化疗药物常见不良反应及处理

1、抗肿瘤药物的不良反应及处理抗肿瘤药物的不良反应及处理 几十年来，化学治疗作为恶性肿几十年来，化学治疗作为恶性肿 瘤的主要治疗手段之一，一直备受人瘤的主要治疗手段之一，一直备受人 们的关注。即使在如今的靶向治疗时们的关注。即使在如今的靶向治疗时 代，化学治疗仍然是具有重要地位。代，化学治疗仍然是具有重要地位。 由于化疗药物靶向杀死癌细胞的能力差，由于化疗药物靶向杀死癌细胞的能力差， 故取得疗效的同时也会损伤机体的正常细胞。故取得疗效的同时也会损伤机体的正常细胞。 因而常常出现药物的不良反应。因而常常出现药物的不良反应。 药物不良反应是指正常剂量的药物用药物不良反应是指正常剂量的药物用 于预防、诊

2、断和治疗疾病或调节生理功能时于预防、诊断和治疗疾病或调节生理功能时 出现的有害或与用药目的无关的反应。出现的有害或与用药目的无关的反应。 该定义排除了有意的或意外的过量用该定义排除了有意的或意外的过量用 药及用药不当引起的反应。药及用药不当引起的反应。 化疗药物引起的不良反应有化疗药物引起的不良反应有500500多种，多种， 包括骨髓抑制、消化系统反应、心脏毒性、包括骨髓抑制、消化系统反应、心脏毒性、 口腔炎以及药物外渗引起的静脉炎或严重口腔炎以及药物外渗引起的静脉炎或严重 组织坏死等。其严重度可从无临床表现的组织坏死等。其严重度可从无临床表现的 轻微型至危及生命的严重型。轻微型至危及生命的严

3、重型。 化疗药物不良反应评价依据化疗药物不良反应评价依据 19791979年年“WHOWHO不良反应评价标准不良反应评价标准”发布发布 以来，其作为化疗药物不良反应评价标准以来，其作为化疗药物不良反应评价标准 在中国的应用仍十分广泛。在中国的应用仍十分广泛。 通用毒性标准通用毒性标准1.01.0版到版到4.04.0版。版。 通用不良事件术语标准（通用不良事件术语标准（Common Common Terminology Criteria Adverse EventsTerminology Criteria Adverse Events， CTCAECTCAE）的发展过程：）的发展过程： 1984

4、1984年，美国年，美国NCINCI制定了最初的制定了最初的CTC CTC v1.0v1.0，共包含，共包含4949项不良反应条目，对治疗项不良反应条目，对治疗 肿瘤时涉及的肿瘤时涉及的1313种器官共种器官共1818种不良反应进种不良反应进 行了评价，但仅限于化疗药物所致的急性行了评价，但仅限于化疗药物所致的急性 不良反应。不良反应。 19881988年，年，NCINCI与欧洲癌症研究与治疗与欧洲癌症研究与治疗 组织、美国食品药品管理局及其他众多小组织、美国食品药品管理局及其他众多小 组成立了组成立了NCI-CTCNCI-CTC修订委员会，对修订委员会，对CTCCTC标准标准 进行修订和更新

5、，制订了进行修订和更新，制订了CTC v2.0CTC v2.0。 20032003年，美国年，美国NCINCI对对CTC v2.0CTC v2.0进行了修进行了修 订，发布了订，发布了CTCAE v3.0CTCAE v3.0，共包含，共包含10591059项不项不 良反应条目。良反应条目。CTCAE v3.0CTCAE v3.0增加了不良反应增加了不良反应 的简称，并对每一种不良反应的严重度从的简称，并对每一种不良反应的严重度从 1 15 5级进行了特定的临床描述，新增了级进行了特定的临床描述，新增了 “死亡死亡”这一级别。这一级别。 20082008年年7 7月月20092009年年5 5月

6、，美国国立卫生月，美国国立卫生 研究院和美国研究院和美国NCI-NCI-生物医学信息学和信息生物医学信息学和信息 技术中心（技术中心（Center for Biomedical Center for Biomedical Informatics and Information Informatics and Information TechnologyTechnology，CBIITCBIIT）对）对CTCAE v3.0CTCAE v3.0进行了进行了 修订，发布了修订，发布了CTCAE v4.0CTCAE v4.0。CTCAE v4.0CTCAE v4.0共共 包含包含790790项不良反应

