帕金森病伴轻度认知功能障碍

1、帕金森病伴轻度认知功能障碍 帕金森病是常见的神经系统变 性病。主要运动症状有静止性震颤、 肌张力增高、行动迟缓、步态不稳等。 帕金森病 （Parkinson s disease，PD) 帕金森病的非运动症状受到较多的关注， 主要包括感觉障碍、睡眠障碍、神经精神 障碍、自主功能障碍等。 其中，神经精神障碍还具体包括轻度认 知障碍和痴呆等。痴呆严重影响病人生活 质量，给社会造成很大负担。作为痴呆进 展的危险因素，轻度认知障碍越来越受到 重视。轻度认知障碍的早期纠正将会延缓 PD痴呆的发生。 PD痴呆概念 帕金森病痴呆(PD Dementia，PDD）,是指患者认知损害达 到痴呆程度。PDD患者的执

2、行功能受损最严重。 流行病学显示PDD点流行率大约40%。纵向研究报道随访的 绝大多数病人会继发痴呆，8年之后78%，20年后83%。 PDD对病人及陪护有非常巨大的影响，并且和日益增长的 私人疗养院、发病率及死亡率有很大关系。 PDD症状性治疗是有限的，胆碱酯酶抑制剂和美金刚提供 了有益的帮助，其中只有卡巴拉听取得美国食品药物管理局 关于PDD的用药批准。 A、中脑横断面：对照组中脑 腹侧黑质深染，PD病人（右 侧）该神经元丢失 B、（A图的）PD病人黑质 HE染色放大后只有少数着色 神经元和大量小吞噬细胞 C、PD病人HE染色放大后的 神经元路易氏体 D、PD病人-突触核蛋白免疫 染色放大

3、后神经元内路易氏体 E、PDD病人杏仁核-突触核 蛋白免疫染色后路易氏体和神 经突起 F、PDD病人前扣带皮质-突 触核蛋白免疫染色后的路易氏 体和神经突起 G、PDD病人脑皮质银染神经 纤维缠结 H、PDD病人皮质-淀粉样蛋 白斑块免疫染色 I、PDD病人苍白球血管缺血 后组织损伤的HE染色 J、PDD病人脑皮质血管病应 用-淀粉样蛋白免疫染色 PD-MCI的概念 首先了解轻度认知障碍 轻度认知障碍（mild cognitive impairment,MCI)是指 与年龄不符的认知能力下降，而机体日常功能活动不受 影响。 早期MCI研究重点主要在阿尔茨海默病(AD)遗忘型MCI ( amne

4、stic -MCI) ，现多认为是AD痴呆的前驱状态。 PD-MCI 的由来及定义 20 世纪80 年代末，PD轻度认知障碍是由AD中MCI 概念借鉴而来，因为研究者发现很多PD病人也存在 记忆缺陷。 应用Petersen及DSM-IV诊断标准进一步研究发现， 其PD患病时间及MMSE(简易精神状态检查）得分均 在PD认知正常和PD痴呆中间，于是将这个中间状态 定义为PD轻度认知功能障碍，简称PD-MCI。 PD-MCI代表PD认知损害的早期阶段，也是PDD发生 的一个危险因素。 PD-MCI概念 PD-MCI 的流行病学 来自于社区大样本PD 队列研究提 示PD-MCI患病率在20%55%

5、： 英国Foltynie 等报道，36%早期PD 病人患有MCI； 荷兰Muslimovic等报道，24% 新诊 断的PD病人存在MCI； 挪威学者报道PD-MCI的患病率在 18.9%。 作者作者 PD-MCIPD-MCI， n n（%)%) PD-MCIPD-MCI诊断标准诊断标准测试认知领域测试认知领域 Janvin etal,200342(55.0)低于对照组均值2 SD 管理功能/注意力、短时视觉 记忆、视空间能力 Folytnie al,200457(35.2)至少一项测试低于正常值 1 SD 管理能力、空间记忆、辨别 记忆 Muslimovic et al, 200527(23.

6、5)至少三项测试低于正常值2 SD 管理功能、记忆力、注意力、 语言、视空间能力 Caviness et al, 200718(21.0)至少一项测试低于正常值 1. 5 SD 管理功能、记忆力、注意力、 语言、视空间能力 Aarsland et al, 200937(18.9)至少一个领域低于Z-得分均值1.5 SD 管理功能/注意力、语言记忆、 视空间能力 Mamikonyan et al, 200931(29.2)特异性测试得分低于均值1.5 SD 管理功能、注意力、记忆力 Aarsland et al, 2010347(25.8)至少一个领域低于对照组合并均值的1.5 SD 管理功能/

7、注意力、记忆力、 视空间能力 Sollinger et al, 201038(52.8)Petersen标准至少两个领域存在缺陷 管理功能、记忆力、注意力、 语言、视空间能力 PD-MCI流行病学 各地PD-MCI发病率不同与PD-MCI不同定 义的使用有关。 MDS工作组复习大量横 断面研究，总共纳入6篇文献，分析得出 PD-MCI的平均患病率为26.7%。 PD-MCI流行病学 PD-NC-指PD病人但认知正常 2011年MDS工作组PD-MCI患病率 PD-MCI流行病学 作者作者总数总数 样本量样本量年龄（岁）年龄（岁）教育（年）教育（年）病程（年）病程（年） PD-NC PD-PD-

