呼吸病培训班课件：肺动脉高压的治疗原则及临床实践

1、肺动脉高压的治疗原则及临床实践肺动脉高压的治疗原则及临床实践 肺动脉高压治疗策略肺动脉高压治疗策略 起始治疗 一般措施（康复，避孕 ，预防感染等） 支持治疗（口服抗凝药， 利尿、氧疗、地高辛） 转至专业中心 第二步 急性血管反应试验阳性患 者高剂量CCB类药物 试验阴性患者批准用于 PAH的药物 第三步 批准药物的联合应用 肺移植 PAH一般措施 体力活动和监督下的康复 2009 PH指南：不引起症状的范围内多运动，避免过度体力 活动 体力下降，进行监督下的运动康复训练。 引用研究结果： 进行运动训练的PH患者运动能力、功能及生活质量都有改善。 运动训练后的PAH患者获得更好的体力活动水平，疲

2、劳的严重性降低 ，6MWD增加，心肺功能及患者自评生活质量都有改善。 样本量小；推荐受限：运动方式、强度、持续时间、监督？ PAH一般措施 以妊娠，节育及绝经后激素治疗 PAH妊娠的转归结果已有改善（62%） 对于最适宜的节育方法目前缺乏共识 告知妊娠的高风险 继续妊娠患者予以靶向治疗 绝经症状不能忍受可以考虑激素联合口服抗凝药物 选择性手术 风险增加，硬膜外麻醉，静脉用药或雾化治疗 PAH一般措施 预防感染 PAH患者易于发展肺炎，是7%患者的死亡原因 注射流感和肺炎链球菌疫苗是推荐的 社会心理支持 相关领域问题的能力和专业知识 相关科室密切联系 患者支持团体，姑息治疗 治疗依从性 内科治疗

3、的依从性需定期监察 PAH一般措施 旅行 WHO分级III级、IV级以及动脉血气氧分压持续低于8 kPa(60mmHg)的患者航旅中应该考虑氧疗。 遗传咨询 提供遗传咨询 目前建议携带BMPR2突变的夫妇避免生育 建议建议等级证据水平 建议PAH患者避孕IC 建议PAH患者针对流感及肺炎链球菌注射疫苗IC 建议予以PAH患者社会心理支持IC 体力下降的PAH患者在药物治疗的基础上在监督下进 行康复训练 IIaB WHO功能分级III-IV级和动脉氧分压持续低于8 kPa (60 mmHg)的患者建议航旅中进行氧疗 IIaC 接受手术的患者如情况允许倾向硬膜外麻醉而非全麻IIaC 不建议PAH患

4、者进行能导致不适症状的过度活动IIIC 一般措施的建议 支持治疗支持治疗口服抗凝药物口服抗凝药物 使用原因： 慢性血栓栓栓塞性肺动脉高压 IPAH患者血管内原位血栓形成 凝血及纤溶途径异常 VTE非特异高危因素包括心衰、制动 预防导管相关血栓形成(长期静脉用前列腺素类药物) APAH应用口服抗凝药物的获益更不明确 新型口服抗凝药在PAH患者的作用是不清楚的 IPAH HPAH 减肥药引起的 PAH CTEPH 支持治疗支持治疗口服抗凝药物口服抗凝药物 华法林 根据国际标准化比率 （INR，对于慢性血栓栓塞性肺动脉高压目标值为23 之间，对于特发性肺动脉高压目标值1.5-2.5之间）进行调节，通

5、常为每次3 9mg，每日1次 初始剂量为3-5mg/日（初始剂量为3.75mg，大于75岁和出血的高危患者应 从2.5mg开始） 与肝素需至少重叠应用3-5天，当连续两天测定的国际标准化比率（INR）达 到目标值后，可停止使用肝素，单独口服华法林 在达到治疗水平前，应每日测定INR，其后2周每周监测2-3次，以后根据INR 的稳定情况每周监测1次或更少 长期治疗，约每4周测定INR 1次并根据INR调整华法林剂量和监测频率，如果 INR很稳定，可12周查1次 支持治疗支持治疗口服抗凝药物口服抗凝药物 华法林 华法林作用，受多种食物、药物影响。影响食物种类繁多，所以每日食谱尽量 固定。若同时合用