7、条目。项不良反应条目。20102010年年6 6月，美月，美 国国NCINCI又发布了又发布了CTCAE v4.03CTCAE v4.03最新版本。最新版本。 与与CTCAE v3.0CTCAE v3.0相比较，相比较，CTCAE v4.0CTCAE v4.0无无 较大变动，仍采用较大变动，仍采用5 5级评分系统对不良反应级评分系统对不良反应 的严重度进行评价，并对每一种不良反应的严重度进行评价，并对每一种不良反应 的严重度从的严重度从1 15 5级进行了特定的临床描述。级进行了特定的临床描述。 1 1级不良反应是指较轻微的不良反应，级不良反应是指较轻微的不良反应， 通常无症状，且不需要对机体

8、进行干预治通常无症状，且不需要对机体进行干预治 疗，也不需要进行介入或药物治疗；疗，也不需要进行介入或药物治疗； 2 2级不良反应是指中等程度的不良反应，级不良反应是指中等程度的不良反应， 通常有临床症状，且需要在当地进行药物通常有临床症状，且需要在当地进行药物 或其他方面的干预治疗，这类反应可能影或其他方面的干预治疗，这类反应可能影 响机体的功能，但是不损害日常生活与活响机体的功能，但是不损害日常生活与活 动；动； 3 3级不良反应是指较为严重的不良反应，级不良反应是指较为严重的不良反应， 可能造成不良后果，通常症状复杂，需要可能造成不良后果，通常症状复杂，需要 进行外科手术或住院治疗等积极

9、的干预治进行外科手术或住院治疗等积极的干预治 疗；疗； 4 4级不良反应是指可能对生命构成潜在级不良反应是指可能对生命构成潜在 威胁的不良反应，这类反应往往可致残，威胁的不良反应，这类反应往往可致残， 甚至导致器官损害或器官功能的丧失；甚至导致器官损害或器官功能的丧失； 5 5级不良反应是指死亡。级不良反应是指死亡。 2012年年2月第月第32卷第卷第2期期 TUMOR Vol. 32, February, 2012 不良反应评价的必要性不良反应评价的必要性 由于肿瘤化疗药物的治疗剂量与最大由于肿瘤化疗药物的治疗剂量与最大 耐受剂量（耐受剂量（药物与毒物药物与毒物）之间的差别很小）之间的差别很

10、小, , 故时常出现化疗的毒副反应，严重者会导故时常出现化疗的毒副反应，严重者会导 致患者死亡。因此致患者死亡。因此完整的化疗疗效评价完整的化疗疗效评价应应 包括抗肿瘤效果和毒副反应两个方面，即包括抗肿瘤效果和毒副反应两个方面，即 抗癌药的毒副反应的判定与抗肿瘤效果具抗癌药的毒副反应的判定与抗肿瘤效果具 有同等的重要性有同等的重要性. .。 化疗不良反应及防治化疗不良反应及防治 化疗药物的毒付作用化疗药物的毒付作用 化疗药物在杀灭肿瘤的同时，对增生活跃化疗药物在杀灭肿瘤的同时，对增生活跃 的骨髓、胃肠道粘膜、生殖细胞、毛发和的骨髓、胃肠道粘膜、生殖细胞、毛发和 肝、肾等脏器均有不同程度的损伤。

11、肝、肾等脏器均有不同程度的损伤。 有报告，因化疗副反应及并发症引起的死有报告，因化疗副反应及并发症引起的死 亡率为亡率为3%3%10%10%。化学治疗是个无形的。化学治疗是个无形的“手手 术刀术刀”，使用时需要十分慎重。，使用时需要十分慎重。 种类 内容 治疗因素治疗因素 抗肿瘤药物（种类、剂量、应用方式抗肿瘤药物（种类、剂量、应用方式） 用药方案（包括药物组成、用药顺序等）用药方案（包括药物组成、用药顺序等） 患者因素患者因素以往治疗情况（用药总量、治疗次数、合并放疗等）以往治疗情况（用药总量、治疗次数、合并放疗等） 与末次治疗的间隔时间与末次治疗的间隔时间 全身状况、年龄全身状况、年龄 是

12、否合并其他疾病或重要器官功能障碍是否合并其他疾病或重要器官功能障碍 注：全身用药的毒性高于局部给药 与不良反应发生有关的因素与不良反应发生有关的因素 分类方式 类别 内容 按时间 急性用药后12周内的毒副作用 亚急性 用药后2周至3个月的毒副作用 慢性 超过3个月的毒副作用 按转归 可逆性在停药一段时间后毒性消失，机体可恢复正常 不可逆性 毒性发生后持续存在，机体不能恢复到正常状态 按后果 致死性 重要脏器功能进行性受损可能导致死亡 非致死性 停药或经对症治疗后能够恢复的各种毒性反应 按系统 血液毒性 白细胞或/和中性粒细胞减少、贫血、血小板减少 消化道毒性恶心、呕吐、食欲下降、腹泻、便秘 心

