降血脂药课件

1、降血脂药1 血脂调节药 血浆中的脂质： 1 胆固醇 2 胆固醇酯 3甘油三酯 4 磷脂等 通常它们与载脂蛋白结合，以水溶性的脂 蛋白形式存在。 降血脂药2 脂蛋白： 乳糜微粒（CM）体积最大，主要包括甘油三酯。 极低密度脂蛋白（VLDL）55-65%甘油三酯，12-14%胆固 醇，12-18%磷脂 低密度脂蛋白（LDL） 5-10%胆固醇，35-40%胆固醇酯， 20-30%磷脂， 高密度脂蛋白（HDL）体积小，有利于防止冠状动脉硬化 临床上血浆胆固醇高于230毫克/100毫升 甘油三酯140毫克/100毫升 称为高血脂症 降血脂药3 降低甘油三酯和极低密度脂蛋 白的药物 苯氧乙酸酯类和烟酸类

2、。 降血脂药4 二 苯氧乙酸类 苯氧乙酸类血脂调节药的作用机制可能 与抑制肝脏甘油三酯的合成、减少甘油 三酯的生成有关，或与它们可增加脂蛋 白的脂解，使高血脂血清中脂蛋白的排 出速率增加有关。 降血脂药5 Cl O OCH3 H3C CH3 O 氯贝丁酯具有明显的降低甘油三酯作用，尤以降 低极密度脂蛋白（VLDL）为主，还可以降低腺苷 环化酶的活性并能抑制乙酰辅酶A，降低血小板的 粘附聚集，减少血栓形成。 降血脂药6 O OH H3C CH3 O ClCl 环丙贝特(Cyprofibrate)的活性较氯贝丁酯强，副作用极小 降血脂药7 非诺贝特治疗高血脂症，药效较强，毒 副作用小，耐受性好，通

3、常口服给药 吉非贝齐（Gemfibrozil）是近年来发现 的新的血脂调节药，其结构为非卤代的 苯氧戊酸衍生物，既可降低甘油三酯、 VLDL、LDL，还可升高HDL。 O OCH3 H3C CH3 O Cl O CH3 CH3 CH3 O OH H3CCH3 O 降血脂药8 烟酸类 烟酸的作用机制 抑制脂肪酶，抑制脂肪组织的脂解，使 游离脂肪酸的来源减少，从而减少肝脏 合成甘油三酯和VLDL的释放； 另一方面能直接抑制肝脏中VLDL和胆固 醇的生物合成。 降血脂药9 烟酸肌醇酯(Inositol nicotinate)、 烟酸戊四醇酯(Niceritrol)、 烟酸生育酚酯(Tocophery

4、l nicotinate) OR OR OR OR RO RO ROOR RO OR OCH3 CH3 CH3CH3CH3 CH3 CH3 H3C RO R= O 降血脂药10 降血脂药11 羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA) 还原酶抑制剂的研究 降血脂药12 H3CSCoA O 2 steps HOSCoA OCH3 OH O HOOH OCH3 OH 3 steps H3CO P O P OH CH2 OO OHOH H HO HH 5 steps 22 steps 乙酰辅酶A 羟甲戊二酰辅酶A 羟甲戊二酰辅酶A还原酶 甲羟戊酸 异戊烯基焦磷酸酯 鲨烯 胆固醇 降血脂药13 喹啉类和吲哚

5、类喹啉类和吲哚类HMGRHMGR抑制剂的抑制剂的 设计和合成设计和合成 导导 师师 尤启冬尤启冬 教授教授 李志李志裕裕 副教授副教授 研究生研究生 傅志君傅志君 降血脂药14 喹啉类和吲哚类喹啉类和吲哚类HMGRHMGR抑制剂的抑制剂的 设计和合成设计和合成 第一部分第一部分 研究背景研究背景 第二部分第二部分 设计思想设计思想 第三部分第三部分 化学合成及讨论化学合成及讨论 第四部分第四部分 小结小结 第五部分第五部分 实验部分实验部分 降血脂药15 第一部分第一部分 研研 究究 背背 景景 1 1他汀类药物的发展及现状他汀类药物的发展及现状 2 2对人类对人类HMGRHMGR及其与底物和

6、抑制及其与底物和抑制 剂的结合的研究剂的结合的研究 降血脂药16 动脉粥样硬化是一种以在大动脉上脂类和动脉粥样硬化是一种以在大动脉上脂类和 纤维类成分堆积为特征的进行性疾病，它是纤维类成分堆积为特征的进行性疾病，它是 引起心脏病和中风的主要原因。血浆胆固醇引起心脏病和中风的主要原因。血浆胆固醇 水平的增高是导致动脉粥样硬化的重要原因。水平的增高是导致动脉粥样硬化的重要原因。 他汀类药物（他汀类药物（StatinsStatins）作为）作为HMGRHMGR抑制剂通过抑制剂通过 竞争性地抑制胆固醇生物合成的限速酶竞争性地抑制胆固醇生物合成的限速酶HMGRHMGR 来抑制胆固醇生物合成，他汀类药物用