6、其他药物，请咨询医师 同时使用下列药物会增加抗凝效果： 2、3代头孢，红霉素，阿奇霉素，左氧 氟沙星，氟康唑，酮康唑，甲硝唑，增效连磺，拉氧头孢，羧苄青霉素，大剂 量青霉素；抗心律失常药：胺碘酮，奎尼丁，苯妥英钠；抗凝药：肝素，阿司 匹林，噻氯吡啶；大剂量维生素E，甲状腺素，非甾体消炎药；大蒜、银杏、 当归、丹参、番木瓜和南非钩麻 同时使用下列药物会降低抗凝效果缩短PT的药物：卡马西平、巴比妥类、利 福平、青霉素、灰黄霉素、考来烯胺、人参、西洋参及茶叶 支持治疗支持治疗利尿剂利尿剂 使用原因： 右心衰竭失代偿 液体潴留 中心静脉压升高 肝脏淤血 腹水和外周水肿 临床经验 显示液体超负荷的患者应

7、用利尿剂治疗后症状改善明显 利尿剂的选择和剂量 临床医师的用药经验和患者对利尿药物的反应性 监测 肾功能：低血容量引起肾前性衰竭 血生化：低钾血症 支持治疗支持治疗利尿剂利尿剂 螺内酯 2040mg/次，每日23次，每周连服5日 高钾血症患者禁用 慎用于：肾功能不全；肝功能不全 一般不单独应用。常与氢氯噻嗪、呋塞米、托拉塞米等联合应用 氢氯噻嗪 2550mg/次，每日12次，或隔日治疗，或每周连服35日 慎用于：无尿或严重肾功能减退者；糖尿病；高尿酸血症或有痛风病史者；严 重肝功能损害者；高钙血症；低钾血症；红斑狼疮；胰腺炎；交感神经切除者 （降压作用加强） 交叉过敏：与磺胺类药物、呋塞米、布

8、美他尼、碳酸酐酶抑制剂有交叉反应 潜在副作用：低血钾、血糖升高、血脂升高、尿酸升高、过敏 常与螺内酯联合使用，从而预防低钾血症 支持治疗支持治疗利尿剂利尿剂 呋塞米 2040mg/次，每日23次（每日总剂量常不超过100mg）。隔日服药或， 每周连续服药24日 对磺胺药和噻嗪类利尿药过敏者，对本药可能亦过敏 余同氢氯噻嗪 托拉塞米 2040mg，每日12次（每日总剂量不超过80mg） 禁用于：肾功能衰竭无尿患者，肝昏迷前期或肝昏迷患者，对该品及磺酰脲类 过敏患者，低血压、低血容量、低钾或低钠血症患者，严重排尿困难（如前列 腺肥大）患者 与消炎止痛药、头孢菌素、两性霉素、氨基糖苷（庆大霉素、卡那

9、霉素、妥布 霉素、阿米卡星、依替米星等）、锂等合用，有增加肾毒性风险 余同氢氯噻嗪 支持治疗支持治疗地高辛及其他心血管药物地高辛及其他心血管药物 地高辛 使用原因： 控制心率（房性快速心律失常的心室率） 迅速改善IPAH的心排出量 使用方法： 每次0.125mg，每日1次 需要监测患者的地高辛浓度（目标浓度） 其他 缺乏有说服力的数据证明血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张 素II受体拮抗剂、受体阻滞剂或伊伐布雷定在PAH患者应用 的有效性和安全性 支持治疗支持治疗氧疗、贫血、缺铁氧疗、贫血、缺铁 氧疗 当动脉血氧持续低于8kPa（60mmHg；或者血氧饱和度低 于91%）建议病人吸氧使氧分压达到