13、脏毒性 心肌损害、心律失常、心功能异常 肺毒性 间质性肺炎、肺纤维化 肝、肾毒性 肝、肾功能不同程度损害 神经毒性 末梢和中枢神经毒性 粘膜损害 口腔粘膜炎或溃疡、食管炎、出血性膀胱炎 过敏症状 呼吸困难、血压下降、荨麻疹、心动过速 化疗不良反应的分类化疗不良反应的分类 1 1、局部刺激性、局部刺激性 主要表现为血管外渗漏和化学性静脉炎。主要表现为血管外渗漏和化学性静脉炎。 根据静脉炎的临床表现可分为三类：根据静脉炎的临床表现可分为三类： 红热型：沿静脉血管走向区域发热、肿胀及疼痛；红热型：沿静脉血管走向区域发热、肿胀及疼痛； 栓塞型：沿静脉走向处变硬，呈条索状硬结；外观皮肤有栓塞型：沿静脉走

14、向处变硬，呈条索状硬结；外观皮肤有 色素沉着；血流不畅伴疼痛；色素沉着；血流不畅伴疼痛； 坏死型：沿静脉穿刺部位疼痛加剧，皮肤发黑坏死，甚至坏死型：沿静脉穿刺部位疼痛加剧，皮肤发黑坏死，甚至 深达肌层。深达肌层。 立即停止注射，制动并保留注射针头 尽量回抽残留药物 可在渗漏部位皮下多点注射止痛药 物、相应解毒剂，避免局部按压 注入皮质激素，并拔掉针头 据所用抗癌药物 进行冷敷或热敷 密切观察及随访，出现溃疡时应考虑手术治疗 疼痛剧烈者可用2%利多卡因局封， 可反复多次直至疼痛消失 抬高患肢 物理治疗、中医药治疗、功能锻炼 局部表现：局部表现：荨麻疹、药疹、剥脱性皮炎；荨麻疹、药疹、剥脱性皮炎；

15、 全身表现：全身表现：型型 型过敏反应，严重者会导致死亡。型过敏反应，严重者会导致死亡。 处理原则：处理原则：对于过敏反应发生率较高，程度较严重的化对于过敏反应发生率较高，程度较严重的化 疗药物需要预防性抗过敏治疗。如：紫杉类、博莱霉素、疗药物需要预防性抗过敏治疗。如：紫杉类、博莱霉素、L L 门冬酰胺酶，无论剂量大小、滴注时间长短，均必须行门冬酰胺酶，无论剂量大小、滴注时间长短，均必须行 抗过敏预处理；抗过敏预处理； 局部荨麻疹并非停药指征，但需要严密观察或治疗好局部荨麻疹并非停药指征，但需要严密观察或治疗好 转后继续用药；转后继续用药； 如有全身过敏表现，应立即停药，联合应用如有全身过敏表

16、现，应立即停药，联合应用H H1 1- -受体拮受体拮 抗剂，并根据病情变化适当应用糖皮质激素、升压药或支抗剂，并根据病情变化适当应用糖皮质激素、升压药或支 气管扩张药。气管扩张药。 2 2、过敏反应及处理原则 、过敏反应及处理原则 3 3、消化道反应、消化道反应 类别类别 内容内容特点特点 急性呕吐急性呕吐 应用抗癌药物后24小时内 发生 多发生于用药后12小时 特别多见于初次化疗者 迟 发 性 呕迟 发 性 呕 吐吐 应用抗癌药物后超过24小 时发生 有时可持续数日 预 期 性 呕预 期 性 呕 吐吐 应用抗癌药物之前发生 是一种条件反射 易感性由多种因素决定 3.13.1恶心呕吐恶心呕吐

17、 急性呕吐在化疗或呕吐之前予以预防性应用急性呕吐在化疗或呕吐之前予以预防性应用 传统止吐药物：胃复安，或传统止吐药物：胃复安，或5-HT5-HT3 3受体拮抗剂与地受体拮抗剂与地 塞米松配合，阿瑞匹坦。塞米松配合，阿瑞匹坦。 迟发性呕吐尚缺少有效的防治方法，多在发迟发性呕吐尚缺少有效的防治方法，多在发 生后予以治疗；生后予以治疗； 预期性呕吐常规止吐药物无效，可选用抗焦预期性呕吐常规止吐药物无效，可选用抗焦 虑或抗抑郁药。虑或抗抑郁药。 化疗引起呕吐的处理原则化疗引起呕吐的处理原则 常用常用5-HT3R5-HT3R拮抗剂的特点拮抗剂的特点 消除半衰期消除半衰期与与5-HT3R5-HT3R亲和力

