利尿剂在高血压治疗中的过去现在及将来

1、利尿剂在高血压治疗中 过去、现在及将来 利尿剂在联合用药中的优良 表现 利尿剂的降压机制和疗效 新指南中利尿剂的地位 利尿剂在中国的应用现状 0101 0202 0303 0404 Contents目录 新指南对利尿剂的推荐 新指南中利尿剂降压的优势人群 历代JNC*指南对利尿剂的使用推荐 (*Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure) 指南制定年份推荐药物 JNC 11977 噻嗪类利尿剂 均作为一线降压 药物 JNC 21980 JN

2、C 31984 JNC 41988 JNC 51993 JNC 61997 JNC 72004 JNC82014 2010年中国高血压防治指南： 对利尿剂等4类降压药物同等地位推荐 注：A: ACEI 或 ARB； B:受体阻滞剂； C:CCB D: 噻嗪类利尿剂； ：受体阻滞剂； F：低剂量固定复方制剂 单药治疗联合治疗 血压160/100 mm Hg或低危患者 血压 160/100mmHg或高于目标血压 20/10mmHg的高危患者 C 第二步 第三步 ADBC+AA+DC+DC+BF FC+AA+DC+BC+DC+D+AC+A+BA+D+ 可再加其他降压药，如可乐定等 C+D+AC+A+

3、BA+D+ 第一步 选择单药或联合降压治疗流程图 1. 中国高血压防治指南2010 中国医学前沿杂志（电子版）2011; 5(3):42-93 确诊高血压 近年来我国利尿剂使用率愈趋下降 24.3 16.7 57 48 10.3 29 64 49 0 10 20 30 40 50 60 70 利尿剂受体阻滞剂RAAS抑制剂钙拮抗剂 某三甲医院不同降压药使用率% 20032007 n=300，回顾性调查某三级甲等医院2003年与2007年原发性高血压住院 病例高血压药物治疗情况 3. 福建用药杂志.2009;31(6):136-139 利尿剂应用下降的可能原因 RAAS抑制剂和钙拮抗剂使用比例的

4、上升 医生对利尿剂不良反应的过度担忧（如对电解质和糖代谢的影响）是引 起利尿剂应用较低的重要原因之一 郭艺芳，由美国高血压新指南解析ARB/HCTZ固定复方制剂在降压治疗中的地位 N Engl J Med 2009;361:2153-64. 5. 中华高血压杂志。2011;19(3):214-222 2011年中华医学会制定 利尿剂治疗高血压的中国专家共识 5. 中华高血压杂志。2011;19(3):214-222 该专家共识制定的背 景和目的： 我国高血压人群日益 增长，治疗率和控制 率还很低，这种状况 令人关注； 旨在阐明对利尿剂治 疗高血压的正确认识 以及如何合理的使用 利尿剂在联合用药

5、中的优良 表现 利尿剂的降压机制和疗效 新指南中利尿剂的地位 利尿剂在中国的应用现状 0101 0202 0303 0404 Contents目录 新指南对利尿剂的推荐 新指南中利尿剂降压的优势人群 美国三大指南对利尿剂的推荐 指南对利尿剂的推荐 2013 AHA/ACC/CDC 高血压管理科学建议 噻嗪类利尿剂适合多数高血压患者的初始和维持治疗 2014 ASH/ISH 社区高血压管理指南 60岁的老年高血压患者首选噻嗪类利尿剂与CCB 2014 JNC8指南 非黑人患者噻嗪类利尿剂等均可作为起始降压治疗； 噻嗪类利尿剂等均可用于合并糖尿病高血压患者的初 始治疗 6. AHA/ACC/CDC

6、 Science Advisory, An Effective Approach to High Blood Pressure Control 7. Weber, et al. ASH/ISH Hypertension Guidelines. The Journal of Clinical Hypertension. JAMA. 2014;311(5):507-520. 2013AHA/ACC/CDC 噻嗪类利尿剂适合多数高血压患者的初始和维持治疗 此科学建议完全依据来自随机对照实验(RCT)的证据。旨在对比 利尿剂、钙拮抗剂(CCB)、血管紧张素酶抑制剂(ACEI)对预后终点 影响的随机、双

