他汀序贯治疗病例示例课件

1、1 围术期他汀强化治疗的临床实践围术期他汀强化治疗的临床实践 病例讨论病例讨论 2 病例摘要病例摘要 n 患者女性，65岁；主因“活动时胸闷、胸痛2年，加重2 月”2010年2月23日入院。 n 患者2年前走路时间长出现胸前区闷痛，向左肩胛处放散、 喘息，休息约1-2分钟症状可自行缓解。近2月走路约200 米即出现上述症状，含服丹参滴丸5粒1-2分钟，症状可 缓解。近1月爬3层楼即感觉气短 3 病例摘要病例摘要 n 发现血压高2月，血压最高200/110mmHg，目前口服络活喜 5mgQd，血压控制于150-160/70-80mmHg。 n 心电图：V3-V4 ST段压低约0.05mv，V4-

2、V6T波低平。 n 生化检查：生化检查： CHOL7.04mmol/L，TG8.57mmol/L， HDL-C 0.98mmol/L，LDL-C 4.16mmol/L 4 诊诊 断断 n冠状动脉性心脏病、不稳定性心绞痛冠状动脉性心脏病、不稳定性心绞痛 n高血压病高血压病3级，极高危级，极高危 n高脂血症高脂血症 5 抗凝、抗血小板抗凝、抗血小板 受体阻断剂受体阻断剂 降压降压 他汀药物他汀药物 硝酸酯类药物静点硝酸酯类药物静点 拟行介入诊断和治疗拟行介入诊断和治疗 治疗方案治疗方案 6 讨论讨论 1 1 n 该患者是否立即启动他汀治疗该患者是否立即启动他汀治疗 ？ A.立即启动他汀治疗立即启动

3、他汀治疗 B.不需立即启动不需立即启动 C. 在出院前使用他汀即可在出院前使用他汀即可 7 为什么立即启动他汀治疗为什么立即启动他汀治疗 ACS患者患者 30-天死亡风险高天死亡风险高 10.0 6.0 4.0 2.0 0.0 051015202530 进入进入CCU后的天数后的天数 累积死亡率累积死亡率 (%)(%) 8.0 男性男性 (n=1198) 女性女性 (n=546) Adapted from Perers E et al. Int J Cardiol. 2005;103:120-127. CCU=coronary care unit. 30天死亡率：天死亡率： 女性女性8%； 男

4、性男性6.8%院内死亡率：院内死亡率： 女性女性6.4%， 男性男性5.8% 8 血管造影血管造影IVUS：血管内超声：血管内超声 Nissen SE. Am J Cardiol. 2000;86(suppl):12H-17H 为什么立即启动他汀治疗为什么立即启动他汀治疗 除罪犯斑块外， ACS患者体内常 常存在多个不稳定 斑块，随时可能再 发事件 9 为什么立即启动他汀治疗为什么立即启动他汀治疗 nACS急性期炎症反应剧烈急性期炎症反应剧烈 ，持续增高的，持续增高的CRP加速加速 非罪犯病变的进展非罪犯病变的进展 （ （1） n尽快尽快控制炎症反应在控制炎症反应在ACS急性期至关重要急性期至

5、关重要 1. Circ J 2008; 72: 19531959 10 研究结果研究结果 P=0.048 立普妥 80mg 安慰剂 0 5 10 15 0481216 时间 (周) 累积事件发生率（） 主要终点事件发生率 降低降低 16% ACS发病发病96小时以小时以 内内启动他汀治疗启动他汀治疗 11 指南建议指南建议ACS患者应积极他汀治疗患者应积极他汀治疗 n 加拿大急性心肌梗死治疗质量监测指标制定小组指出，入院后24 小时内血脂检测结果已不再是ACS患者接受他汀治疗的前提，无 论患者血脂水平如何，都应立即启动他汀治疗1 n 美国ACC/AHA指南（2007修订版）：不稳定心绞痛或NS