7、于动来抑制胆固醇生物合成，他汀类药物用于动 脉粥样硬化的一级或二级预防和治疗，可显脉粥样硬化的一级或二级预防和治疗，可显 著地减少由于动脉粥样硬化导致的临床病症著地减少由于动脉粥样硬化导致的临床病症 和死亡和死亡。 降血脂药17 O OHO H O O CH3CH3 (1) OH COONa HO H O O CH3CH3 HO (4) 美伐他汀美伐他汀洛伐他汀洛伐他汀 昔伐他汀昔伐他汀 普伐他汀钠普伐他汀钠 第一代他汀类药物（第一代他汀类药物（型）型） O OHO H O O CH3 H3C R R=H R=CH3 (2) (3) 降血脂药18 Merck公司于1987年开发上市了第一个他汀

8、类药 物洛伐他汀（Lovastatin）(2), 洛伐他汀是真菌代 谢产物。Merck公司于次年又上市第二个他汀类 药物昔伐他汀（Simvastatin）(3),昔伐他汀是一个 半合成他汀类药物。二者都是具有内酯结构的憎 水性前药它们在肝脏内经酶的水解作用生成-羟 基酸的活性形式发挥药效。普伐他汀(Pravastatin sodium)(4)由Sankyo和Bristol-Myers Squibb公司 于1989年联合开发上市，它是一个真菌代谢产物， 其结构中具有-羟基酸的活性形式。它们对人类 Hep-G2细胞的HMGR的IC50值分别为13nM， 3nM和40nM。以上三个药物的结构中都含有

9、脱氢 萘环，这是药物与酶结合所必需的憎水性刚性平 面结构。 降血脂药19 O H3C H CH3 R OHO H CH3 O 非活性的前药 体内 水解 OH H3C H CH3 R CO2H HO H CH3 O 活性形式 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 8 1 R=H,美伐他汀 R=CH3,洛伐他丁 O CO2H HO H3C S-CoA OH CO2H HO H3C S-CoA HMG CoA 还原酶 HMG CoA H 中间状态 OH CO2H HO H3C HMG CoA 还原酶 3,5-二羟基-3-甲基戊 酸 3,5-二羟基戊 酸 降血脂药20 COONa HO

10、OH NO H3C F (6) COO- HO OH NN N H3CO2S F Ca2+ (8) 2 氟伐他汀钠氟伐他汀钠Cerivastatin calcium Atrovastatin calcium 第二代他汀类药物第二代他汀类药物(型型)构效关系构效关系 Rosuvastatin calcium Bervastatin NK-104 喹啉类HMGR抑制剂的设计 COO- HO OH N F O HN Ca2+ (7) 2 COOC2H5 HO OH O F (9) COO- HO OH N F Ca2+ (10) 2 N COONa OH HO F (5) 降血脂药21 2 2对人类

11、对人类HMGRHMGR及其与底物和抑制剂的结合的研究及其与底物和抑制剂的结合的研究 图图1 h hHMGR单体的带状图单体的带状图 图图2 hHMGR四聚体的带状图四聚体的带状图 图图3 与天然底物结合的与天然底物结合的hHMGR的带状图的带状图 图图4 与与Rosuvastatin结合的结合的hHMGR的带状图的带状图 降血脂药22 第二代他汀类药物(型)是在第 一代他汀类药物基础之上进行结 构简化的全合成药物，用杂环或 稠杂环取代了脱氢萘环。 氟伐他 汀（Fluvastatin sodium）(5)是 Sandoz公司于1994年上市的第 一个全合成的他汀类药物，其对 人类Hep-G2细胞

12、的HMGR的 IC50值为8nM。病人用药六周后， 血浆中LDL水平下降25%，并显 示良好的药代动力学性质。 N COONa OH HO F (5) 降血脂药23 Cerivastatin calcium (6)由 Bayer和Smithkline Beecham公司于1997年联合 开发上市，其体内活性比洛 伐他汀强100-150倍，病人 用药7天后血浆中LDL水平显 著下降。其T1/2为3小时， 在体内无积累，对年龄和性 别无显著影响。临床研究显 示其具有良好的耐受性和药 代动力学性质。由于上市后 出现因横纹肌溶解症而导致 的死亡病例，Bayer公司于 2001年将该药从市场上撤销。 C

