药理学：第44章 氨基糖苷类抗生素

1、第第44章章 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 Chapter 44 The Aminoglycosides aminoglycosides p链霉素链霉素 streptomycin p妥布霉素妥布霉素 tobramycin p卡那霉素卡那霉素kanamycin p大观霉素大观霉素spectinomycin p新霉素新霉素 neomycin p庆大霉素庆大霉素gentamicin p小诺霉素小诺霉素micronomicin p阿司米星阿司米星 astromicin p西索米星西索米星 sisomicin 天然来源天然来源 Selman A. Waksman Selman Abraham Wak

2、sman 1888-1973 乌克兰裔美国乌克兰裔美国生物化学家生物化学家和微生物学家，犹太人和微生物学家，犹太人 1940年他发现了年他发现了放线菌素放线菌素； 1942年发现了年发现了棒曲霉素棒曲霉素； 1943年发表了他的最重要发现一年发表了他的最重要发现一链霉素链霉素VS.肺结核肺结核 随后还陆续发现了随后还陆续发现了灰链丝菌素灰链丝菌素、新霉素新霉素和其它数种和其它数种 抗生素。抗生素。 后来他建议把这些物质总命名为抗生物质。后来他建议把这些物质总命名为抗生物质。 1952年获得诺贝尔奖年获得诺贝尔奖 aminoglycosides 半合成品半合成品 l阿米卡星阿米卡星 amikac

3、in l地贝卡星地贝卡星 dibekacin l阿贝卡星阿贝卡星 arbekacin 半合成品半合成品 l奈替米星奈替米星 netilmicin l依替米星依替米星 etilmicin l异帕米星异帕米星 isepamicin O R8 NH 2 R7 HC NHR 3 OH NH 2 O OH R5 OH NHR 4 R6 R1 NHR 2 O O Structure of aminoglycosides I II III Aminoglycosides antibacterial mechanisms 氨基糖苷类抗菌机制 aminoglycosidesantibacterial mecha

4、nisms 氨基糖苷类抗菌机制 抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成 干扰细菌胞浆膜通透性干扰细菌胞浆膜通透性 aminoglycosdesantibacterial mechanisms 氨基糖苷类抗菌机制 u抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成 1. 起始阶段起始阶段：抑制70S始动复合物形成 2. 肽链延伸阶段肽链延伸阶段：造成RNA密码错 译，合成无功能的蛋白质 3. 终止阶段终止阶段：阻止肽链的脱落和核糖体 循环 aminoglycosides Target : 核糖体核糖体30S30S亚基结合，干扰细菌蛋白合成亚基结合，干扰细菌蛋白合成 的全过程的全过程 aminoglycosde

5、santibacterial mechanisms 氨基糖苷类抗菌机制 u干扰细菌胞浆膜的通透性干扰细菌胞浆膜的通透性 离子吸附作用离子吸附作用 插入异常膜蛋白插入异常膜蛋白 G- cell envelope 药物药物 细菌内细菌内 物质物质 孔道孔道 aminoglycosidesresistance 氨基糖苷类耐药性 n耐药机制：耐药机制： 钝化酶钝化酶 膜对药物通透性降低膜对药物通透性降低 靶位改变：靶位改变：30S亚基修饰亚基修饰 aminoglycosidesresistance 氨基糖苷类耐药性 n耐药机制：耐药机制： 钝化酶钝化酶 modifying enzyme lAcetyl

6、ase,AC 乙酰化酶 lAdenylase,AD 腺苷化酶 lPhosphorylase, P 磷酸化酶 G- cell envelope 药物药物 aminoglycosidesantibacterial effects 氨基糖苷类抗菌作用 抗菌特点抗菌特点： 1.属属静止期杀菌静止期杀菌药药 2.对对需氧需氧G-菌菌有效，有效， 对厌氧菌无效对厌氧菌无效 （厌氧菌天然耐药）（厌氧菌天然耐药） 原因：细胞内杀菌作用，需借助原因：细胞内杀菌作用，需借助 O2依赖性转运系统依赖性转运系统进入细进入细 胞胞 G- cell envelope 氧依赖性氧依赖性 主动转运主动转运 系统系统 amin