6、TEMI患 者，包括PCI术后的患者，不论基线LDL-C水平如何，只要没有禁 忌症，都应该給予他汀治疗（证据等级IA）2 。 1 CMAJ. 2008;179(9):909-15 2 J Am Coll Cardiol 2007;50:652726 12 讨论讨论 2 n 是否需要启动强化他汀治疗？是否需要启动强化他汀治疗？ A. 强化治疗强化治疗 B. 常规治疗常规治疗 n 剂量选择（以立普妥为例）剂量选择（以立普妥为例） A.80mg/d B.40mg/d C.20mg/d 13 为什么需要强化他汀治疗？为什么需要强化他汀治疗？ nACS急性期炎症反应剧烈急性期炎症反应剧烈 ，持续增高的，

7、持续增高的CRP加速加速 非罪犯病变的进展非罪犯病变的进展 （ （1） n尽快尽快控制炎症反应在控制炎症反应在ACS急性期至关重要急性期至关重要 1. Circ J 2008; 72: 19531959 14 为什么需要强化他汀治疗？为什么需要强化他汀治疗？ MIRACLA-to-Z 10 0 5 15 02314 (月月) 主要终点发生率主要终点发生率() 安慰剂安慰剂 (n=1548) 立普妥立普妥 80 mg (n=1538) P=.048 10 0 5 02314 (月月) 安慰剂安慰剂(n=2232) 辛伐他汀辛伐他汀 40 mg/80mg (n=2265) 8.2% 8.1% P=

8、NS 主要终点发生率主要终点发生率() 主要终点：死亡、急性心梗、 卒中、不稳定心绞痛 主要终点：死亡、急性心梗、 心脏停搏、不稳定心绞痛 Schwartz and Olsson. Am J Cardiol. 2005;96(suppl):45F. 16% 15 n 所以对于此患者，他汀治疗有必要：所以对于此患者，他汀治疗有必要： 在入院时立即启动在入院时立即启动 启动即需强化启动即需强化 n 医嘱：医嘱： 阿托伐他汀阿托伐他汀80mg/d 16 讨论讨论 3 n 患者定于入院后第患者定于入院后第 3天行冠脉造影、天行冠脉造影、PCI。 术前是否需要负荷量他汀治疗？术前是否需要负荷量他汀治疗？

9、 n需要需要 n不需要不需要 A. 尚不明确尚不明确 17 PCI围术期仍然存在心脏不良事件风险围术期仍然存在心脏不良事件风险 两种支架的两种支架的PCI术后术后30天均存在不同程度的天均存在不同程度的MACE风险风险 Kazumiki Nomoto, et al. Circ J 2008;72:10541058 裸金属支架药物涂层支架 9.1% 3.9% MACE发生率% MACE定义为心源性死亡、再发心梗、靶血管血运重建 18 NAPLES IINAPLES II： PCIPCI术前负荷量阿托伐他汀减少围手术期心梗的发生术前负荷量阿托伐他汀减少围手术期心梗的发生 0 2 4 6 8 10

10、12 14 16 立普妥立普妥 (n= 338) 对照组对照组 (n = 330) p = 0.014 (OR = 0.56; 95% CI = 0.35-0.89) 9.5 15.8 CKMB 3UNL患者的百分比患者的百分比 J Am Coll Cardiol 2009;54:215763 19 针对针对NAPLES II 专家述评：专家述评： 阿托伐他汀的早期获益可出现在导管室阿托伐他汀的早期获益可出现在导管室 之前的之前的PROVE IT研究显示早在他汀治疗的研究显示早在他汀治疗的 14天曲线就开始分离，这提示大剂量阿托伐他天曲线就开始分离，这提示大剂量阿托伐他 汀可通过降脂外作用使汀

11、可通过降脂外作用使ACS患者早期获益。患者早期获益。 PROVE IT研究中观察到的早期获益现在出研究中观察到的早期获益现在出 现在了导管室现在了导管室。 临床实践中，临床实践中，临床医生应该在冠脉综合征临床医生应该在冠脉综合征 患者一入院和患者一入院和PCI术前夜就开始强化他汀治疗。术前夜就开始强化他汀治疗。 Dr Christopher Cannon (Brigham and Womens Hospital, Boston, MA) 20 ARMYDA-RECAPTURE: PCI术前负荷量立普妥术前负荷量立普妥可显可显 著改善著改善30天时患者预后天时患者预后 30天时联合主要终点显著降