7、盲、多中心实验ALLHAT研究结果表明，低 成本的噻嗪类利尿剂与CCB、ACEI在降低卒中等心血管事件发生 率方面没有显著差异，且利尿剂所致的血糖异常风险较低。该项 研究奠定了利尿剂在美国作为首选推荐的基础； 黑人占美国高血压患者中占有很大比例，而利尿剂是此类患者 的首选降压药物； 从药物经济学考虑，噻嗪类利尿剂在成本效益比上极具优势， 能够提高患者依从性，实现广覆盖。 内容引用自胡大一教授关于 2013AHA/ACC/CDC高血压管理科学建议的专家解读 “如何看待利尿剂在降压治疗中的地位如何看待利尿剂在降压治疗中的地位” 6. AHA/ACC/CDC Science Advisory, An

8、 Effective Approach to High Blood Pressure Control http:/ 2014JNC8 非黑人患者噻嗪类利尿剂等均可作为起始降压治疗 （包含年龄60岁） 对于年龄55岁高血压患者，初始使用利尿剂降低患者总死亡率的获益与其 他降压药相似（ACEI 、CCB、阻滞剂） （证据等级：中等） 该结论的支持证据来源于6大研究（ALLHAT, 2002; ALLHAT 2003; Brown, 2000; Malacco, 2003; Rosei 1997; Borhani,1996; Wing, 2003） 13. Supplement to 2014 JN

9、C8 2014JNC8:噻嗪类利尿剂等均可用于 合并糖尿病高血压患者的初始治疗 对于合并糖尿病的高血压患者，噻嗪类利尿剂与ACEI、CCB相比，具有同样的治 疗作用。（结论来源于ALLHAT和INSIGHT研究中糖尿病亚组） 终点结果证据等级研究 ACEI vs D 心衰 ACEI组比D组高22% （95%CI：1.05-1.42） 中等 ALLHAT研究 糖尿病亚组 合并心血管疾病 的复合终点 ACEI组比D组高8% （95%CI：1.00-1.17） 中等 CCB vs D 包含心血管死亡， 心肌梗死，心衰 和卒中的主要复 合终点 无显著差异（P=1.00） （95%CI：0.54-4.2

10、2）中等 INSIGHT研究 糖尿病亚组 13. Supplement to 2014 JNC8 2014更新的亚洲高血压指南对利尿剂的推荐 （和美国三大指南相似） 指南对利尿剂的推荐 2014 JSH 高血压管理指南 对于无强制性适应证的高血压患者，可首选CCB、 ARB、ACEI或利尿剂 2014 中国 高血压基层管理指南 （征求意见稿） 噻嗪类利尿剂等5类降压药均可作为高血压初始或维 持治疗的首选药物 2014 中国 老年人高血压特点与临床诊 治流程专家建议 噻嗪类利尿剂等4类降压药均可作为老年高血压初始 治疗的首选药物 9. JSH 2014. Hypertens Res 2014;

11、37: 253392 11. 中华老年医学杂志 2014. 34(7)：689-701 10. 2014 中国高血压基层管理指南（征求意见稿） 利尿剂在联合用药中的优良 表现 利尿剂的降压机制和疗效 新指南中利尿剂的地位 利尿剂在中国的应用现状 0101 0202 0303 0404 Contents目录 新指南对利尿剂的推荐 新指南中利尿剂降压的优势人群 新指南中利尿剂降压的优势人群 指南对利尿剂的推荐 2014 中国 老年人高血压特点与 临床诊治流程 专家建议 老年单纯收缩期高血压患者，优先选择利尿剂与CCB 2013 中国 难治性高血压诊断治 疗中国专家共识 难治性高血压的基本药物治疗应