18、亲和力 pKipKi（- -KiKi） 用法用法分类分类 恩丹西酮恩丹西酮3 34h4h8.398.398mg8mg，3 3次次/ /日日第一代第一代 多拉司琼多拉司琼7.3h7.3h7.67.610mg/10mg/日日第一代第一代 托烷司琼托烷司琼8h8h/ /5mg/5mg/日日第一代第一代 格拉司琼格拉司琼9h9h8.918.913mg/3mg/日日第一代第一代 雷莫司琼雷莫司琼6h6h/ /0.3mg/0.3mg/日日第一代第一代 帕洛诺司琼帕洛诺司琼40h40h10.4510.450.25mg0.25mg第二代第二代 指南推荐：指南推荐： 充分评估患者发生充分评估患者发生CINVCI

19、NV的风险的风险 联合地塞米松是防治联合地塞米松是防治CINVCINV的有效手的有效手 段段 5-HT5-HT3 3RAsRAs，特别是第二代（如，特别是第二代（如帕洛诺帕洛诺 司琼、止若）司琼、止若）5-HT5-HT3 3RAsRAs是是CINVCINV全程防全程防 治的主要有效药物治的主要有效药物 抗肿瘤药物 粘膜完整性破坏 小肠吸收面积减少肠绒毛受损或剥脱肠粘膜萎缩、变短 糖类等食物肠内发酵 消化功能障碍 肠内渗透压增加 吸收障碍 细胞间质外液体渗透至肠腔 腹泻 肠痉挛肠胀气 . .腹泻腹泻 每日超过每日超过5 5次或出现血性腹泻时应立即停止化疗次或出现血性腹泻时应立即停止化疗 并需要及

20、时治疗；并需要及时治疗； 腹泻次数较多或年老体弱患者需要补充足够的腹泻次数较多或年老体弱患者需要补充足够的 能量，维持水及电解质平衡，尤其要防止低钾的能量，维持水及电解质平衡，尤其要防止低钾的 发生；发生； 大便培养阳性者应予抗感染治疗大便培养阳性者应予抗感染治疗 对于由对于由5-Fu5-Fu、CPT-11CPT-11、HCPTHCPT、导致的腹泻、导致的腹泻 可能会引起严重的并发症，应积极治疗。可能会引起严重的并发症，应积极治疗。 关键点：注意粒细胞的变化关键点：注意粒细胞的变化 化疗药物引起腹泻的治疗原则化疗药物引起腹泻的治疗原则 化疗后口腔炎的发生率约为化疗后口腔炎的发生率约为40%40

21、%。早期表。早期表 现为轻度红斑和水肿，严重的口腔炎可引起溃现为轻度红斑和水肿，严重的口腔炎可引起溃 疡、感染和出血（往往消化道也有溃疡），并疡、感染和出血（往往消化道也有溃疡），并 且由于疼痛而影响进食。多在化疗后且由于疼痛而影响进食。多在化疗后5-145-14天出天出 现，持续现，持续7-107-10天可愈合。天可愈合。 . .口腔炎口腔炎 临床最常见引起便秘的药物是长春碱类和止吐临床最常见引起便秘的药物是长春碱类和止吐 药物尤其是药物尤其是5-HT5-HT3 3受体拮抗剂。受体拮抗剂。 多食富含纤维性食物，有助于软化粪便；多食富含纤维性食物，有助于软化粪便； 进行适当的运动，有助于胃肠道

22、蠕动；进行适当的运动，有助于胃肠道蠕动； 适当补充液体，防止呕吐和腹泻所导致的脱水；适当补充液体，防止呕吐和腹泻所导致的脱水； 对于有便秘史的患者应用长春碱类化疗药或对于有便秘史的患者应用长春碱类化疗药或/ /和和 合并应用合并应用5-HT5-HT3 3受体拮抗剂，可预防性应用粪便软化受体拮抗剂，可预防性应用粪便软化 剂或缓泻剂，如酚酞、番泻叶、开塞露等。剂或缓泻剂，如酚酞、番泻叶、开塞露等。 . .便秘便秘 中性粒细胞减少的程度和持续时间与化疗后发生感中性粒细胞减少的程度和持续时间与化疗后发生感 染的危险性呈正相关，最常引起感染的病原菌多为革染的危险性呈正相关，最常引起感染的病原菌多为革 兰

