全面管理心血管事件链

1、 动脉粥样硬化形成动脉粥样硬化形成: 心血管疾病共同的病理过程心血管疾病共同的病理过程 事件事件/后果后果 不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛 心肌梗死心肌梗死 心血管死亡心血管死亡 缺血性卒中缺血性卒中/TIA 周围动脉缺血性疾病周围动脉缺血性疾病 ACS Stary HC et al. Circulation. 1995; 92: 135574 Fuster V et al. Vasc Med. 1998; 3: 2319. 动脉粥样硬化动脉粥样硬化 动脉粥样硬化血栓形成动脉粥样硬化血栓形成 斑块破裂斑块破裂 危险因素危险因素（吸烟、 高血压、血脂异常、 糖尿病、肥胖、代 谢综合症） 血管内皮功

2、能受损血管内皮功能受损 血小板活化聚集血小板活化聚集 我国心脑血管死亡占总死亡人数的40%以上， 每年300万心血管死亡中至少一半与高血压至少一半与高血压 有关有关 亚洲人群，收缩压每升高10mmHg，脑卒中 与致死性心肌梗死风险分别增加53%与31% 重度高血压，ESRD发生率是正常血压者的 11倍以上 中国高血压防治指南2010年修订版 心血管事件链 危险因素危险因素 糖尿病糖尿病 高血压高血压 动脉粥样硬化动脉粥样硬化 左室肥厚左室肥厚 心肌梗死心肌梗死 左室重构左室重构 心室扩张心室扩张 终末期心脏终末期心脏 病死亡病死亡 充血性充血性 心力衰竭心力衰竭 心血管事件链是一系列以病理生理

3、为主 线， 将心血管危险因子和临床疾病连接而成 的链条 ACE 抑制试验的趋势抑制试验的趋势 预防事件的发生预防事件的发生 事件发生后的治疗事件发生后的治疗 事件发生后事件发生后 事件事件 发生前发生前 uHOPE uEUROPA uPEACE uQUIET uGISSI 3 uISIS 4 uCONSENSUS 2 uCONSENSUS uSOLVD uAIRE uSAVE uTRACE GISSI-3 ISIS-4 AIRE SAVE SOLVD-Prevention TRACE SOLVD-Treat HOPE EUROPA PEACE QUIET ALLHAT ANBP2 CAPPP

4、PREVEND IT 心血管事件链心血管事件链 冠心病冠心病 高血压高血压 高血脂高血脂 微量蛋白尿微量蛋白尿 等危险因素等危险因素 动脉粥样动脉粥样 硬化硬化 心肌缺血心肌缺血 冠状动脉冠状动脉 栓塞栓塞 心肌梗死心肌梗死 左室功能左室功能 不全不全 重构重构 心室扩张心室扩张 心衰心衰 死亡死亡 ACEI全程干预心血管事件链全程干预心血管事件链 PREAMI ,2005 激肽原 激肽释放酶 缓激肽缓激肽(BK) BK B2 受体 血管舒张 一氧化氮 前列腺素 EDHF tPA 无活性肽 血管紧张素原 肾素 血管紧张素I AT1 受体 血管收缩 增殖 基质形成 醛固酮分泌 血管扩张 抗增殖

5、凋亡 ？ AT2受体AT3受体AT4受体 血管舒张 抗增殖 Ang-(1-7) AT (1-7) 受体 血管完整性 血管紧张素血管紧张素II ACE Chymase Cathepsin ACE2 Ang-(1-5) ACE ACEI ACEI (-)(-) PAI-1 ACEI ACEI (-)(-) ACEI ACEI (-)(-) ARB ARB (-)(-) BR1: Bradykinin receptors 1, BR2: Bradykinin receptors 2 1.Ferrari R. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 3(1), 1529 (2005

6、) 2. Duka A, et al. 2005. 3. Camargo AC, et al. Toxicon. 2011 Aug 2. 4. Hillmeister P, et al. Circ Res. 2011 Jun 30. 5. Nowak W, et al. Eur J Pharmacol. 2011 Jun 1 6. Manolis AJ, et al. Hypertens Res. 2010 Aug;33(8):772-7. Epub 2010 May 27. 7. Marketou M, et al. Am J Hypertens. 2010 May;23(5):562-8.

7、 Epub 2010 Feb 25. 8. Izzo J, Matthew EW. J Clin Hypertens. (Greenwich) 2011; 13:667-675. 9. Duchene J, Bader M. Am J Hypertens. 2010 May;23(5):459. 一氧化氮 前列环素 t-PA 氧化应激 血管舒张 抗重构 抗氧化 抗血栓 血管张力 中心血流量 心脏充盈压 缓激肽1-8 8 预防急性缺血事件预防急性缺血事件 回复急性心梗后心脏功能回复急性心梗后心脏功能 Ceconi C et al. Eur J Pharmacol. 2007;577:1-6. *

8、 P0.001 vs. 雷米普利 * P0.01 vs. 依那普利 * * 采用体外结合方法，通过计算不同的ACEI（培哚普利、雷米普利、喹那普利、群多普利、依那普利） 与缓激肽以及血管紧张素II的结合选择比，分析ACEI与人内皮中ACE两个位点的相对结合亲和力 。 8 8 1010 1212 1414 1616 1818 2020 0 0 1 1 2 2 3 3 4 4 Ferrari R. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2005;3:15-29. * P = perindopril vs placebo pg/ml 血管紧张素血管紧张素II P0.05* 缓激肽缓