8、 MCIMCI PD-NCPD-MCIPD-NCPD-MCIPD-NCPD-MCI Aarsland et al., 2009(p0.05) 196 159 (81.1%) 37 (18.9%) 67.09. 4 70.27.610.93.211.23.72.31.72.42.1 Foltynie et al., 2004(p0.001) 142 92 (64.8%) 50 (35.2%) 66.573.7-3.12.2 Hoops etal.,2009() 115 92 (80.0%) 23 (20.0%) 63.99. 7 68.19.216.53.116.23.15.54.78.25.9

9、 Mamikonyan et al., 2009(p0.05) 106 75 (70.7%) 31 (29.2%) 64.610.315.63.06.55.8 Muslimovic et al., 2005(p 记忆性单领域 =非记忆性多 领域 记忆性多领域 Aarsland et al 研究结果： 单领域(注意力/管理 /视空间障碍) 记忆性单 领域 记忆性多领域 非记忆性多领域 PD-MCI临床特点 PD-MCI临床特点 记忆性或皮层性认知受损更严重，但非记忆性单一认知领域受损在PD- MCI 病人中占主导，其中管理领域认知受损最常见。 Caviness 等发表论文研究了86位PD病人，分

10、为 PD-NC(PD认知正常）、PD-MCI、PDD三类，并 将PD-MCI各亚型也进行了详细统计。 PD-MCIPD-MCI诊断标准诊断标准 1 PD-MCIPD-MCI评估方式评估方式 2 PD-MCIPD-MCI分类亚型分类亚型 3 PD-MCI的诊断 1 根据UK PD Brain Bank Criteria诊断 为帕金森病 2 PD背景下，病 人家属陈述或 临床医生发现 逐渐的认知能 力下降 3 神经心理测试 认知能力受损 （后附神经心 理测试评定量 表） 4 认知损害不能 明显干预病人 功能独立性 PD-MCI诊断标准-纳入标准 PD-MCI的诊断 PD-MCI诊断标准- 排除标准

11、 1 MDS推荐的PDD 诊断成立 2 认知损害可以用 其他原因解释 （例如糖尿病、 中风、抑郁、代 谢异常、药物副 作用以及大脑损 伤等） 3 PD相关并发症 （例如运动障碍、 严重的焦虑、心 理障碍等）影响 认知测试 PD-MCI的诊断 认知领域测试名称/测试时间（分钟）测试/min 注意力/工作记 忆 韦克斯勒成人智力量表-IV(或更早的版本)字母数字排序任务 5 克斯勒成人智力量表编码IV-(或更早的版本)或其他替代的任务,书面或口头 5 连线试验 5-10 逆序数字记忆广度或数字排序试验5 字色干扰试验 5-10 管理功能 威斯康辛卡片分类测验,或修改版本(纳尔逊版本) 15 伦敦塔

12、试验德雷赛尔版本, 或是剑桥灵长类动物训练系统10-15 言语流畅性测试,如字母流利(言语单词联想测试或类似的测试),类别流利(动物、超市或类似),或 交替任务(若使用标准版本)；10分法画钟测试 5 语言能力 韦克斯勒成人智力量表-IV(或更早的版本)相似处10-15 命名任务,如波士顿命名测试或命名等级考试 10-15 记忆力 延迟记忆及识别的单词表学习测试,如雷氏听觉言语学习测试,加州言语学习测试,霍普金斯言语 学习测试和选择性提醒测试 10-20 延迟回忆性散文回忆测试,如韦氏记忆测量-IV逻辑记忆分测验(或更早的版本)或行为记忆测试段 回忆分测验 10-15 视空间能力 修改后的短暂

13、视空间记忆测验 10-15 本顿氏线方向的判断5-10 胡珀视觉系统测试10 时钟复制(如罗亚尔时钟）试验5 PD-MCI参考测试的神经精神评定量表组合 PD-MCI诊断 PD-MCI的评估方式的评估方式 简化的评估VS详细的评估。 简化评估 PD-MCI的诊断 详细评估 PD-MCI的诊断 PD-MCI亚型分类 认知损害的亚型 a） 单一认知领域单一认知领域PD-MCI 2 项测试显示该领域认知损害而其他 领域未受损。 b）多认知领域多认知领域PD-MCI 2 个或更多认知领域至少1 项测试显示认知 损害。 PD-MCI的诊断 PD运动并发症和非运动症状可以影响PD认知功能， 因此也影响PD