7、oglycosidesantibacterial effects 氨基糖苷类抗菌作用 3.有有浓度依赖性浓度依赖性 4.有有初次接触效应初次接触效应（first exposure effect, FEE） 5.有明显的有明显的抗菌后效应抗菌后效应（postantibacterial effect, PAE） 6.在在碱性碱性环境中抗菌作用增强环境中抗菌作用增强 本类药物在哪些方面与本类药物在哪些方面与内酰胺内酰胺 类药物发挥协同抗菌作用？类药物发挥协同抗菌作用？ aminoglycosidesantibacterial effects 氨基糖苷类抗菌作用 抗菌谱抗菌谱(antibacteria

8、l spectrum)： 1.对对需氧需氧G-杆菌杆菌作用强大作用强大 2.大部分对大部分对绿脓杆菌绿脓杆菌有效有效 除外除外 链霉素、大观霉素、卡那霉素链霉素、大观霉素、卡那霉素 3. 对对G+、G-球菌作用较差球菌作用较差 4. 少数对少数对结核杆菌结核杆菌有抗菌作用有抗菌作用 链霉素、卡那霉素链霉素、卡那霉素 浓度依赖性杀菌药浓度依赖性杀菌药 特点：特点： 抑菌活性随药物的浓度升高而增强，当抑菌活性随药物的浓度升高而增强，当CmaxCmax大于致大于致 病菌病菌MICMIC的的8-108-10倍时，抑菌活性最强。倍时，抑菌活性最强。 有较显著的有较显著的PAEPAE：血药浓度低于血药浓度

9、低于MICMIC时对致病菌仍有时对致病菌仍有 一定的抑菌作用。一定的抑菌作用。 青霉素青霉素 头孢霉素头孢霉素 大环内酯大环内酯 林可霉素林可霉素 喹若酮类喹若酮类 氨基糖苷类氨基糖苷类 阿奇霉素阿奇霉素 酮内酯类酮内酯类 浓度依赖性抗菌药物浓度依赖性抗菌药物 时间依赖性抗菌药物时间依赖性抗菌药物 aminoglycosidespharmacokinetics 氨基糖苷类体内过程 吸收吸收absorption： l口服：脂溶性小，难吸收口服：脂溶性小，难吸收 用于肠道术前消毒或肠道感染用于肠道术前消毒或肠道感染 l注射，多采用肌内注射注射，多采用肌内注射 用于全身感染用于全身感染/非肠道感染非

10、肠道感染 aminoglycosidespharmacokinetics 氨基糖苷类体内过程 分布分布distribution： 1.主要分布在细胞外液主要分布在细胞外液 2.不易进入细胞内不易进入细胞内 3.不易进入脑脊液不易进入脑脊液 4.易透过胎盘屏障易透过胎盘屏障 5.肾脏和内耳淋巴液中浓度高肾脏和内耳淋巴液中浓度高 aminoglycosidespharmacokinetics 氨基糖苷类体内过程 消除消除elimination： 以原形从肾脏排出，尿中药物浓度高以原形从肾脏排出，尿中药物浓度高 治疗泌尿感染好，碱化尿液抗菌作用加强治疗泌尿感染好，碱化尿液抗菌作用加强 碱性尿中作用增

11、强碱性尿中作用增强 肾功能不良时慎用肾功能不良时慎用 肾脏皮质内药物浓度可超过血药浓度肾脏皮质内药物浓度可超过血药浓度1050倍，倍， 皮质内消除皮质内消除t1/2可达可达112693 h。 严重肾功能不良时药物血浆严重肾功能不良时药物血浆t1/2为为35150 h aminoglycosidesclinical uses 氨基糖苷类临床应用 u需氧需氧-杆菌杆菌引起的全身感染：引起的全身感染： u脑膜炎、呼吸道感染、泌尿道感染、皮肤脑膜炎、呼吸道感染、泌尿道感染、皮肤 软组织感染、胃肠道感染、烧伤、创伤感软组织感染、胃肠道感染、烧伤、创伤感 染、骨关节感染染、骨关节感染 u严重时联合广谱青霉