9、激肽 P0.05* eNOS 活性活性 P0.05* (pmol/min/mg protein) 正常正常 基线对照基线对照 雅施达雅施达 8 mg/8 mg/天天 （一氧化氮合酶） 0 5 10 15 20 25 30 35 40 TNF-a(pg/mL) Controls n = 45 p0.01 # Controls baseline 1 year p 0.05 Placebo n = 44 Placebo n = 44n = 44 Perindopril n = 43 Perindopril n = 43n = 43 27.127.728.924.6 CAD PERTINENT pat

10、ients # p=controls vs baseline p= D perindopril vs D placebo Ferrari R. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2005;3:15-29. 87例EUROPA的患者（冠心病患者）接受培哚普利（n=43）或安慰剂（n=44）治疗1年与45例健康受试者比较分析， 检测肿瘤坏死因子的血浆水平。 * *P0.05P0.05 内皮细胞凋亡内皮细胞凋亡 对照对照 稳定性冠心病患者稳定性冠心病患者 基线基线1 1年后年后 安慰剂组安慰剂组 n=44n=44 安慰剂组安慰剂组 n=44n=44 培哚普利培哚普利8 mg8

11、mg组组 n=43n=43 培哚普利培哚普利8 mg8 mg组组 n=43n=43 对照组对照组 n=45n=45 0 0 1 10 0 2020 # #P0.01 P0.01 # #P=P=对照组对照组 vs vs 基线基线 * *P=P=培哚普利培哚普利8 mg 8 mg vs vs 安慰剂安慰剂 Ceconi C, et al. Cardiovasc Res. 2007 Jan 1;73(1):237-46. Ceconi C et al. Cardiovasc Res. 2006 Cardiovasc Drugs Ther. 2007,21:423-29 0% 2% 4% 6% 8%

12、10% 12% 内 皮 细 胞 凋 亡 率 *P0.001 #P0.001 #NS #NS #NS #NS 健康 对照 阳性 对照 培哚 普利 喹那 普利 群多 普利 依那 普利 雷米 普利 * 与阴性对照相比 # 与阳性对照相比 不同ACEI的血管保护作用不同 血管紧张素原 血管紧张素 I 激肽原 ACE 失活性 （无活性的肽） 血管紧张素 II 肾素 PAI-1 缓激肽 NO t -PA ACEIACEI 85名高血压糖尿病患者治疗12周 Fogari R et al.Am J Hypertens.2002;15:316-20 *P=0.028 培哚普利与安慰剂相比 * -10-10 -1

13、0-10 -5-5 0 0 5 5 培哚普利4mg 氯沙坦50mg 4 85例门诊病人具有以下特征，不吸烟、4664岁、轻到中度原发性高血压（舒张压90110mmHg）以及控制良好的2 型糖尿病，按照双盲、平行设计，接受培哚普利4mg/天（n = 42）或氯沙坦50mg/天（n = 43）治疗12周。 缓激肽（g/min） 培哚普利4mg（n=16） 氯沙坦50mg（n=15） 对照（n=14） P 0.05 *P 0.05 VS 基线 J Am Coll Cardiol 2003;41:13739 45例高血压患者随机分配到三组中，分别接受培哚普利4 mg/天（n=16）、氯沙坦50 mg/

14、天（n=15）、或者安慰剂 （n=14）治疗4周。经左冠状动脉分次给予缓激肽（0.2、0.6和2.0 mg/min），检测冠状窦内的tPA抗原浓度。 ACEi特性特性 第一代卡托普利水溶性 第二代福辛普利、贝那普利、依那普利水溶性 第三代 雷米普利、培哚普利培哚普利 脂溶性 不同ACEi组织溶解性比较 1. Vincent M et al. Tetrahedron Lett 1982; 23:16771680. 2. Brugts. JJ. et al. Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2009; 7 (4), 345-360. 3. Telejko E et al

15、. Curr Med Res Opin 2007; 23:953960. 循环循环 low ACE activity 组织局部组织局部 high ACE activity Modified from Dzau V, Arch Intern Med 1993 90 %10 % HOPE Study Investigators. N Engl J Med. 2000;342:145-53. EUROPA Investigators. Lancet. 2003;362:782-8. HOPE 15 5 10 0 20 0 安慰剂安慰剂 雷米普利雷米普利 10 mg 241 22% 风险降低风险降低

16、RR 0.78 (0.700.86) P=0.001 3 CV 死亡死亡, MI, 卒中卒中 (y) 12 4 10 0 134 14 0 安慰剂安慰剂 雅施达雅施达 8 mg 8 6 2 52 EUROPA 20% 风险降低风险降低 RR 0.80 (0.710.91) P=0.0003 CV 死亡死亡, MI,心脏骤停心脏骤停 (y) 共12218例或有心肌梗死史，或经冠状动脉造影证实为冠心 病、或冠状动脉血管重建术或者仅负荷试验呈阳性的患者患 者被随机分配至雅施达组每日8mg（n=6,110）和与之相匹配 的安慰剂组（n=6,108）。平均观察期4.2年，主要终点为心 血管死亡、心肌梗死或心脏骤停。 共入组9541例年龄55岁的心血管高危患者，给予 雷米普利和/或维生素治疗，平均4.5年。主要终点： MI、卒中和心血管死亡的复合终点。 1.Lancet 2003,362:782-788. 2. Drugs.2006;66:235-255. -20%1 （P=0.0003） 心血管死亡、心肌心血管死亡、心肌 梗死或可复苏的心脏骤停梗死或可复苏的心脏骤停 心肌梗死心肌梗死 因心力衰竭因心力衰竭 住院住院 n=12 218 稳定性冠心病患者 雅施达8 mg/日，4.2年 -24%2 （P24小时小时 雷米普利8-