人工合成抗菌药物

1、第四十三章第四十三章 人工合成抗菌药人工合成抗菌药 第一节第一节 喹诺酮类药物喹诺酮类药物( (quinolonesquinolones) ) 第一代第一代 萘啶酸萘啶酸 第二代第二代 吡哌酸吡哌酸 第三代第三代 氟喹诺酮类氟喹诺酮类 第三代第三代 氟喹诺酮类氟喹诺酮类 诺氟沙星诺氟沙星 (norfloxacin 氟哌酸氟哌酸) 环丙沙星环丙沙星 (ciprofloxacin)氧氟沙星氧氟沙星 (ofloxacin氟嗪酸氟嗪酸) 依诺沙星依诺沙星 (enoxacin )洛美沙星洛美沙星 (lomefloxacin) 培氟沙星培氟沙星 (pefloxacin)氟罗沙星氟罗沙星 (fleroxac

2、in) 芦氟沙星芦氟沙星 (rufloxacin)司氟沙星司氟沙星 (sparfloxacin) 曲伐沙星曲伐沙星 (trovafloxacin） 左氧氟沙星左氧氟沙星(levofloxacin) (1)抗菌谱广：G-(绿脓),G+(金菌),结 核,支原体,衣原体,厌氧菌 (2)无交叉耐药性(自身和与其它) (3)口服吸收良好,体内分布广组织浓 度高,半衰期长,血浆蛋白结合率 低,尿中浓度高 (4)主要用于敏感菌所致呼吸道、尿路、 前列腺、淋病及骨、关节、皮肤、 软组织感染 (5)不良反应少:恶心、呕吐、食欲减 退、皮疹、头痛、眩晕. 二、氟喹酮共同特性 三、抗菌作用机制 1 抑制DNA螺旋酶

3、,阻碍DNA合成而导 致细菌死亡.因氟喹诺酮可与DNA 双链中非配对碱基结合,抑制DNA 螺旋酶A亚单位,使DNA超螺旋结构 不能封口,DNA单链暴露.导致mDNA 与蛋白合失控,细菌死亡. 2 抑制拓扑异构酶拓扑异构酶IV IV 形 成 正超螺旋 DNA断裂 （-） A B CD 封闭 负超螺旋 （-） 1.1.与与DNADNA回旋酶回旋酶A A亚基结亚基结 合合 G(-)G(-) 抑制抑制DNADNA回旋酶回旋酶，阻碍DNA合成，导致细菌死亡 作用机制作用机制 2.2.与拓扑异构酶与拓扑异构酶IV G(+)IV G(+) 解环连解环连 四、细菌耐药机制(基因突变) (1) 细菌DNA螺旋酶

4、改变 (2) 细菌细胞膜孔蛋白通道改变 (3) 胞浆膜上形成特殊的转运通道 药物泵出增多 口服吸收较好，血药浓度较高口服吸收较好，血药浓度较高 t t 1/2 1/2 较长， 较长，3.5 7 3.5 7 h h 血浆蛋白结合率低血浆蛋白结合率低 体内分布广，体内分布广， 主要经肝代谢，肾排泄差异较大主要经肝代谢，肾排泄差异较大 六、临床用途 1 泌尿道感染 前列腺炎 2 呼吸系统感染 肺炎 3 肠道感染与伤寒 痢疾 胃肠炎 少且轻微少且轻微 有胃肠反应、有胃肠反应、CNS兴奋症状、过敏反应、软兴奋症状、过敏反应、软 骨损害骨损害 抗酸药可减少抗酸药可减少 其生物利用度其生物利用度 依诺沙星、

5、环丙沙星抑制茶碱代谢依诺沙星、环丙沙星抑制茶碱代谢 与非甾体类抗炎药（阿司匹林）增加其中枢与非甾体类抗炎药（阿司匹林）增加其中枢 毒性反应毒性反应 因抑制因抑制GABAGABA与其受体结合与其受体结合 诺氟沙星诺氟沙星 (norfloxacin) 用于泌尿系和肠道感染用于泌尿系和肠道感染 环丙沙星环丙沙星(ciprofloxacin) 应用广应用广 抗菌活性强抗菌活性强 用于用于G G- -、耐药菌株感染、耐药菌株感染 氧氟沙星氧氟沙星(ofloxacin) 用于全身感染用于全身感染 洛美沙星洛美沙星(lomefloxacin) 和氟罗沙星和氟罗沙星(fleroxacin) 抗菌谱广抗菌谱广

6、抗菌活性强抗菌活性强 口服吸收好口服吸收好 司氟沙星司氟沙星(sparfloxacin) 主要对主要对G G- - 、G G+ + 用于耐药菌株感染 用于耐药菌株感染 最早出现的人工合成抗菌药最早出现的人工合成抗菌药 甲氧苄啶的增效作用甲氧苄啶的增效作用 影响叶酸代谢影响叶酸代谢 抗菌谱抗菌谱 抗菌范围广,具有抑菌作用,敏感 菌有: (1)对G+、G-球菌,大部分G-杆菌、溶血 性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌 、淋球菌、志贺菌属、大肠杆菌、 伤寒杆菌、产气杆菌、变形杆菌 (2)其它:少数真菌、衣原体、原虫 （疟原虫、弓形体）有效. 抗菌特点抗菌特点 1.为慢效抑制剂 2.必须足量足程,首次加倍