12、素、三代头孢、喹诺严重时联合广谱青霉素、三代头孢、喹诺 酮类等酮类等 u绿脓杆菌绿脓杆菌感染感染 u结核杆菌结核杆菌感染：链霉素、卡那霉素感染：链霉素、卡那霉素 aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应 1. 耳毒性耳毒性 ototoxicity 2. 肾毒性肾毒性 nephrotoxicity 3. 神经肌肉接头阻滞神经肌肉接头阻滞 neuromuscular blockade 4. 过敏反应过敏反应 allergy 1. 耳毒性耳毒性ototoxicity 我国约有我国约有5 000万万8 000万残疾人，万残疾人，1/3是听力残是听力残 疾，其

13、中疾，其中60%80%的致聋原因与使用过氨基糖的致聋原因与使用过氨基糖 苷类抗生素有关。苷类抗生素有关。 有关统计数据则证实，在我国有关统计数据则证实，在我国200多万聋哑儿童多万聋哑儿童 中，因滥用抗生素而引起药物中毒性耳聋患儿就中，因滥用抗生素而引起药物中毒性耳聋患儿就 超过超过100万万，而每年仍在以，而每年仍在以2-4万的速度在增长。万的速度在增长。 aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应 耳毒性机制耳毒性机制1：第八对脑神经的损害第八对脑神经的损害 一嗅二视三动眼，四滑五叉六外展，一嗅二视三动眼，四滑五叉六外展， 七面七面八听八听九舌咽，

14、迷副舌下神经全。九舌咽，迷副舌下神经全。 第八对第八对前庭蜗神经前庭蜗神经，由两部分组成：，由两部分组成： 一部分叫做一部分叫做听神经听神经，主管耳对声音的感受，主管耳对声音的感受. 另一部分叫做另一部分叫做前庭神经前庭神经，作用是保持人体的平衡。，作用是保持人体的平衡。 耳毒性机制耳毒性机制2：耳蜗内淋巴液中药物浓度过高耳蜗内淋巴液中药物浓度过高 耳毒性机制耳毒性机制3：毛细胞损伤毛细胞损伤 耳毒性机制耳毒性机制4：线粒体线粒体rRNA基因突变基因突变 rRNA 在核糖体中，在核糖体中，rRNA是起主要作用的结构成分，是是起主要作用的结构成分，是 结构和功能核心，主要功能是：结构和功能核心，

15、主要功能是： （1）具有肽酰转移酶的活性。）具有肽酰转移酶的活性。 （2）为）为tRNA提供结合位点。提供结合位点。 （3）为多种蛋白质合成因子提供结合位点。）为多种蛋白质合成因子提供结合位点。 （4）在蛋白质合成起始时，参与同）在蛋白质合成起始时，参与同mRNA选择选择 性的结合以及在肽链的延伸中与性的结合以及在肽链的延伸中与mRNA结合。结合。 （5）此外，核糖体大小亚单位的结合、校正阅）此外，核糖体大小亚单位的结合、校正阅 读、无意义链或框架漂移的校正以及抗生素的作读、无意义链或框架漂移的校正以及抗生素的作 用等都与用等都与rRNA有关。有关。 Nucleic Acids Res. 20

16、05; 33(3): 11321139 线粒体线粒体12S rRNA12S rRNA 耳聋基因耳聋基因 (1) 前庭功能损害前庭功能损害：眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤：眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤 发生率：发生率：neomycin kanamycin streptomycin gentamicin, amikacin, tobramycin netilmicin (2) 耳蜗听神经受损耳蜗听神经受损：耳鸣、听力减退、永久性耳聋。：耳鸣、听力减退、永久性耳聋。 发生率：发生率：neomycin kanamycin amikacin gentamicin tobramycin netilmicin s

17、treptomycin 亚临床耳毒性发生率达亚临床耳毒性发生率达1020 避免避免与其他耳毒性的药物合用，如呋塞米、顺铂与其他耳毒性的药物合用，如呋塞米、顺铂 g/ml HOURS 816 24 0 Plasma concentrations after intravenous administration of gentamicin as single dose or as three divided doses during 24h. 引起耳毒性引起耳毒性 的阈浓度的阈浓度 单次给药单次给药 一日三一日三 次给药次给药 aminoglycosidesadverse reactions 氨基