14、-MCI的诊断。运动症状的不同的“开” 或“关”状态会有不同的认知表现；涉及到时间元 件和运动需要的神经心理测试，PD病人很难完成。 非运动症状如抑郁、焦虑、冷漠、精神错乱、劳累、 睡眠障碍在PD病人很常见，尤其是在认知损害和痴 呆病人，这些相关的非运动症状可能会干预认知测 试和神经心理测试结果。 因此，PD病人运动并发症和非运动症状给PD-MCI的 诊断形成了极大的挑战。 PD-MCI的诊断 PD-MCI诊断需要注意以下几点 PD-MCI神经病理学 目前PD-MCI 的神经病理学研究较少。 PD 病人活检表明，认知正常、临界认知损害以及轻度认 知损害都在神经病理3 4 期。 神经病理3 期存

15、在早期PD 的认知受损，其主要特点是黑 质神经元和基底前脑大细胞核投射神经元改变，基底前脑 和前额叶皮层胆碱能缺陷可能与PD 认知缺陷有关。 神经病理4 期涉及边缘结构包括前内侧颞叶皮质层，与记 忆有关。Adler 等报道PD-MCI 不同患者有不同的路易体 分布区域、淀粉样沉积、神经纤维团等，主要累及边缘系 统或新皮质。未来研究需要查明PD-MCI 的神经病理与各 亚型的关系 PD-MCI的生物学标记 包括基因、脑脊液和神经影像在内的 PD-MCI生物学标记正在研究中，未来的研 究将会探索这些生物学标记的联合应用， 并在PD-MCI诊断标准的体现。 PD-MCI的生物学标记- 基因学 tau

16、 MAPT H1/H1 基因型是进展为PDD的危险因素； 其他基因包括COMT多态性和BDNF Val66Met基因型与特定 的认知领域受损及PD病人能力下降有关。 COMT基因功能性位点改变(COMT Val158Met)使得前 额叶皮层多巴胺调节酶变化，因此基因变异可能影 响了管理能力.Val/Val多态性导致多巴胺分解代谢 增加，减少了后突触多巴胺能的刺激，Met/Met多 态性导致COMT酶活性降低，多巴胺水平升高 PD-MCI的生物学标记-基因学 PD-MCI的生物学标记 -脑脊液 关于PD认知下降的脑脊液生物学标记包括和AD 相关的脑脊液生物学标记（例如A1-42降低、总 的tau

17、蛋白和磷酸化tau蛋白升高）。 研究显示CSFA1-42 减少和PD早期认知下 降有关。 研究显示A1-42在PD-MCI病人和PD痴呆病 人都是下降的，总的tau蛋白是无变化的， 磷酸化tau蛋白在PD-MCI病人是显著下降的。 对于大于90%的记忆性MCI或AD病人，PD- MCI病人大约1/3存在异常增高的磷酸化 tau/A1-42 比值。 PD-MCI的生物学标记-脑脊液 PD-MCI的生物学标记- 神经影像学 研究发现PD-MCI病人在额叶和颞叶不同程度的灰 质减少。小样本PD-MCI病人MRI前尾状核肥大和后脑室 扩大； 神经代谢研究显示PD-MCI病人在顶叶及额叶相关区 域代谢减

18、低； PD-MCI神经病理可能和PDD和AD有相同特点。 对比大样本的PD病人显示，记忆性PD-MCI 患者楔前叶、左额叶及左运动皮层、右颞 叶及前额叶区域灰质减少。 PD-MCI多认知领域受损的病人受累的区域 相似但是范围更广。和PD非MCI病人相比， PD-MCI病人MRI侧脑室和第三脑室扩大， 第四脑室大小和PD-MCI病人的记忆高度相 关。 另一项研究运用两套不同的方法分析PD认 知正常、PD-MCI、PDD影像显示，PD-MCI 患者前额叶皮质层和颞叶的灰质减少或者 两者有相似的局部脑量。 PD-MCI的生物学标记-神经影像学 运用FDG-PET，非痴呆PD病人相关额叶和纹状体区代谢

19、减少，小 脑蚓和齿状核代谢相对增加。 应用PET研究了单一认知领域和多认知领域受损的PD-MCI病人， 研究表明多领域受损PD-MCI病人的前额叶和顶叶糖代谢减低， 单一认知领域受损的PD-MCI病人在相同的脑叶糖代谢减低但是 程度较前者小。 将认知正常的PD病人、记忆性MCI（除外PD）、健康对照组和 PD-MCI病人对比发现。和记忆性MCI（除外PD）病人相比，PD- MCI在顶叶区代谢降低明显，而记忆性MCI病人在颞叶中部代谢 减低。另外，和认知正常的PD病人及健康对照组相比，PD-MCI 在顶叶、颞叶、枕叶广泛区域代谢降低。 运用SPECT以及PET的影像学研究显示，后皮质区代谢损害是和 PDD病人异常区域是相似的。后皮层明显异常支持PD-MCI局部肥 大或代谢改变，并且可能跟PDD或AD有相同特点。 PD-MCI的生物学标记-神经影像学 PD-MCI 的治疗 目前，针对PD-MCI 的临床研究试验和治疗性 干预比较有限。 多巴胺治疗比如左旋多巴或多巴激动剂对认 知有不同的影响，对一些PD 病人可能提高 其认知功能，其他的