抗感染药物引起的血液系统-损害及防治

1、 n抗感染药的不良反应在各类药物不良反应中占抗感染药的不良反应在各类药物不良反应中占 很大比例很大比例 n据有关数据统计，在80余万起临床药物不良反应/事件中，抗感染 药相关的事件占50 n国家药品不良反应监测中心发布的27期药品不良反应信息通报 中有11期涉及抗生素、抗病毒药引起血液系统不良反应。 n左氧氟沙星、加替沙星、环丙沙星 n头孢拉定、头孢哌酮钠/舒巴坦 n克林霉素 n利巴韦林（溶贫） 药物性溶血性贫血药物性溶血性贫血 药物性白细胞减少和粒细胞缺乏药物性白细胞减少和粒细胞缺乏 药物性血小板减少药物性血小板减少 凝血异常凝血异常 造血功能衰竭造血功能衰竭 药药 物物 性性 溶溶 血血

2、性性 贫贫 血血 免疫机制免疫机制 （主要）（主要） 非免疫机制非免疫机制 免疫复合物免疫复合物机制机制 药物药物作为抗原诱导抗体产生作为抗原诱导抗体产生 药物和药物和RBCRBC作为抗原诱导抗体产生作为抗原诱导抗体产生 G6PDG6PD缺乏缺乏 直接损伤直接损伤RBCRBC膜膜 n免疫复合物机制免疫复合物机制 药物或 代谢产物 血浆蛋白 + 通常是IgM 结合 再次用药 激活补体 溶血溶血 奎宁 异烟肼 利福平 血管内血管内 溶血溶血 再次用药 （小量） 血红蛋白尿 血红蛋白血症 急性肾衰 代表药物 有过去用药史 n实验室检查 - 直接抗人球蛋白试验（DAT）（+） - 孵育时加入新鲜正常人

3、血清（补体），则发生溶血 n药物作为抗原诱导抗体产生药物作为抗原诱导抗体产生 特点 n抗体仅破坏结合有药物的RBC，对未结合药物的RBC无作用 药物 溶血溶血 n 实验室检查 n直接抗人球蛋白试验（直接抗人球蛋白试验（DATDAT）（）（- -）（因）（因RBCRBC表面未结合药物）表面未结合药物） n如体外先用药物与如体外先用药物与RBC 37RBC 37孵育后，再加入患者血清（抗体），孵育后，再加入患者血清（抗体）， 则则IATIAT（+ +），诊断成立），诊断成立 药物药物 患者血清患者血清 n代表药物 n青霉素，由Ley等于1959年首次报道 n只有大剂量青霉素（2000万u）用药才发

4、生溶血，而 在低剂量用药患者，更常见IAT阳性而没有溶血性贫血， 这是因为抗青霉素抗体是低亲和力的IgG n其它：头孢菌素、四环素、磺胺药 n诊断 n使用抗生素的病史 n溶血表现 n实验室检查 n治疗 n停用药物后溶血很快停止 n药物和药物和RBCRBC均作为抗原诱导抗体产生均作为抗原诱导抗体产生 与个体在药物-RBC复合物形成后对药物的敏感性有关 药物 抗药物抗体抗药物抗体 抗抗RBCRBC抗原抗体抗原抗体 （RhRh系统、系统、I/iI/i系统）系统） 溶血溶血 易引起免疫性溶血性贫血的抗感染药易引起免疫性溶血性贫血的抗感染药 类别类别 药物药物 抗生素青霉素类，头孢菌素类 磺胺类SMZc