18、糖苷类不良反应 Prophylaxis of ototoxicity： 1. 严格控制适应证，儿童，老人，孕妇更应慎重严格控制适应证，儿童，老人，孕妇更应慎重 2. 用药期间注意发现早期毒性，及早停药用药期间注意发现早期毒性，及早停药 3. 有条件时监测听力有条件时监测听力 4. 避免与其他的耳毒性药合用（呋塞米，依他尼避免与其他的耳毒性药合用（呋塞米，依他尼 酸、万古霉素类、顺铂等酸、万古霉素类、顺铂等） 5. 避免合用镇静催眠药避免合用镇静催眠药 aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应 2.肾毒性肾毒性 nephrotoxicity： 表现：蛋

19、白尿，管型尿、血尿、肾功能不良表现：蛋白尿，管型尿、血尿、肾功能不良 发生率：发生率：neomycin kanamycin gentamicin tobramycin amikacinstreptomycin netilmicin 机制：机制： 在肾皮质的聚集在肾皮质的聚集 损伤肾近曲小管上皮细胞损伤肾近曲小管上皮细胞 可逆性肾损害可逆性肾损害8-26% aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应 预防：预防： 长期应用要定期检查肾功能长期应用要定期检查肾功能 肾功能不良的患者慎用或禁用肾功能不良的患者慎用或禁用 避免与其他肾毒性药物合用避免与其他肾毒

20、性药物合用 万古霉素、多粘菌素、两性霉素万古霉素、多粘菌素、两性霉素B、第一代头孢、第一代头孢 菌素类等菌素类等 aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应 3. 神经肌肉接头阻滞神经肌肉接头阻滞： 与剂量、给药途径、用药种类有关与剂量、给药途径、用药种类有关 机制：螯合机制：螯合Ca2+ /竞争性抑制竞争性抑制Ca2+ 发挥促递质发挥促递质Ach释放释放/降降 低突触后膜对低突触后膜对Ach的敏感性的敏感性 l 多在胸、腹腔给药时产生多在胸、腹腔给药时产生 l 大量、快速静脉滴注时易引起大量、快速静脉滴注时易引起 l 肾肾功能减退、血钙过低及重症肌无

21、力患者易发生功能减退、血钙过低及重症肌无力患者易发生 l 发生率：发生率：neomycinstreptomycinamikacin ， kanamycin gentamicin tobramycin l 治疗措施治疗措施 钙剂、新斯的明钙剂、新斯的明 aminoglycosides aminoglycosidesadverse reactions 氨基糖苷类不良反应 4. 过敏过敏allergy：1-30% 以以链霉素链霉素过敏反应最明显过敏反应最明显 过敏反应发生率不如青霉素过敏反应发生率不如青霉素G高，但休克高，但休克 死亡率高于青霉素死亡率高于青霉素 皮试准确性不如青霉素皮试准确性不如青

22、霉素 治疗：治疗：肾上腺素肾上腺素+钙剂钙剂 氨基糖苷类各药特点及应氨基糖苷类各药特点及应 用用 链霉素（链霉素（Streptomycin） 极易产生抗药性极易产生抗药性 适应症：适应症：G-需氧杆菌感染需氧杆菌感染 鼠疫与兔热病鼠疫与兔热病（首选）（首选） 结核病结核病（一线药）（一线药） 布氏杆菌病布氏杆菌病（合用四环素）（合用四环素） 细菌性心内膜炎细菌性心内膜炎（合用（合用青霉素）青霉素） 前庭功能障碍多见，严重者可致永久性耳前庭功能障碍多见，严重者可致永久性耳 聋；其次易发生神经肌肉阻滞；肾毒性较聋；其次易发生神经肌肉阻滞；肾毒性较 轻轻 庆大霉素庆大霉素（Gentamycin） u抗菌谱较广，抗菌活性高，价格低廉抗菌谱较广，抗菌活性高，价格低廉 u易产生耐药性易产生耐药性 u前庭功能损伤较链霉素少见，前庭功能损伤较链霉素少见，肾脏毒性多见肾脏毒性多见。 u应用：应用： G 杆菌 杆菌感染最常用的药物，如败血症、骨髓炎、腹膜感染最常用的药物，如败血症、骨髓炎、腹膜 炎等，炎等，首选首选 病因未明的病因未明的G 杆菌混合感染 杆菌混合感染 绿脓杆菌绿脓杆菌感染：常与羧苄西林合用，但两者不可同一容感染：常与羧苄西林合用，但两者不可同一容 器混合使用器