医学交流课件：NSCLC脑转移治疗的思与辨

1、NSCLC脑转移治疗脑转移治疗的思与辨的思与辨 目录目录 脑转移治疗舞台：放疗和脑转移治疗舞台：放疗和TKI药物药物 放疗放疗 地位经典地位经典 不可或缺不可或缺 TKI药物药物 闪亮登场闪亮登场 表现不俗表现不俗 脑转移全程管理的艺术：全脑放疗和脑转移全程管理的艺术：全脑放疗和TKI的组合搭配的组合搭配 NSCLC患者脑转移发生率高患者脑转移发生率高 EGFR突变的肺腺癌患者更易发生脑转移突变的肺腺癌患者更易发生脑转移 l首诊的NSCLC患者中约10% 伴有脑转移 1 l所有NSCLC患者中 40-55%的 患者在整个病程的某个 阶段 会出现脑转移2-3 lEGFR突变的肺腺癌患者更容突变的

2、肺腺癌患者更容 易发生脑转移易发生脑转移(OR=3.83, 95% CI: 1.728.55, p = 0.001) 4 . 1. Sorensen JB, et al. J Clin Oncol. 1988;6:1474-1480. 2. Chen AM, et al. Cancer. 2007;109:1668-1675. 3. Ceresoli GL, et al. Cancer. 2002;95:605-612. 4. J Thorac Oncol. 2014 Feb; 9(2):195-9. FigureFigure：手术切除的肺腺癌患者脑转移复发风险：手术切除的肺腺癌患者脑转移复发

3、风险 EGFR突变患者脑转移复突变患者脑转移复 发风险增加发风险增加349% HR= 4.49, 95% CI: 1.2016.80 p = 0.026 严重影响患者的生活质量 预后非常差，缺乏非常有效的治疗方法 目前尚没有批准用于NSCLC脑转移的靶向治疗药物， EGFR-TKI被证实对于EGFR突变的NSCLC脑转移有一定 的疗效 1. NCCN NSCLC guideline 2013.v1. 2. Zeng YD, et al. Asian Pacifici J Cancer Prev 2012; 13:909-914. 3.Soffietti R, et al. Curr OpinO

4、ncol 2012;24:67986. NSCLC脑转移患者的生存状况 放疗放疗 脑转移治疗的经典地位，不可或缺脑转移治疗的经典地位，不可或缺 NCCN指南推荐：指南推荐： WBRT和和SRS是脑转移的主要治疗手段是脑转移的主要治疗手段 2013 NCCN Guideline CNS cancer WBRT：全脑放疗：全脑放疗 SRS：立体定向治疗：立体定向治疗 单独全脑放疗治疗多发性脑转移疗效有限单独全脑放疗治疗多发性脑转移疗效有限 治疗方法治疗方法病灶情况病灶情况中位生存中位生存(月月) 全脑放疗多发病灶3-8 放疗化疗多发病灶6-10 放疗TMZ多发病灶8-13 1.Borgelt B,

5、 et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1980;6:1-9. 2.Bernardo G, et al. Cancer Invest 2002; 20: 293-302. 3. Cortes J, et al. Oncology 2003; 64: 28-35. TKI药物药物 脑转移舞台闪亮登场脑转移舞台闪亮登场, 放疗之外又一利器放疗之外又一利器 毛细血管内皮细胞无窗孔、 内皮细胞间为紧密连接，从而 限制了许多药物进入神经组织 通常能溶于脂类、在正常PH 值时不解离、分子量小的药物 易通过血脑屏障 小分子TKI脂溶性好，能一定 比例透过血脑屏障，对于 N