10、8kPa以上 贫血与缺铁 PAH铁缺乏发生于43%的IPAH, 46% SSc-PAH和56% 的艾森满 格综合征患者 铁缺乏与运动能力下降有关；可能与高死亡率相关 常规的铁状态监测，并找寻病因 补充铁制剂;静脉补充铁 建议 推 荐 等 级 证据水平 有右心衰竭及液体潴留征象的PAH患者建议利尿治疗IC 动脉氧分压持续低于,8 kPa (60 mmHg)的患者建议 长期氧疗 IC IPAH，HPAH和减肥药所致PAH建议口服抗凝药物IIbC 建议PAH患者改善贫血和/或铁状态IIbC 如非并存病例如高血压、冠心病、左心衰，不建议 PAH患者应用ACEI、ARB2、受体阻滞剂和依伐布 雷定 II

11、IC 肺动脉高压治疗策略肺动脉高压治疗策略 起始治疗 一般措施（康复，避孕 ，预防感染等） 支持治疗（口服抗凝药， 利尿、氧疗、地高辛） 转至专业中心 第二步 急性血管反应试验阳性患 者高剂量CCB类药物 试验阴性患者批准用于 PAH的药物 第三步 批准药物的联合应用 肺移植 基于急性血管反应试验 钙通道阻滞剂（CCB） 硝苯地平、地尔硫卓、氨氯地平 基于患者的基础心率选择钙拮抗剂 心动过缓倾向于硝苯地平，心动过缓倾向于地尔硫卓 硝苯地平 30mg 一天两次， 120-240mg 地尔硫卓 60mg 一天三次， 240-720mg 氨氯地平 2.5mg一天一次，20mg 未行急性血管反应试验或

12、阴性者因潜在的严重的副作用 而不应该使用CCB类药物 根据急性血管反应试验结果对 钙通道阻滞剂推荐 推荐证据水平推荐等级 IPAH,HPAH,DPAH急性肺血管反应实验阳性推 荐使用高剂量 IC IPAH,HPAH,DPAH高剂量CCBs治疗3-4个月后 紧密随访再次评估 IC WHO-FC分级I级或II级的IPAH,HPAH,DPAH患 者如血液动力学改善建议继续应用高剂量CCBs IC 建议WHO-FCIII、IV或高剂量的CCBs治疗未显 示出血液动力学改善的患者进行靶向药物治疗 IC 急性血管反应试验阴性或未行者不能应用高剂量 的CCBs，除非针对其他的适应症 IIIC 肺动脉高压靶向

13、治疗途径肺动脉高压靶向治疗途径 Humbert et al. N Engl J Med. 2004;351:1425-1436 血管内皮细胞 前内皮素原 内皮素原 内皮素 肾上腺素、血栓素、 血管紧张素、血管壁 压力升高、 缺血缺氧 ET G蛋白 偶联 受体 平滑肌细胞 细胞收缩 PLC IP 3Ca2+ DAGPKC SrcERK Rho ROCK c-jun,P38 细胞增殖 基质重塑 金属蛋白酶 内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂 内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂 波生坦：优先结合ETRA结合 改善IPAH、CTD-PAH、HIV-PAH症状、运动耐力、血流动力学以及 临床恶化时间 起始剂

14、量为每次62.5mg，每日2次，4周后，若能耐受，改为每次 125mg，每日2次 注意事项 肝功能异常的发生率约0.8%到3%，初始应每月监测1次肝功能，同 时监测血红蛋白和血细胞比容 妊娠期间禁止使用，波生坦使用前须除外妊娠；治疗期间需避孕 可减少精子数量，男性计划生育患者，需提前告知医师 禁止同环孢素、格列本脲合并服用 酮康唑、伊曲康唑可升高波生坦血药浓度，须监测肝功能 波生坦可降低辛伐他汀、氯沙坦、地高辛血浆浓度，须监测胆固醇或 地高辛血药浓度，及血压变化 内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂 安立生坦：ETRA及B双重拮抗剂 六项RCT证实改善运动耐力、心功能、血流动力学以及临床恶化时间