12、以 RASI(ARB或ACEI) + 钙拮抗剂+噻嗪类利尿剂 三联治疗方案为主； 2014 JNC8指南 改善心衰终点方面，起始使用噻嗪类利尿剂比ACEI/CCB更 有效；而ACEI比CCB效果更好 12. 难治性高血压诊断治疗中国专家共识。中华高血压杂志2013; 21(4): 321326 13. Supplement to 2014 JNC8 1 1. 中华老年医学杂志 2014. 34(7)：689-701 2014ASH/ISH： 60岁的老年高血压患者首选噻嗪类利尿剂和CCB 7. Weber, et al. ASH/ISH Hypertension Guidelines. The

13、 Journal of Clinical Hypertension. 66% 1/3 起始服用受体阻滞剂人群 单药达标率 起始服用利尿剂降压亚组 单药达标率 达标 n=4595n=2040未达标 系统回顾，入选10项临床研究，n=16164，60岁老年高血压患者 JAMA. 1998;279:1903-1907 老年高血压患者起始使用利尿剂达标率高 利尿剂降压的优势人群：难治性高血压 12. 难治性高血压诊断治疗中国专家共识。中华高血压杂志2013; 21(4): 321326 14. Hypertension. 2008;51:1403-1419 A 2008 AHA难治性高血压 评估和治疗

14、声明 B 2013中国难治性高血压 诊断治疗中国专家共识 难治性高血压患者液体容量 负荷高，利尿剂尤其是长效利 尿剂对血压控制至关重要 未应用利尿剂或利尿剂剂量 不足是难治性高血压的原因之 一 难治性高血压的基本药物治 疗应以 RASI(ARB或ACEI) + 钙 拮抗剂 + 噻嗪类利尿剂 三 联治疗方案为主 PATHWAY-2研究证实 利尿剂治疗难治性高血压显著降低收缩压 用药方案比较（314例患者）家庭血压（收缩压）差值（mmHg）P值 利尿剂 VS 安慰剂-8.70（-9.72，-7.69）0.001 利尿剂VS 比索洛尔/多沙唑嗪（平均 值） -4.26（-5.13，-3.38） 0.

15、001 利尿剂 VS 多沙唑嗪-4.03（-5.04，-3.02） 0.001 利尿剂 VS 比索洛尔-4.48（-5.50，3.46） 0.001 PATHWAY 2比较了额外加用利尿剂螺内酯与其他两种不同作用机制的药物降低血压的疗效;在基线血压治疗的 基础上，患者随机顺序接受12周的螺内酯（25-50mg）、比索洛尔（5-10mg）、多沙唑嗪（4-8mg）和安 慰剂治疗。在每个治疗周期的基线、6周和12周，分别记录诊室和家庭血压，采用自动血压测量连续记录4天。 主要终点为平均HSBP，次要终点为诊室收缩压。 B.Williams(London,Uk) FP 4137 利尿剂降压的优势人群：

16、高血压合并心衰 （JNC8 supplement） 13. Supplement to 2014 JNC8 改善心衰终点方面，起始使用噻嗪类利尿剂比ACEI/CCB更有效；而 ACEI比CCB效果更好 终点结果证据等级研究 ACEI vs CCBACEI更优中等ALLHAT、STOP-HTN2 BB vs ACEI- D vs ACEID更优中等ALLHAT ACEI vs ARB- ARB vs CCB心衰- BB vs ARB相似低级LIFE D vs ARG- D vs CCBD更优高级ALLHAT、INSIGHT D vs BB- 利尿剂在联合用药中的优良 表现 利尿剂的降压机制和疗效

17、 新指南中利尿剂的地位 利尿剂在中国的应用现状 0101 0202 0303 0404 Contents目录 新指南对利尿剂的推荐 新指南中利尿剂降压的优势人群 噻嗪类利尿剂的降压机制 15. N Engl J Med 2009;361:2153-64 初期降压机制长期降压机制 噻嗪类利尿剂使血容量减少 肾灌注减少 肾素血管紧张素和醛固酮 分泌物增多 体液和肾小管 液能通过调节 机制快速恢复 稳定 部分抵消了 噻嗪类药的 降压作用 通过利尿使血浆和 细胞外液容量减少 排钠而降低血管平滑肌内Na 的浓度 Na-Ca2交换机制 胞内Ca2减少 降低血管平滑 肌对血管收缩 物质的反应性 增强对舒张

