增殖和分化； 参与免疫应答的效应阶段；参与免疫应答的效应阶段； 参与免疫记忆参与免疫记忆-

24、FDC。 二、补体的病理生理学意义二、补体的病理生理学意义 3、补体系统与血液中其他级联反应系统的相互作用、补体系统与血液中其他级联反应系统的相互作用 凝血、纤溶、激肽系统凝血、纤溶、激肽系统 IC可活化凝血、纤溶和激肽系统；可活化凝血、纤溶和激肽系统； C1INH可抑制凝血因子可抑制凝血因子、激肽释放酶和纤维蛋白、激肽释放酶和纤维蛋白 溶酶等；溶酶等； C3a、C5a可促进血管内皮细胞释放组织因子，启动可促进血管内皮细胞释放组织因子，启动 并加速凝血过程，也可继发纤溶过程；并加速凝血过程，也可继发纤溶过程； 凝血、纤溶、激肽系统产生的活化产物有致炎作用。凝血、纤溶、激肽系统产生的活化产物有致炎作用。 二、补体的病理生理学意义二、补体的病理生理学意义 一、遗传性补体缺损相关的疾病：一、遗传性补体缺损相关的疾病：各成分均可遗传性缺陷，多各成分均可遗传性缺陷，多 为常染色体隐性遗传，少数为常染色体显性遗传。为常染色体隐性遗传，少数为常染色体显性遗传。 导致：感染性疾病和自身免疫性疾病。详导致：感染性疾病和自身免疫性疾病。详见见19章章 二、补体与感染性疾病：二、补体与感染性疾病：某些情况下病原微生物可借助补体受某些情况下病原微生物可借助补体受 体进入细胞。体进入细胞。1）