口服降糖药的机制

1、第四讲 口服降糖药的降糖机 制和合理使用 Tahrani et al. Lancet 2011;378:182-97 高血糖 细胞 细胞 胰高糖 素分泌 增加 肝糖输出增加 神经递质功能异常 糖的摄入减少 葡萄糖重 吸收增加 脂肪分解增加和 葡萄糖摄入减少 肠促胰素效应减弱 胰岛素 分泌 减少 2型糖尿病的病理生理机制 现有口服降糖药的种类和作用特点 噻唑烷二酮 二甲双胍 胰岛素抵抗 (胰岛素应答受损) Adapted from DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis. 2003;3(suppl 1):S24-S40 肠 -糖苷酶抑制剂 延缓碳水化合 物的吸收

2、非胰岛素促泌剂 胰岛素促分泌剂 胰岛分泌功能缺陷 胰岛素分泌不足 (细胞功能缺陷) 磺脲类药物 格列奈类药物 对胰高糖素抑制的 不足 (细胞功能缺陷) DPP-4抑制剂 DPP-4抑制剂 高血糖治疗路径中口服降糖药的地位 一线药物治疗 二甲双胍胰岛素促分泌剂 或 -糖苷酶抑制剂 二线药物治疗 胰岛素促分泌剂 或 -糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类药物 或 DPP-4抑制剂 三线药物治疗 基础胰岛素 或 每日1-2次预混胰岛素 GLP-1 受体激动剂 胰岛素促分泌剂 或 -糖苷酶抑制剂 或噻唑烷二酮类 或 DPP-4抑制剂 四线药物治疗 基础胰岛素+餐时胰岛素 或 每日3次预混胰岛素类似物 基础胰岛素

3、 或 每日1-2次预混胰岛素 或或 主要治疗路径 备选治疗路径 如血糖控制不达标 HbA1C7.0%， 则进入下一步治疗 中国2型糖尿病防治指南2010年版 一线单药起始的口服降糖药 一线药物治疗 二甲双胍胰岛素促分泌剂 或 -糖苷酶抑制剂 二线药物治疗 胰岛素促分泌剂 或 -糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类药物 或 DPP-4抑制剂 三线药物治疗 基础胰岛素 或 每日1-2次预混胰岛素 GLP-1 受体激动剂 胰岛素促分泌剂 或 -糖苷酶抑制剂 或噻唑烷二酮类 或 DPP-4抑制剂 四线药物治疗 基础胰岛素+餐时胰岛素 或 每日3次预混胰岛素类似物 基础胰岛素 或 每日1-2次预混胰岛素 或或 主

4、要治疗路径 备选治疗路径 如血糖控制不达标 HbA1C7.0%， 则进入下一步治疗 中国2型糖尿病防治指南2010年版 二甲双胍 激活腺苷酸激酶， 肝脏葡萄糖生产 用药经验丰富；无体重增加；无低血糖；可能 心血管事件（UKPDS） 胃肠道副作用（腹泻、腹痛）；乳酸酸中毒（罕见）；维生素B12缺乏； 多禁忌：CKD、酸中毒、缺氧、脱水 用法用量 常用品种剂量范围/日服用次数/日用药时间 二甲双胍及缓释片5002000mg 23次 （缓释片12次） 随餐服用 （缓释片每日1次时推荐随晚餐服用） 作用机制： 优 点： 缺 点： 1.Inzucchi SE, et al. Diabetes Care.

5、 2012 Jun;35(6):1364-79. 2.中国2型糖尿病防治指南(2010年版) 3.药物说明书 磺脲类 关闭胰岛细胞细胞膜KATP通道， 胰岛素分泌 用药经验丰富； 微血管风险（UKPDS） 低血糖；体重增加；？减弱心肌缺血预处理；耐用性低 作用机制： 优 点： 缺 点： 用法用量 常用品种剂量范围/日服用次数/日用药时间 格列本脲 2.515 mg 13次餐前30分钟 格列吡嗪 2.530 mg 13次餐前半小时 格列吡嗪控释片 520 mg 1次早餐时 格列齐特 80320 mg 13次餐前 格列齐特缓释片 30120 mg 1次早餐时 格列喹酮 30180 mg 13次餐前

6、半小时 格列美脲 18 mg 1次早餐前或餐时服 1.Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79. 2.中国2型糖尿病防治指南(2010年版) 3.药物说明书 格列奈类 用法用量 常用品种剂量范围/日服用次数/日用药时间 瑞格列奈116 mg3次 进餐服药，不进餐不服药， 不影响服药效果 那格列奈120360mg3次 主餐前服药 关闭胰岛细胞细胞膜KATP通道， 胰岛素分泌 餐后血糖偏离；次数灵活 低血糖，但发生频率和程度较磺脲类轻；体重增加； ？减弱心肌缺血预处理；频繁用药 作用机制： 优 点： 缺 点： 1.Inzuc