12、低天时联合主要终点显著降低 P=0.037 % J Am Coll Cardiol 2009;54:55865 21 大剂量他汀安慰剂比值比比值比 研究事件总数事件总数 M - H，Fixed， 95% CL M - H，Fixed， 95% CL ARMYDA47614770.250.08,0.80 ARMYDA-ACS48614850.250.08,0.79 Yun et a380.20,0.71 NAPLES II34338523300.600.38,0.95 ARMYDA- RECAPTURE6177161750.350.13,0.95 总（95%，CL）90

13、28870.430.31,0.59 总事件63131 大剂量他汀更优安慰剂更优 0.1 0.2 0.5 1 2 5 10 Heterogenelty: Chi2=4.01,df=4(p=0.40);I2=0% Test for overall effect: Z=5.20(p0.00001) 0909年最新荟萃分析显示：术前大剂量阿托伐他汀能年最新荟萃分析显示：术前大剂量阿托伐他汀能 显著降低显著降低PCIPCI患者患者3030天主要心血管事件天主要心血管事件 Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology,2009 22 专家观点专

14、家观点 无论他汀获益的机制如何，这一结果一旦被无论他汀获益的机制如何，这一结果一旦被 其他更大规模的研究证实，其他更大规模的研究证实，将有可能改变临床实将有可能改变临床实 践。践。很显然，与阿斯匹林和氯吡格雷一样，很显然，与阿斯匹林和氯吡格雷一样，他汀他汀 应该成为第一位被使用的药物。应该成为第一位被使用的药物。 我相信我相信他汀正成为非常上游的治疗他汀正成为非常上游的治疗 Dr Germano Di Sciascio (Campus Bio-Medico University, Rome, Italy) 23 为什么为什么PCIPCI术前需要强化他汀治疗术前需要强化他汀治疗 斑块或血栓碎片斑

15、块或血栓碎片 血管壁损伤、炎症血管壁损伤、炎症 凝血酶生成凝血酶生成 血小板激活血小板激活 组织因子组织因子 粘附分子粘附分子 促炎症级联反应促炎症级联反应 微栓子或大栓子微栓子或大栓子 微血栓或大血栓微血栓或大血栓 炎症损伤炎症损伤 新增风险新增风险 24 1 J Am Coll Cardiol 2006;48:15606; 2 Poster in ESC 2009 P3175 3 Am J Cardiol 2009; 104: 1618-1623; 4 Am J Cardiol 2005 5 Mol Cell Biochem 2003;246:45-50 ； 6 Lab Invest 20

16、00;80:1095-1100； 7 Circ Res.2003;93: e98103; 8 Circulation 1998;97:1129-1135; 2. 他汀他汀 多效性多效性 抗炎抗炎 抗栓抗栓 扩张冠脉微血管扩张冠脉微血管 改善内皮功能改善内皮功能 ARMYDA-EPCs：2 EPC（服药後术前，术后（服药後术前，术后 8小时、小时、12小时）小时） 持续持续TXA2TXA2合成：合成： 3 阿司匹林阿司匹林+ +阿托伐他汀阿托伐他汀 阿司匹林阿司匹林 (P=0.03)(P=0.03) 扩张冠脉微血管：扩张冠脉微血管： 4 冠脉血流速度储备冠脉血流速度储备 ARMYDA-CAMs：

17、1 ICAM-1 E-Selection （24小时以内）小时以内）5,6 （3小时以内）小时以内） 8 （3-24小时）小时）3 （24小时以内）小时以内）7 为什么为什么PCIPCI术前需要强化他汀治疗术前需要强化他汀治疗 25 对于此患者对于此患者： PCI术前应再次追加负荷量的他汀 医嘱：医嘱： 立普妥 40mg 术前2小时 26 冠脉造影图片 冠状动脉分布冠状动脉分布呈右优势型。 左主干左主干较短无明显狭窄。 前降支前降支弥漫斑块浸润，开口狭窄约30-40%， 近端狭窄最重处80%；D2开口狭窄70%。 回旋支回旋支近段长病变狭窄最重处约85%，OM 开口狭窄60%。 右冠状动脉右冠