6、SCLC脑转移灶有治疗作用 小分子TKI能够透过血脑屏障 10 吉非替尼有富集于肿瘤组织的药代动力学特性 易瑞沙浓度高的区域主 要集中在肿瘤组织和皮肤 组织，而CSF和血中易瑞 沙浓度很低。 研究方法：小鼠移植瘤模型，观察使用易瑞沙4小时、12小时后组织分布状态： David McKillop et al, Mol Cancer Ther (2005）. 棕色脂肪 脊髓 皮肤 移植肿瘤 骨髓 吉非替尼浓度增加 4小时后的放射自显影切面图 12小时 移植肿瘤 血液 单剂量多剂量 特罗凯特罗凯在颅内转移灶有明显浓聚在颅内转移灶有明显浓聚 J Thorac Oncol. 2011;6: 128712

7、89 造影剂钆注射后头颅MRI的T1加权图像： 小脑有两个有增强信号的转移病灶 把C11-特罗凯作为示踪剂的PET/CT图像 和头颅MRI图像进行整合： 小脑的这两个转移病灶有明显的C11-特 罗凯浓聚 正常脑组织则没有C11-特罗凯浓聚 12 吉非替尼吉非替尼 250mg/day l生物利用度生物利用度 60% - 吸收不受食物的影响 l分布容积:1600-1400L lAUC 5.1-5.8 ug.h/mL l最大耐受剂量（最大耐受剂量（MTD） 700mg/day- 1000mg/day 厄罗替尼 150mg/day l同样的生物利用度同样的生物利用度 59% 高脂饮食可提高生物利用度至

8、 100% l分布容积： 136-232 L，远小于吉非替尼 且在组织中的分布更少 l较高的 AUC of 15.2 ug.h/mL l最大耐受剂量（最大耐受剂量（MTD） 150mg/day EGFR-TKI结构和作用机制相似，但药代动力学特性不同 N N N O O Cl F N O N N N O O O O 吉非替尼与厄洛替尼结构上的差异使得两者在血浆、肿瘤和正常组织中分布浓 度不同，其代谢作用、活体外活性也不同，使得药物所产生的临床效果和毒性 不同。吉非替尼在肿瘤组织中的药物浓度更高，且毒性更小。 特罗凯特罗凯 血脑屏障血脑屏障透过率和脑脊液浓度透过率和脑脊液浓度 均均高于吉非替高于

9、吉非替尼尼 Togashi Y et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2012,70(3):399-405 同一研究结果的直接比较 14 吉非替尼和厄洛替尼的CSF浓度和脑转移灶缓解率对比 Togashi et al. Cancer Chemother Pharmacol (2012) 70:399405. 在该实验中，尽管厄洛替尼组的CSF浓度高于吉非替尼，但两组在脑转移患 者中的疗效没有显著差异 (G1/3 vs. E4/7, Fisher检验, P = 1.00) C S F 通 透 率 % P=0.042 吉非替尼在有脑转移的NSCLC中CSF通透率更高

10、 检测吉非替尼在22例中国NSCLC患者脑脊液中的浓度 通常认为吉非替尼不能大量 的通过血脑屏障. 在中国的临 床实验中, 接受每天250mg 给药的伴脑转移的患者中吉 非替尼在CSF中的通透率约 为2% 有临床前研究显示，当脑部 肿瘤直径0.25mm时，脑血 管的通透性会增加 该研究显示，伴有脑转移的 患者吉非替尼在CSF中的浓 度表现出高于不伴有脑转移 的患者的特征。其中一种假 说就是脑转移会破坏血脑屏 障。 Jin Zhao, et al Clin Lung Cancer. 2013 Mar;14(2):188-93. Villano JL,et al. Ann Oncol,2003,1

11、4:656-8. 首例Gefibinib治疗NSCLC脑转移 EGFR-TKI在伴有脑转移的NSCLC疗效研究 StudyTreatmentSelectionPhaseNRR (%)Survival Hotta et al.GefitinibEast Asianretrospective57 43 brain mOS 9.1mo Yi HG et al. Gefitinib or erlotinib EGFR mutationretrospective11 29 extra-LM mOS 12mo Porta et al.ErlotinibEGFR mutationretrospective6