7、chi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79. 2.中国2型糖尿病防治指南(2010年版) 3.药物说明书 -糖苷酶抑制剂 抑制小肠-葡萄糖苷酶，延缓肠道碳水化合物的消化/吸收 无低血糖； 餐后血糖偏离； ？ CVD事件（STOP-NIDDM）； 非全身 HbA1C疗效一般不高；胃肠道副作用（胀气、腹泻）；频繁用药 用法用量 常用品种剂量范围/日服用次数/日用药时间 阿卡波糖100300 mg3次随第一口饭嚼服，小剂量开始，逐渐加量 伏格列波糖0.20.9 mg3次餐前口服，服药后即刻进餐 米格列醇100300 mg3次在每顿正餐开始

8、时服用 作用机制： 优 点： 缺 点： 1.Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79. 2.中国2型糖尿病防治指南(2010年版) 3.药物说明书 若单药治疗血糖不达标，可联合二种口服降糖药治疗 一线药物治疗 二甲双胍胰岛素促分泌剂 或 -糖苷酶抑制剂 二线药物治疗 胰岛素促分泌剂 或 -糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类药物 或 DPP-4抑制剂 三线药物治疗 基础胰岛素 或 每日1-2次预混胰岛素 GLP-1 受体激动剂 胰岛素促分泌剂 或 -糖苷酶抑制剂 或噻唑烷二酮类 或 DPP-4抑制剂 四线药物治疗 基础胰岛素+餐时

9、胰岛素 或 每日3次预混胰岛素类似物 基础胰岛素 或 每日1-2次预混胰岛素 或或 主要治疗路径 备选治疗路径 如血糖控制不达标 HbA1C7.0%， 则进入下一步治疗 中国2型糖尿病防治指南2010年版 两种口服降糖药联合方案 主要联合方案：二甲双胍 + 磺脲类/格列奈类/ -糖苷酶抑制剂 备选联合方案：二甲双胍 + 噻唑烷二酮类/DPP-4抑制剂 若患者不适合二甲双胍治疗，可采用其他种类口服降糖药联合治疗： 磺脲类/格列奈类+ -糖苷酶抑制剂 磺脲类/格列奈类+ 噻唑烷二酮类/DPP-4抑制剂 -糖苷酶抑制剂+ 噻唑烷二酮类/DPP-4抑制剂 中国2型糖尿病防治指南2010年版 同一类药的

10、不同药物之间避免同时应用 不同类型的药物两种联用，如需要也可三种联用 1.Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79. 2.中国2型糖尿病防治指南基层版（征求意见稿）. 绝大多数患者最终需要联合用药治疗 基本原则：不同机制药物之间的联合 才能获得最大的受益 口服降糖药的联合治疗原则 迅速控制血糖达标 单药剂量低 不同机制口服降糖药物联合，机制互补 Bailey CJ et al. Int J Clin Pract. 2005;59(11):13091316. 早期联合口服降糖药治疗的益处 用法用量 品种剂量范围/日服用次数

11、/日用药时间 罗格列酮48 mg12次进食对总吸收量无明显影响，但达峰时间延迟 吡格列酮1545 mg1次与进食无关 二线备选药物介绍： 噻唑烷二酮类 作用机制： 优 点： 缺 点： 激活核转录因子 PPAR-， 胰岛素敏感性 无低血糖；耐久性； HDL-C； 甘油三酯（吡格列酮）； ？ 心血管事件（ProACTIVE，吡格列酮） 体重增加；水肿/心衰；骨折； LDL-C（罗格列酮）； 心肌梗塞（荟萃分析，罗格列酮）； 膀胱癌（吡格列酮） 1.Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79. 2.中国2型糖尿病防治指南(2010年版) 3.药物说明书 DPP-4抑制剂 抑制DPP-4活性，增加餐后活性GLP-1、GIP的浓度 胰岛素分泌（葡萄糖依赖）， 胰高糖素分泌（葡萄糖依赖） 无低血糖；耐受良好 HbA1C疗效一般不高；荨麻疹/血管性水肿； ？胰腺炎 用法用量 常用品种剂量范围/日服用次数/日用药时间 西格列汀100 mg1次可与或不与食物同服 沙格列汀5 mg1次服药时间不受进餐影响 维格列汀50100 mg12次可以餐时服用，也可非餐时服用 1.Inzucchi SE, et al. Diabetes Care. 2012 Jun;35(6):1364-79. 2.中国2型糖尿病防治指南(2010年