15、起始剂量为每次5mg，每日1次，若能耐受，可增加至10mg/次，每日1次 注意事项： 药片可在空腹或进餐后服用。不能对药片进行掰半、压碎、或咀嚼 肝功能异常发生率低，约有10%的患者转氨酶升高，且与药物剂量相关，但 仍需要定期监测，需要每月检查肝功能 妊娠期间禁止使用，波生坦使用前须除外妊娠；治疗期间需避孕 药可减少精子数量，男性计划生育患者，需提前告知医师 避免与利托那韦、环孢素A和利福平同时使用 内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂 马西替坦 内皮素受体双重拮抗剂 742例PAH患者每日服用马西替坦3mg到10mg并 与服用安慰剂患者对比，时间约100周 马西替坦显著地降低PAH患者的不良终点

16、事件发生 率，死亡率；提高了运动耐力 没有显示出肝毒性，在应用10mg马西替坦组的患 者中约4.3%血色素8g/dl L-精氨酸 氧气 瓜氨酸NO NO合成酶 NO 可溶性鸟苷酸环 化酶(sGC) NO GTP cGMP 磷酸二酯酶 （PDEs) 磷 酸 鸟 苷 PKG 门控离 子通道 钾 Ca2+ 细胞舒张 钾 NO生成 cGMP生成 NO途径途径PDE-5i/sGC NO途径途径PDE-5i/sGC 西地那非：PDE-5i 运动耐力、症状、血流动力学等方面都得到改善 一项关于依前列醇联合西地那非的随机对照研究证实患者的六分钟步 行距离以及临床恶化时间都得到改善 每次20mg，每日3次 注意

17、事项 禁止与硝酸酯类药物（如单硝酸异山梨酯等）、利奥西呱联用 与红霉素、罗红霉素、酮康唑、伊曲康唑、苯巴比妥、苯妥英钠等有 相互作用，需咨询医师 有潜在低血压、异常勃起、心悸、头痛、颜面潮红、胸闷等副作用 不建议与葡萄柚汁、柚子一起吃 心脏病患者慎用，需咨询医师 静脉注射可作为长期口服药物治疗的桥接治疗 NO途径途径PDE-5i/sGC 他达拉非：PDE-5i 每次2040mg，每日1次 注意事项：同西地那非 伐地那非：PDE-5i 起始剂量为每次5mg，每日1次，24周后可改为每次5mg， 每日2次 注意事项：同西地那非 NO途径途径PDE-5i/sGC 利奥西呱：sGC 提高cGMP生成，

18、抗增殖作用 起始剂量1 mg ，每日3次，根据收缩压逐步增加（2.5mg Tid ） 注意事项 低血压及其它不良反应 利奥西呱与PDE-5i联合应用是不推荐的 平滑肌细胞 前列环素类似物及前列环素受体激动剂前列环素类似物及前列环素受体激动剂 细胞凋亡 内质网 Ca2+ Ca2+ 细胞舒张 反应原件 结合蛋白 前列环素（PGI2） 前列环素类似物及前列环素受体激动剂前列环素类似物及前列环素受体激动剂 贝前列素 第一种化学稳定可口服的活性前列环素类似物 一项在欧美进行的RCT研究表明其在运动耐力方面的提高，并 持续3-6个月 没有血流动力学改善及长期预后优势 40g， TID80g， QID 注意

19、事项 最普遍的不良事件包括头痛、面色潮红、下颌痛、腹泻 联合西地那非等药物可用于治疗重度肺动脉 前列环素类似物及前列环素受体激动剂前列环素类似物及前列环素受体激动剂 依前列醇 合成前列环素 半衰期短（3-5分钟），并且仅在室温下稳定8小时，需要低温及 持续管路泵入 起始剂量2-4ng/kg/min，20-40ng/kg/min 注意事项 副作用：面色潮红、头痛、腹泻、下肢疼痛 与用药途径相关：泵故障、局部感染、管路不畅以及败血症 输注应避免突然中断 前列环素类似物及前列环素受体激动剂前列环素类似物及前列环素受体激动剂 伊洛前列素（万他维） 前列环素类似物 吸入：起始剂量为每次2.5g，每次吸入