12、982mOS 12.9mo Chiu CH et al.GefitinibEast AsianII2150mOS 9.9mo Kim JE et al. Gefitinib or erlotinib East Asian, never- smoker, adenocarcinoma retrospective2369.6 PFS 7.1 mo, OS 18.8 mo S.J. Park et al.Gefitinib or erlotinib EGFR mutation, adenocarcinoma II2883 mPFS 6.6 mo, mOS 15.9 mo T. luchi, et a

13、l.Gefitinib EGFR mutation, adenocarcinoma II4187.8 mPFS 14.5 mo mOS 21.9mo Hotta K,et al.Lung Cancer 2004;46:255-61. Porta R,et al.Eur Respir J 2011;37:624-31. Chiu CH,et al.Lung Cancer,2005,47:129-38. Yi HG et al.Lung Cancer 2009;65(1):80-84. S.J. Park et al.Lung Cancer,77(2012)556-560. Kim JE,et a

14、l.Lung Cancer 2009;65:3514. T. luchi, et al.Lung Cancer,82(2013)282-287 NCCN指南明确指南明确EGFR突变患者应用突变患者应用TKI治疗治疗 研究作者研究作者研究名称研究名称EGFR-TKIN mPFSmOS 月月PHR月月PHR Zhou, et al.OPTIMAL特罗凯15413.10.00010.1622.7NS1.04 Han, et al.First-SIGNAL吉非替尼428.40.0840.6127.2NS1.04 Mok, et al.IPASS吉非替尼2619.50.00010.4821.6NS1 M

15、itsudomi, et al.WJTOG 3405吉非替尼1779.20.0010.4835.5NS1.185 Maemondo, et al.NEJSG 002吉非替尼20010.80.0010.3630.5NS- Rosell, et al.EURTAC特罗凯1749.40.00010.4219.3NS1.04 Yang, et al.LUX-3阿法替尼30813.60.00010.47NA- Yang, et al.LUX-6阿法替尼364110.00010.28NA- 脑转移全程管理的艺术脑转移全程管理的艺术 放疗和放疗和TKI的组合搭配的组合搭配 TKI 组合搭配一组合搭配一 时间

16、 脑转移 （无症状） 无症状的无症状的EGFR突变脑转移患者突变脑转移患者 先先TKI治疗进展后再进行放疗治疗进展后再进行放疗 PD 放疗 TKI治疗无症状的治疗无症状的EGFR突变脑转移患者突变脑转移患者 ORR 83%, DCR 93.0%，中，中位位PFS 6.6个月个月,中位中位OS 15.9月月 S.J. Park et al. / Lung Cancer 77 (2012) 556 560 最佳疗效最佳疗效N=28% CR PR2383 SD311 PD13 NA13 ORR：客观缓解率；DCR：疾病控制率 6.6月月 15.9月月 研究目的：研究目的：一项前瞻性开放性II期临床研

17、究，探讨EGRF突变NSCLC患者TKI治疗脑转移的疗效 研究患者及治疗：研究患者及治疗：纳入28例无症状或症状控制的EGFR突变的脑转移患者，接受单药TKI治疗，治疗疾 病进展或出现不能耐受的毒性 主要终点：主要终点：RR；次要终点：次要终点：PFS，OS ，无局部治疗生存期，安全性数据 有症状有症状EGFR突变脑转移患者突变脑转移患者靶放联合靶放联合 组合搭配二组合搭配二 时间时间 TKI 时间 脑转移 放疗 脑转移肺腺癌患者脑转移肺腺癌患者 EGFR-TKI与全脑放疗靶放联合的理论依据与全脑放疗靶放联合的理论依据 Int. J. Cancer: 133, 22772283 (2013)