5、o 抗疟药奎宁 抗病毒药利巴韦林 其它感冒通片 nG6PD缺乏症患者应用氧化剂药 n磺胺、奎宁、 氨基喹啉类抗疟药、砜类抗麻风病药、硝基呋喃类 药物性非免疫性溶血性贫血药物性非免疫性溶血性贫血 G6PDGSSG Reductase GSH Peroxidase G6P 6PG NADP NADPH GSSG GSH H2O2 H2O 氧化损伤氧化损伤 氧化剂药物氧化剂药物 加重加重H2O2 形成形成 n直接损伤RBC膜 n二性霉素B具有亲脂性，与RBC膜脂质结合，使 RBC膜对钠离子通透性增加，在个别患者引起溶 血 n其它 n利巴韦林 n1988年至2006年5月，国家药品不良反应监测中心病例

6、报告 数据库中，有关利巴韦林的病例报告共1315例，其中溶血 性贫血有11例 n在口服治疗后最初1-2周内出现Hb下降、RBC下降、WBC下降 n机制不清 n建议严重贫血患者慎用利巴韦林，治疗前后及治疗中应监 测Hb，有地中海贫血、镰刀细胞贫血患者不推荐使用利巴 韦林 nJohnson等人回顾性研究了 近20年间发生的药物性溶 血性贫血和药物之间的相 关性，在71例患者中发现 了针对23种药物的73种药 物依赖型抗体 Johnson ST, et al. Transfusion. 2007 47(4):697-702 其它：其它：奎宁、左氧氟沙星及其 它一些非抗感染药 溶血性贫血 白细胞减少和

7、粒细胞缺乏白细胞减少和粒细胞缺乏 血小板减少 凝血异常 造血功能衰竭 免疫性免疫性非免疫性非免疫性 机制机制药物作为半抗原与WBC膜蛋 白结合形成完全抗原，产生 引起粒细胞凝集的抗体IgG 或IgM 长期或大剂量用药进而 干扰了细胞蛋白质合成 和细胞复制 发病与持续时间发病与持续时间服药时间短就可发生常在用药数天或数周后 发生 治疗治疗停用相关药物，或（和）同时联用升白细胞药物 药物药物氯霉素、大剂量青霉素、氨苄青霉素、新生霉素、 二性霉素B、头孢菌素类、磺胺、链霉素、异烟肼、 利福平、抗病毒药、米帕林、奎宁、扑疟喹啉、伯 氨喹啉和乙胺嘧啶等 n药物相关的粒细胞缺乏占12%，其中相关的抗感染药

8、有 类别 药物 抗生素青霉素类 头孢菌素类 磺胺药 大环内酯类 四环素 抗结核药异烟肼 抗疟药阿莫地喹、甲氟喹 nIAAAS IAAAS （the International Agranulocytosis and the International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study Aplastic Anemia Study）结果）结果1 1： n少部分粒细胞缺乏患者可能会出现药物相关或感染导致少部分粒细胞缺乏患者可能会出现药物相关或感染导致 的急性造血功能停滞（的急性造血功能停滞（AHAAHA） 1 Kaufman DW, et al. T

9、he drug etiology of agranulocytosis and aplastic anemia: the International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study. New York: Oxford University Press, 1991 溶血性贫血 白细胞减少和粒细胞缺乏 血小板减少血小板减少 凝血异常 造血功能衰竭 n机制 n药物具有特定结构 n形成药物（或代谢物）-血小板糖蛋白（ GPIIb/IIIa 或GPIb-V-IX）-IgG三分子复合体 nIgG抗体介导 George JN, et al. Hematol

10、ogy Am Soc Hematol Educ Program. 2009, 153-158 H：血小板抗原表位疏水区 CDR：互补决定区 Hoffman R, et al. Hematology: basic principles and practice. 5th ed. Philadelphia, PA: Churchill Livingstone, 2008 Mechanism of drug-induced immune thrombocytopenia n临床表现 n典型者于用药后的1-2周甚至更长时间出现血小板减少， 严重者 20109/L。 n出血表现，有时伴随过敏的全身症状（