23、氏阴性菌，感染的部位主要为消化道和呼吸道。兰氏阴性菌，感染的部位主要为消化道和呼吸道。 中性粒细胞减少是化疗最常见的死亡原因中性粒细胞减少是化疗最常见的死亡原因. . 治疗：环境保护（饮食、探视，层流）、预防或抗感治疗：环境保护（饮食、探视，层流）、预防或抗感 染、升白细胞、对症支持染、升白细胞、对症支持 . .白细胞减少、缺乏症白细胞减少、缺乏症 . .骨髓抑制骨髓抑制 血小板减少主要是防止出血，应用造血生长因子血小板减少主要是防止出血，应用造血生长因子 和输注血小板和输注血小板 IL-11IL-11、TPOTPO具有升高血小板的作用，其中具有升高血小板的作用，其中TPOTPO的的 临床预防

24、应用，使化疗后血小板减少的程度降低和临床预防应用，使化疗后血小板减少的程度降低和 时间缩短。时间缩短。 血小板低于血小板低于4040606010109 9/L/L并有可能继续下降时，并有可能继续下降时， 可考虑使用可考虑使用IL-11IL-11或或TPOTPO；低于；低于2020404010109 9/L/L并有出并有出 血倾向时除了血倾向时除了IL-11IL-11和和TPOTPO还应输注血小板。还应输注血小板。 . .血小板减少血小板减少 类型类型发生时间发生时间临床表现临床表现 急性毒性急性毒性 （急性心肌（急性心肌 炎）炎） 多在用药过程 中发生，持续 时间短 非特异性心电图变化：T波平

25、 坦、S-T段降低、室性早搏和 室上性心律失常 亚急性毒性亚急性毒性 给药后4周内心包炎、心肌缺血和心功能障 碍，充血性心力衰竭 慢性毒性慢性毒性 多在常规剂量 治疗后68月 发生 心肌病：低血压、窦性心动过 速或过缓、心室肥大、心肌劳 损、室上性心律失常，充血性 心力衰竭 . . 心脏毒性心脏毒性 药物药物推荐剂量推荐剂量 柔红霉素500600mg/m2 阿霉素450550mg/m2，如与VCR、BLM、CTX联用或心脏、纵隔 同时或曾经放疗者应减至300450mg/m2 表阿霉素以往未曾用过阿霉素者，最高累积量为900mg/m2；如曾用过 阿霉素但低于550mg/m2，则用量为阿霉素剩余量

26、的2倍 阿克拉霉素不宜超过1100mg/m2；以往曾用过柔红霉素或阿霉素，则总 量应在600mg以下 吡喃阿霉素同表阿霉素 米托蒽醌安全系数为表阿霉素的2倍 常用蒽环类药物的推荐累积量常用蒽环类药物的推荐累积量 病理改变病理改变 机制机制 代表药物代表药物 肝细胞损伤坏肝细胞损伤坏 死死 抗肿瘤药物或其代谢产 物对肝细胞的急性、直 接作用 LASP、MTX、 肝纤维化肝纤维化不明 MTX（小剂量长期应用） 静脉闭塞静脉闭塞 抗肿瘤药物引起肝静脉 内皮细胞损伤，导致非 血栓性静脉闭塞，进而 发生小叶中心出血，肝 细胞坏死 常规剂量：CBP、DTIC、 高剂量：CTX、BCNU、 CCNU、MMC

27、 . .肝功能损伤肝功能损伤 乙肝病毒携带者的化疗，注意病毒激乙肝病毒携带者的化疗，注意病毒激 活。拉米夫定的使用。活。拉米夫定的使用。 用药前对患者身体状况进行全面评估，高龄、肺功能不良用药前对患者身体状况进行全面评估，高龄、肺功能不良 慢性支气管炎患者应禁用或慎用博莱霉素等肺毒性发生慢性支气管炎患者应禁用或慎用博莱霉素等肺毒性发生 率高的药物；率高的药物； BLMBLM累积量不宜超过累积量不宜超过300mg300mg；BCNUBCNU、CCNUCCNU不宜超过不宜超过1200mg/m1200mg/m2 2 和和1100mg/m1100mg/m2 2； BLMBLM、MMCMMC等肺毒性发生率高的药物避免联合使用或与放疗等肺毒性发生率高的药物避免联合使用或与放疗 同时应用；同时应用； 一旦发生肺毒性应立即停药，应用大剂量皮质类固醇激素一旦发生肺毒性应立即停药，应用大剂量皮质类固醇激素 ，逐渐减量并维持足够长时间，配合有效抗生素预防可能发生，逐渐减量并维持足够长时间，配合有效抗生素预防可能发生 的感染以及低氧流量吸入均有助于肺毒性的治疗。的感染以及低氧流量吸入均有助于肺毒性的治