18、血管物质的 敏感性 主要与降低外周血 管阻力有关 噻嗪类利尿剂至今已经走过50余年的循证历程 其中若干临床研究具有里程碑意义 16. JAMA. 1967 Dec 11;202(11):1028-34. 17. JAMA. 1970;17;213(7):1143-52 18. JAMA. 1979;242(23):2562-71. 美国退伍军人 管理局协作研究-II *绝对风险降低 p 0.01 1979 以利尿剂为基础 的阶梯治疗 vs. 标准治疗 1970 总死亡 高血压检测与 随访计划(HDFP) 主要心血 管事件 利尿剂为基础 的积极降压 治疗 vs 安慰剂 主要心血 管事件 利尿剂为

19、基础 的积极降压 治疗 vs 安慰剂 美国退伍军人 管理局协作研究-I 1967 利尿剂与ACEI、CCB或受体阻滞剂 在降低主要终点事件方面并无明显差异 19. JAMA.2003;289:2534-2544 2014 ASH/ISH：利尿剂副作用可通过 使用低剂量以及与ACEI/ARB联用而降低 噻嗪类利尿剂的主要副作用为代谢副反应（低钾血症、 高尿酸血症和高血糖） 通过应用低剂量（如12.5mg或25mg氢氯噻嗪/ 氯噻酮） 或和ACEI、ARB联用可降低以上副作用 7. Weber, et al. ASH/ISH Hypertension Guidelines. The Journal

20、 of Clinical Hypertension. 即便是合并有糖尿病的高血压患者， 2014JNC8指南推荐噻嗪类利尿剂作为初始治疗药物之一 噻嗪类利尿剂由于剂量- 反应曲线平坦 小剂量即可达到较好降压效果 噻嗪类利尿剂由于剂量- 反应曲线平坦, 小剂量即可达到较好 降压效果, 不良反应呈剂量依赖性, 推荐使用小剂量 类别研究推荐小剂量值 氢氯噻嗪 ACCOMPLISH 研究、 VALUE 研究 12.5 25 mg/ d 大多数专家赞成并使用 12.5 mg / d, 且多和其他 降压药物合用 吲达帕胺 ADVANCE研究 HYVET 研究 1.25 2.5 mg/ d 基于研究的剂量推

21、荐 利尿剂治疗高血压的中国专家共识（2011） PATHWAY-3研究显示半剂量利尿剂联合可优化治疗 显著降低血压水平且可抵消血钾的影响 家庭自测血压（mmHg） 周 HTCZ 阿米洛利 HTCZ+阿米洛利 *联合 vs HCTZ P=0.02 周 HTCZ 阿米洛利 HTCZ+阿米洛利 #半剂量联合治疗是指两种药物联合用药时，采用各自单药使用时一半的剂量。 M. J. Brown(Cambridge,Uk) FP 4140 PATHWAY-3试验纳入了399例需利尿剂治疗的肥胖高血压患者（平均6163岁），患者均表现出代谢综合征 症状，随机接受阿米洛利10 mg（n=132）、HCTZ 25

22、 mg（n=134）或联合半剂量治疗（n=133），持续 12周，其后各组剂量加倍，继续治疗12周。 利尿剂在联合用药中的优良 表现 利尿剂的降压机制和疗效 新指南中利尿剂的地位 利尿剂在中国的应用现状 0101 0202 0303 0404 Contents目录 新指南对利尿剂的推荐 新指南中利尿剂降压的优势人群 2015台湾高血压指南 降压“10-原则”和“5-原则” 20. Journal of the Chinese Medical Association (2014), /10.1016/j.jcma.2014.11.005 使用五类降压药物中任意一种

23、的标准剂量，预测收缩压大约下降10mmHg，舒张压大约下降 5mmHg；当同样的药物剂量加倍时，收缩压和舒张压仅能进一步降低2mmHg 和1mmHg； 联合使用两种机制不同的降压药物，收缩压和舒张压分别下降接近20mmHg 和10mmHg 利尿剂与其他类降压药物联合的优势 利尿剂能够加强其他抗高血压药物降压疗效，形成优势互补，这种强 化作用依赖于利尿剂减少体液容量以及预防其他降压药应用后液体潴留作用。 联合用药的原则是选择两种机制不同或互补的药物，而降低血容量负荷的药物仅有利尿剂 22. 葛均波等主编现代心脏病学进展复旦大学出版社.2013;P322-325 21. 张维忠主译卡普兰临床高血压