11、发热、寒战、 皮疹） n免疫性血小板减少仅发生于药物存在的情况下 n停药后随着抗体的清除，血小板会逐渐上升 n部分恢复慢者可能是因为体内产生了不依赖于药物的 血小板自身IgG抗体 n 诊断 George JN, et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2009, 153-158 能引起免疫性血小板减少的抗感染药物 类别类别 药物药物 青霉素类青霉素 阿莫西林 氨苄西林 阿帕西林 甲氧西林 美洛西林 哌拉西林 头孢菌素类头孢他定 头孢孟多 头孢替坦 头孢唑肟 头孢三嗪 头孢噻吩 头孢哌酮 磺胺类磺胺甲基异噁唑 磺胺异噁唑 磺胺甲氧嗪 抗真菌药

12、氟康唑 抗结核药利福平 抗寄生虫药奎宁 睇波芬 葡萄糖酸锑钠 苏拉明 喷他眯 其它替考拉宁 万古霉素 利奈唑胺 克拉霉素 阿奇霉素 庆大霉素 环丙沙星 夫西地酸 萘啶酸 n诊断： n体外实验敏感性不高 n标记有免疫球蛋白的特异性探针、血小板糖蛋白捕获技术等敏 感性不高 n有些抗体是由药物代谢物而非药物本身引起 n往往在无意中再次用药时诊断 n治疗 n停用可疑药物 n如果临床必须用药，则要选择与原药免疫原性无交叉 反应的替代药 n停药后数天内血小板就会自发恢复，部分患者需要2周 或更长的时间 n有发生致命性出血倾向时，给予血小板输注 n大剂量丙球（1g/kg体重）连续2日，有时有效 n肾上腺皮质

13、激素疗效不一 溶血性贫血 白细胞减少和粒细胞缺乏 血小板减少 凝血异常 造血功能衰竭造血功能衰竭 n抗感染药引起的骨髓造血功能衰竭（药物相关性再障， AHA）的发生率较溶血性贫血、白细胞减少、血小板减 少的发生率低 n国内统计半年内服用氯霉素者发生再障的危险性为对照 组的33倍 n巴塞罗那1980-2003年研究结果1 n235例AA中，3例与应用氯霉素有关，9例与应用磺胺有关 1 Eva Montan, et al. Haematologica ，2008， 93(4) ：519-523 n 泰国1989-2002年研究：病例-对照研究显示在下述抗感 染药中仅磺胺类药物与AA发生有关，而氯霉

14、素不是AA发病 的危险因素1,2 1 Issaragrisil S, et al. Blood, 1997, 89，4034-4039 2 Issaragrisil S, et al. Blood, 2006, 107，1299-1307 n毒性损伤毒性损伤 n药物达到一定量，直接损伤骨髓造血微环境或造血干祖细胞 n代谢酶的遗传变异会增加药物毒性 n催化异烟肼、磺胺药乙酰化作用的N-乙酰基转移酶2的基因具有快灭 活型、慢灭活型和中间型，慢灭活型由于降解药物的速度慢而增加了 药物毒性 n谷胱甘肽S转移酶基因突变与AA发病有关1 n停药后1个月左右可完全恢复（AHA）；或经治疗后较长时间 方可逐渐

15、恢复（AA） n免疫损伤免疫损伤 n与药物剂量无关，与个体敏感性有关 n停药后骨髓抑制作用逆转快慢不一 1 Sutton JF, et al. Pediatr Blood Cancer, 2004,42(2):122-126 溶血性贫血 白细胞减少和粒细胞缺乏 血小板减少 凝血异常凝血异常 造血功能衰竭 n奎宁可引起血小板减少，同时也能伴发凝血功能异常，出 现DIC，或出现溶血尿毒综合征，发生机理不清 n三代头孢菌素可引起消化道出血 n以头孢哌酮发生率较高 n发生机制：头孢哌酮抑制或破坏了肠道正常菌群，使肠道菌不能 合成维生素K，凝血酶原复合物生成减少 n实验室检查：凝血酶原时间延长 n治疗：维生素K n头孢拉定引起血尿 n儿童发生率高 n机制 n一代头孢的肾毒性 n在7位C原子的取