7、 3.易受脓液坏死组织或普鲁卡因代产 物PABA的影响,使磺胺药效下降,故 在局部感染应清创排脓,且不应与普 鲁卡因合用. 4.哺乳动物可利用外原性叶酸,故对人 毒性小. 三、抗药性三、抗药性 较易产生,磺胺药之间有交叉抗药性,产 生机制是与细菌改变代谢途径有关. 短效短效磺胺异恶唑磺胺异恶唑(SIZ) (SIZ) 尿路感染尿路感染 长效长效磺胺甲氧嘧啶磺胺甲氧嘧啶(SMD) (SMD) 少用少用 中效中效磺胺嘧啶磺胺嘧啶(SD)(SD)和磺胺甲恶唑和磺胺甲恶唑( (SMZ)SMZ) SD 流脑首选流脑首选 SMZ 泌尿道、消化道和呼吸道感泌尿道、消化道和呼吸道感 染染 与甲氧苄啶合用与甲氧苄

8、啶合用 柳氮磺吡啶柳氮磺吡啶( (sulfasalazinesulfasalazine) ) 抗炎、抗菌、免疫抑制，治疗非特异性抗炎、抗菌、免疫抑制，治疗非特异性 结肠炎结肠炎 磺胺嘧啶银磺胺嘧啶银(SD-Ag)(SD-Ag)和磺胺米隆和磺胺米隆( (SML) SML) 烧伤、创伤伴绿脓杆菌感染烧伤、创伤伴绿脓杆菌感染 磺胺醋酰磺胺醋酰( (SA) SA) 无刺激性、穿透力强，治疗眼疾无刺激性、穿透力强，治疗眼疾 五、体内过程五、体内过程 1.吸收: 用于全身性感染的药物,口服后吸收 迅速而完全,4小时达高峰,难吸收药物, 肠道内浓度高,可用于肠道感染. 2.分布：吸收后,全身各组织和体液均

9、可分布(1)游离型(有抗菌作用) (2)结合型(丧失作用,不透过血脑 屏障 ,血清蛋白结合多,不易从肾排出. 3.代谢:磺胺主要在肝内代谢,主要 是磺胺乙酰化,乙酰化的磺胺,可丧 失抗菌作用,且乙酰化物溶解度降 低,在肾小管中尤其尿液呈酸性时 易析结晶. 4.排泄:以原形或乙酰化物从肾排出 六六 不良反应及其防治不良反应及其防治 （一）肾脏损害 磺胺类药物原形或其乙酰化物溶解 度低,在尿液呈酸性时,在肾小管内更易 析出结晶,引起腰痛、血尿、尿少、尿闭 等症状. SD、SMZSIZ 1.碱化尿液(加等量NaHCO3),多饮水增 加药物在尿中的溶解度和排泄 2.联合用药 3.避免长期,定期查尿:如

10、有结晶尿则 停药 4.老年肾功能不良,脱水、少尿及休克 病人慎用 预防措施: 多为皮疹、药热、哮喘、剥 脱性皮炎,轻者停药或用抗组胺 药,重者 宜用糖皮质激素. （二）过敏反应: 1. G-6-PD缺乏可致溶血性贫血 2. 大量使用可致粒细胞减少,血小板减少, 3 新生儿黄疸(幼儿肝功能不完善,解毒能 力差;处理血中游离胆红素差,磺胺与胆 红素竞争与血浆蛋白结合,使血中游离 胆红素增多.) 预防:G-6-PD缺乏、孕妇、早产儿、 新生儿不宜用 （三）造血系统影响 （四）其它:恶心、呕吐、眩晕、 头痛 （五）神经中枢症状 头晕 乏力 七、临床应用及制剂的选择七、临床应用及制剂的选择 1.流脑 首

11、选SD(抗菌效力强,血清蛋结合率 低,脑脊液浓度高)重者加青霉素或 氯霉素静滴 2.泌尿道感染:SIZ,SMZ (抗菌作用强,口服吸收快,排泄快, 尿中浓度中,溶解度大,乙酰化率低) 3.呼吸道感染:SD,SMZ 抗菌作用强,体内乙酰化率低,游离 型多 4.肠道感染:(菌痢、肠炎) 口服难吸收,肠道浓度高 5.鼠疫:SD+链霉素 6.局部软组织或创面感染(如烧伤)： SD-Ag对绿脓杆菌作用强,具有收敛 作用,刺激小 SML(甲磺天脓)不受 PABA脓液影响 7.眼部疾患(沙眼、结膜炎)： SA中性,刺激性小,穿透力强 甲氧苄啶(TMP) 又称磺胺增效剂 作用及应用作用及应用 抗菌谱与磺胺类相

12、似而较强,单用 易产生抗药性,故常与磺胺药合用 原理原理 (1)能选择性地抑制二氢叶酸还原酶,使 二氢叶酸不能还原为四氢叶酸,阻止细菌核 酸的合成而。 (2)与磺胺合用,可使菌体叶酸遭双重阻 断,作用增强数倍至数十倍,且减少用药剂 量并降低抗药性,使抑菌变为杀菌。 (3)临床上常与SMZ用,两者除双重阻断作 用外,因体内过程,半衰期大致相同,血浓度 稳定,可以发生协同作用. (4)可与抗生素如庆大霉素、四环素合用, 也有增强作用 不良反应不良反应 一般副作用小,长期应用因抑制叶酸 代谢，可引起粒细胞性减少、血小板 减少和巨幼红细胞性贫血，可用甲酰 四氢叶酸防治. 临床应用临床应用 常与SMZ和SD合用,治疗呼吸道、泌 尿道、肠道感染，以及脑膜炎、败血 症、伤寒、副伤寒 ( (呋喃坦啶，呋喃坦啶，nitrofurantoinnitrofurantoin） 治疗泌尿道感染，酸性环境中作用增治疗泌尿道感染，酸性环境中作用增 强强 ( (痢