13、OONa HO OH NO H3C F (6) 降血脂药24 Atrovastatin calcium(7) 由 P a r k e - D a v i s 和 Pfizer公司于1997年联 合开发上市，其体外活 性与昔伐他汀相当，但 体内试验表明其降胆固 醇效力比昔伐他汀强两 倍。临床试验表明：病 人服用六周后，其血浆 中LDL-胆固醇，总胆固 醇和甘油三酯水平分别 下降了57%，48%和 36%，同时HDL-胆固醇 水平升高了26%，并具 有良好的耐受性和药代 动力学性质。 COO- HO OH N F O HN Ca2+ (7) 2 降血脂药25 阿托伐他汀钙，1998年其全球销售额为

14、 18亿美元，1999年超过40亿美元，2001 年为64亿美元，2002年达79亿美元， 2003和2004年分别以103亿和120亿美元 高居全球畅销药的第一名。HMG CoA 还 原酶抑制剂类药物见表7-1。 降血脂药26 Pitavastatin calcium（NK-104） (9) 由 Nissan chemical 和 Kowa 公司联合研制，目 前结束了期临床 研究并申请上市。 病人用药四周后。 甘油三酯和LDL水 平分别下降了28% 和37%，除偶见转 氨酶升高外未见其 他明显的副作用， 是一个高选择性的 强效降脂药物。 COO- HO OH N F Ca2+ (10) 2

15、降血脂药27 Rosuvastatin calcium （ZD-4522）(10) 由 Shionogi和 Zeneca公 司联合研制，目前正 在进行期临床的研 究 动物实验表明其对 大鼠肝脏HMGR的抑 制活性比氟伐他汀强 三倍， 可显著降低 LDL-胆固醇和甘油三 酯水平，期临床研 究表明其活性至少和 Atrovastatin calcium 相当，并具有良好的 耐受性。 COO- HO OH NN N H3CO2S F Ca2+ (8) 2 降血脂药28 编号通用名商品名开发商 首次上市 日 剂量 (mg/d) 7-1洛伐他汀 Mevac or Merck&Co.Inc 1987年 上市

16、 20-80 7-3辛伐他汀ZocorMerck&Co.Inc 1988年 上市 20-80 7-4 普伐他汀 钠 Pravac hol Sankyo/Bristol-Myers Squibb Co. 1989年 上市 20-40 7-5 氟伐他汀 钠 LescolNovartis AG 1994年 上市 20-80 7-6 阿托伐他 汀钙 LipitorWarner-Lambert 1997年 上市 10-80 7-7 瑞舒伐他 汀钙 CrestorShionogi/AstraZeneca 2003年 上市 10-80 7-8 匹伐他汀 钙 Livalo Kowa/Nissan Chemic

17、al industries Ltd/Novarties/Sankyo 2003年 上市 1-2 降血脂药29 通过对他汀类药物和相关类似物，以及 酶与底物和Statins的复合物研究，初步 确定了他汀类药物的构效关系。 他汀类 药物的结构可分为三个部分：A部分，一 个与酶的底物HMG-CoA中HMG结构类 似的，-二羟基戊酸结构；B部分，一 个与酶变构后产生的憎水性浅沟相结合 的憎水性刚性平面结构；C部分，上述二 者之间的连接部分。 降血脂药30 COOH OHOH R A部分 C部分 B部分 降血脂药31 A部分 （1） ，-二羟基戊酸是发挥抑制活 性的必需基团，其内酯结构可在体内经 酶解作

18、用转变为，-二羟基戊酸形式而 产生活性，但活性相对较低。-甲基-， -二羟基戊酸结构与HMG结构更为接近， 若替代，-二羟基戊酸结构却导致活性 明显降低。 降血脂药32 （2） ，-二羟基戊酸结构中两个羟基 位于两个手性碳上，两个羟基处于顺式 且-羟基为R构型是活性所必需的。若构 型发生改变，则活性急剧降低。 降血脂药33 B部分 （1） B部分为一个憎水性的刚性平面结构，可为苯环， 萘环，脱氢萘环，芳杂环或稠杂环等，一般稠合苯环或稠 杂环的活性优于相应的苯环或芳杂环。 （2）在憎水性的刚性平面结构上的，-二羟基酸链的邻 位引入一个体积较大的憎水性基团，它可以控制憎水性的 刚性平面结构产生最佳的空间排列与酶发生最大结合，同 时可以调节憎水性，是产生最佳活性的必需基团。它可以 为取代苯基，环己甲基，环己基等，这其中4-氟苯基取代 的化合物活性最佳。 （3）在憎水性的刚性平面结构上的，-二