18、VC 2013 UICC 脑转移脑转移 厄洛替尼与厄洛替尼与 WBRT联合联合 脑部对脑部对TKI 耐受性好耐受性好 WBRT破坏破坏 血脑屏障血脑屏障 在在CSF中的浓中的浓 度度 多部位转移多部位转移 需要需要WBRT 放射增敏效果放射增敏效果 APJCP.2013.14.10.5699 TKI同步全脑放疗及单纯全脑放疗的mPFS分别为6.0 个月和3.4个月（P0.05） TKI同步全脑放疗及单纯全脑放疗的mOS分别为 10.6个月和7.7个月（P0.05） 一项回顾性研究提示一项回顾性研究提示TKI同步同步WBRT较单纯较单纯WBRT 延长脑转移患者的中位延长脑转移患者的中位PFS 6

19、.0月、月、OS10.6月月 研究目的：研究目的：探讨化疗失败的NSCLC患者，全脑放疗联合靶向治疗脑转移的疗效 研究患者及治疗：研究患者及治疗：纳入157例一线或二线化疗治疗失败进展为脑转移的NSCLC患者，TKI治疗联合全脑放 疗,或单纯全脑放疗，治疗至疾病进展，死亡或不耐受 短期疗效：短期疗效：RR；长期疗效长期疗效：PFS，OS，1,2年的生存率 TKI 组合搭配三组合搭配三 时间时间 突变患者服用突变患者服用TKI过程中出现有症状脑转移过程中出现有症状脑转移 继续继续TKI应用并加用放疗应用并加用放疗 PD 脑转移 TKI 放疗 在在EGFR-TKI治疗中只出现脑转移进展的治疗中只出

20、现脑转移进展的 不认为是不认为是EGFR-TKI全身获得性耐药全身获得性耐药 有有13%的的EGFR-TKI临床获益的患者临床获益的患者TKI应用中出现单独的脑转移进展应用中出现单独的脑转移进展1 1.Cancer March 1, 2010 2.J Clin Oncol 2010;28:35760. 2014NCCN指南指南：突变患者进展：突变患者进展至有症状脑转移至有症状脑转移后后 继续继续使用使用TKI治疗，并联合放疗治疗，并联合放疗 一线治疗进展的一线治疗进展的EGFREGFR突变伴有转移患者突变伴有转移患者( (特别是脑转移患者特别是脑转移患者) )可继续使用特罗凯可继续使用特罗凯或

21、或 特罗凯特罗凯联合放疗联合放疗 突变患者进展至脑转移后突变患者进展至脑转移后 继续使用继续使用TKI并联合全脑放疗，疗效确切并联合全脑放疗，疗效确切 T. Shukuya et al. Lung Cancer 74 (2011) 457 461 结论：结论：脑部病灶有效率为脑部病灶有效率为41%，DCR为为76%，颅外病灶的，颅外病灶的PFS: 171天天, OS: 403天天 研究目的：研究目的：回顾性研究，探讨回顾性研究，探讨TKI治疗出现了唯一的脑转移进展后继续使用治疗出现了唯一的脑转移进展后继续使用TKI的疗效的疗效 研究对象及治疗：研究对象及治疗：纳入纳入17例例EGFR突变，服用

22、突变，服用TKI有效（有效（PR或或SD）达）达6个月以上者，出现个月以上者，出现 了唯一的脑转移进展，继续接受了唯一的脑转移进展，继续接受TKI+WBRT, 观察其短期疗效观察其短期疗效,长期疗效。长期疗效。 组合搭配四组合搭配四 时间时间 脑转移患者全脑放疗出现进展脑转移患者全脑放疗出现进展 后续后续TKI挽救治疗挽救治疗 TKI 脑转移 PD 放疗 NSCLC脑转移患者放疗治疗进展后特罗凯脑转移患者放疗治疗进展后特罗凯治疗治疗 Bai H, et al. Am J Clin Oncol 2013; 36(2):110-115. l颅内：RR 10%，DCR 62.5% l颅外：DCR 4