20、510分钟，每天69次，以后 可增加单次剂量为5g 泵入：起始量0.40.5ng/kg/min持续静滴，根据病情酌情加量至0.75 0.8（12）ng/kg/min（小儿：起始3ng/kg/min，酌情加量至 10ng/kg/min） 注意事项 耐受性好，最常见的不良反应是面色潮红、下颌痛 雾化吸入可能会引起咳嗽，甚至哮喘 肝、肾功能异常患者，应考虑减量 与华法林、阿司匹林、磷酸二酯酶抑制剂等药物使用可增加出血的危险 曲前列尼尔 依前列醇三环联苯胺类似物 起始剂量为1.25(12)ng/(kg.min)，并逐渐加量，一般在10 15(2080? )ng/(kg.min)达到目标治疗量，可使用皮

21、下注 射、静脉注射的方法 注意事项 首选皮下注射，当注射部位严重疼痛、不能耐受时，可改为经 中心静脉给药 使用过程中注意血压变化 前列环素类似物及前列环素受体激动剂前列环素类似物及前列环素受体激动剂 Selexipag（Uptravi） 口服前列环素受体激动剂 使肺血管阻力降低；单独治疗或者联合ERA或PDE-5i治疗可以减少 39%（危害比0.61，P0.0001）的死亡率和其它终点事件 开始剂量: 0.2mg BID；在每周间隔增加剂量0.2mg， BID；最高耐 受剂量至1.6mg，BID，按耐受性确定维持剂量 中度肝受损: 开始剂量0.2mg，QD；在每周间隔增加剂量0.2mg， QD

22、；最高耐受剂量至1.6mg， QD 注意事项 不良反应是头痛，腹泻，下颚痛，恶心，肌痛，呕吐，肢体疼痛，和 脸红 强CYP2C8抑制剂:对selexipag及其活性代谢物暴露增加，避免同时 使用 哺乳母亲: 终止Uptravi或哺乳喂养 严重肝受损: 避免使用 前列环素类似物及前列环素受体激动剂前列环素类似物及前列环素受体激动剂 WHO-FC肺动脉高压药物疗效推荐肺动脉高压药物疗效推荐 治疗 等级 水平 等级 水平 等级 水平 WHO-FC IIWHO-FC IIIWHO-FC IV 钙通道阻滞剂ICIC- 内皮素受体拮抗体 安贝生坦IAIAIIbC 波生坦IAIAIIbC 马西替坦IBIBI

23、IbC 5磷酸二脂酶抑制 西地那非IAIAIIbC 他达拉非IBIBIIbC 伐地那非IIbBIIbBIIbC 鸟苷酸环化酶利奥西胍IBIBIIbC 前列环素 依前列醇静脉-IAIA 伊洛前列素 吸入-IBIIbC 静脉-IIaCIIbC 曲前列环素 皮下-IBIIbC 吸入-IBIIbC 静脉-IIaCIIbC 口服-IIbB- 贝前列素-IIbB- IP受体激动剂Selexipag(口服)IBIB- 肺动脉高压治疗策略肺动脉高压治疗策略 起始治疗 一般措施（康复，避孕 ，预防感染等） 支持治疗（口服抗凝药， 利尿、氧疗、地高辛） 转至专业中心 第二步 急性血管反应试验阳性患 者高剂量CCB类药物 试验阴性患者批准用于 PAH的药物 第三步 批准药物的联合应用 肺移植 添加标题 点击添加文本 联合治疗方案联合治疗方案 一项meta分析包括6项RCT研究共纳入858名患者，与 对照组比较 减少了临床恶化的风险 6MWD增加22m，降低mPAP、RAP和PVR 两组不良事件的发生率类似 全因死亡率的降低不具有统计学意义 可应用于单药治疗后或初始即用 单一药物治疗，疗效不佳或病情恶化，可以增加药物 联合治疗的研究联合治疗的研究 23例PAH患者接受依前列醇、波生坦联合治疗，与接 受依前列醇的历史对照组