24、第10版. 2012:P169 ARB+HCTZ：完全协同强效降压 23. David T. Nash, South Med J. 2007; 100 (4): 386-92. 对抗RAAS激活这种升 压负向调节作用，增强 利尿剂的降压疗效 反射性引起 RAAS激活 增强RAASI的 敏感性增强 其降压疗效 利尿剂利尿剂 减少血容量，降低外周 血管阻力,降低血压 选择性阻滞AT1受体，舒 张血管，抑制交感,抑制水 钠潴留,降低血压 ARB ARB/HCTZ 是新高血压指南推荐的优选方案 2013年， ESC/ESH高血压指南再评价 2014年， 日本高血压指南 2014年，美国ASH/ISH

25、社区高血压管理指南 9. JSH 2014. Hypertens Res 2014; 37: 253392 7. Weber, et al. ASH/ISH Hypertension Guidelines. The Journal of Clinical Hypertension. 24. 2013 ESH/ESC Guidelines for themanagement of arterial Hypertension 中国人群食盐摄入量普遍较高 0 2 4 6 8 10 12 14 16 北方地区南方地区WHO标准 食盐摄入量食盐摄入量 (克克/天天) 25. 牟建军等, 中华高血压杂志

26、2010;18(3):201-202. 14-16 8-10 6 ARB+HCTZ更适合高盐摄入/盐敏感人群 容量增加容量增加 循环循环RAAS激活激活 组织组织RAAS激活激活 ARB+HCTZ有效有效 ARB有效有效 HCTZ有效有效 26. Michihiro Yoshimura, et al., Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System 2010;11:124-126. 低肾素型高血压低肾素型高血压高肾素型高血压高肾素型高血压 高盐摄入高盐摄入应激应激 对盐敏感高血压患者， ARB+利尿剂可实现倍增性的降压效果 血压降幅 A

27、RBARB/ARBARB/利尿剂利尿剂 ARB ARBARB 增强增强 HCTZ ARB 27. Ueda T, Kai H, Imaizumi T. Hypertens Res. 2012 Jul;35(7):708-714. 真实世界研究显示： 厄贝沙坦/氢氯噻嗪的达标率更高 36 35 32 20 0 5 10 15 20 25 30 35 40 厄贝沙坦/氢氯噻嗪ARB/HCTZARB/CCB氯沙坦/氢氯噻嗪 血压达标率（%） *p=0.001， vs 氯沙坦/氢氯噻嗪 28. Petrella R, et al. Clin Ther. 2011, 33(9):1190-1203. 一

28、项真实世界回顾性研究，分析了170000高血压患者血压达标率数据 临床研究证实，厄贝沙坦/氢氯噻嗪 疗效显著优于氯沙坦/氢氯噻嗪和缬沙坦/氢氯噻嗪 -17 -10 -18 -16 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 与基线相比，晨峰血压下降值（与基线相比，晨峰血压下降值（mmHg） -10 -7 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 与基线相比，舒张压下降值（与基线相比，舒张压下降值（mmHg） 氯沙坦/氢氯噻嗪厄贝沙坦/氢氯噻嗪 缬沙坦/氢氯噻嗪厄贝沙坦/氢氯噻嗪 29. Neutel JM, et al. The Journal of International Medical Research. 2005;33:620-631. 30. Bobrie G, et al. Am J Hypertens. 2005;18:14821488 P0.02 P=0.0007 临床研究证实 厄贝沙坦/氢氯噻嗪的降压疗效与ARB/CCB相当 -30 -15 -30 -16 -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 收缩压舒张压 与基线相比血压下降值（mmHg） 厄贝沙坦/氢氯噻嗪缬沙坦/氨氯地平 31. Fogari, R. et al. Archives of Gerontology and Geriatrics 48 (2009) 401405