23、2.5% lPFS：3m lMST：9.2m 颅内缓解颅内缓解颅外缓解颅外缓解 N%CRPRSDPD CR000000 PR4100130 SD2152.502811 PD1537.500312 结论：结论： 研究目的：研究目的：探讨探讨NSCLC患者脑转移进展后特罗凯患者脑转移进展后特罗凯治疗的疗效治疗的疗效 研究对象及治疗：研究对象及治疗：纳入纳入40例例NSCLC脑转移患者，既往行脑转移灶放疗，进展后特罗凯脑转移患者，既往行脑转移灶放疗，进展后特罗凯150mg/d。治疗直至。治疗直至 进展，死亡或毒性不耐受进展，死亡或毒性不耐受 结论：结论： 脑颅内病灶控制的脑颅内病灶控制的25例患者，

24、颅外达到控制的占例患者，颅外达到控制的占56%(14/25) 颅外病灶控制的颅外病灶控制的17例患者，仅例患者，仅18%(3/17)出现颅内进展出现颅内进展 特罗凯特罗凯控制颅内病灶，生存获益控制颅内病灶，生存获益 l生存相关多因素分析：颅内病灶DCR Bai H, et al. Am J Clin Oncol 2013; 36(2):110-115. 参数参数 单因素分析单因素分析多因素分析多因素分析 比值比比值比95% CIp比值比比值比95% CIp 年龄年龄1.2280.547-2.7570.618- 性别性别1.7840.714-4.4550.215- 吸烟史吸烟史2.3571.05

25、4-5.2690.0372.1090.917-4.8510.079 组织学组织学1.0131.111-5.7010.976- PS2.5170.708-3.1740.0270.4330.045-4.1650.468 转移灶数目转移灶数目1.4991.414-5.1740.290- RPA分级分级*2.7051.823-8.0300.0035.5650.725-42.7320.099 颅内颅内DCR3.8260.0005.2692.357-11.7790.000 TKITKI控制颅内病灶，具有生存获益控制颅内病灶，具有生存获益 *递归分级分析(Recursive Partitioning Ana

26、lysis, RPA) 总结一总结一 lEGFR-TKI高血脑屏障透过率，高脑脊液浓度，给高血脑屏障透过率，高脑脊液浓度，给 经治经治EGFR突变脑转移患者带来更长的突变脑转移患者带来更长的PFS lTKI药物和放疗组合搭配药物和放疗组合搭配,可以更好的进行脑转移可以更好的进行脑转移 患者的全程管理患者的全程管理 1. 1. 无症状无症状EGFREGFR突变脑转移患者突变脑转移患者 2. 2. 有症状有症状EGFREGFR突变脑转移患者突变脑转移患者 3. 3. 突变患者进展至脑转移，突变患者进展至脑转移， 继续继续TKITKI并联合放疗并联合放疗 4. 4. 脑转移患者放化疗后进展，脑转移患

27、者放化疗后进展， TKI TKI挽救治疗挽救治疗 TKI 放疗 放疗 放疗 总结二总结二 时间时间 TKI 脑转移脑转移PD TKI TKI TKI 放疗 7/14/2021 l7例（100%）患者脑脊液上清及细胞均检测到 了EGFR基因突变 l两种检测方法均有较高的敏感性，数字PCR法 更敏感 脑脊液EGFR突变检测方法研究 7/14/2021 患者患者 2013年年11月月起起 至今确诊脑膜转移患者至今确诊脑膜转移患者17例例 签署知情同意书签署知情同意书 诊断诊断 脑脊液肿瘤细胞阳性脑脊液肿瘤细胞阳性 肺部可见占位性病变并获取病理组织标本肺部可见占位性病变并获取病理组织标本 检测检测 脑脊液脑脊液EGFR突变检测突变检测 脑脊液肿瘤细胞脑脊液肿瘤细胞pEGFR(Tyr1068) 免疫组化免疫组化 治疗治疗 以以EGFR-TKI为基础，为基础，鞘内注射，鞘内注射， WBRT 肺癌脑膜转移患者前瞻性队列研究肺癌脑膜转移患者前瞻性队列研究 7/14/2021 ICC ID (16 samples from 16 patients) EGFR mutation in primary tumor EGFR mutation status