18、状动脉近中段长病变，狭窄最重处约 85%。双肾动脉无明显狭窄。 造影结果（造影结果（3 3月月2 2日）日） 27 冠脉三支病变，冠脉三支病变，PCI成功：成功： PCI p -LAD 80% = 0% DES 3.0*13mm PCI p LCX 85% = 0% DES 3.0*18mm PCI p m-RCA 85% = 0% DES 3.0*30mm PCIPCI操作（操作（3 3月月2 2日）日） 28 肝功检查肝功检查(3月月4日日) ALT：15 UL AST：21 UL GGT：19 UL 入院：2010-02-23 导管室行PCI术：03 - 02 肝功检查：03 - 04

19、29 讨论讨论 4 n 术后强化他汀是否还要继续？如果需要，术后强化他汀是否还要继续？如果需要， 需持续多久？需持续多久？ n1个月个月 n2个月个月 n3个月以上或更长个月以上或更长 30 荟萃分析：荟萃分析： 二级预防中他汀治疗时间和剂量决定了获益程度二级预防中他汀治疗时间和剂量决定了获益程度 真实高危患者使用人群（真实高危患者使用人群（N N1276212762）：）： 缺血性心脏病、脑血管事件、周围血管疾病、缺血性心脏病、脑血管事件、周围血管疾病、PCIPCI、糖尿病、糖尿病 主要终点：因主要终点：因AMIAMI住院、死亡或终止研究住院、死亡或终止研究 0.51.01.5 比值比（比值

20、比（95% CI）有利于长期治疗有利于长期治疗有利于短期治疗有利于短期治疗 未坚持治疗未坚持治疗 治疗治疗18个月个月 治疗治疗2年年 治疗时间更长，获益更多治疗时间更长，获益更多 0.51.01.5 比值比（比值比（95% CI）有利于高剂量有利于高剂量 未坚持治疗未坚持治疗 等效剂量等效剂量3 等效剂量等效剂量4/5 治疗剂量更大，获益更多治疗剂量更大，获益更多 有利于低剂量有利于低剂量 注：等效剂量每增加注：等效剂量每增加1,起效剂量加倍。普伐他汀、氟伐他汀和辛伐他汀的最大等效剂量分别为起效剂量加倍。普伐他汀、氟伐他汀和辛伐他汀的最大等效剂量分别为6、5、6。而阿托伐他。而阿托伐他 汀和

21、瑞舒伐他汀的最大等效剂量均为汀和瑞舒伐他汀的最大等效剂量均为7。 Fernie J.A. et al. European Heart Journal 2006;Dec online 31 ACS患者应坚持长期强化他汀治疗患者应坚持长期强化他汀治疗 “如果不一定需要使用最大剂量的他汀（阿托伐他汀如果不一定需要使用最大剂量的他汀（阿托伐他汀 80mg/日），我认为阿托伐他汀日），我认为阿托伐他汀40mg/日日已经是强化已经是强化 的他汀治疗的他汀治疗” “由于炎症和不稳定状态会持续一段时间，由于炎症和不稳定状态会持续一段时间，ACS事件发事件发 生后这种他汀强化治疗生后这种他汀强化治疗应坚持应坚持

22、2年年” - Schwartz教授，教授，MIRACL主要研究者主要研究者 Schwartz et al, American Heart Journal, March 2005; 377-380. 32 出院带药出院带药 络活喜5mg Qd 立普妥立普妥40mgQd (建议患者至少在危险性最高的急性期，即建议患者至少在危险性最高的急性期，即1-2个月内，个月内， 坚持按此剂量服用坚持按此剂量服用) 拜阿司匹林0.1g Qd 波立维75mg Qd 依姆多60mg Qd 倍他乐克25mgBid 奥美拉唑20mg Qd 33 谢谢 谢谢 ！ 34 n备用内容备用内容 35 讨论讨论 5 n 如果该患

23、者如果该患者AST、ALT有升高，是否需调整有升高，是否需调整 他汀用药方案？他汀用药方案？ n 减量减量 n 停药停药 n 维持他汀，继续观察维持他汀，继续观察 36 他汀引起肝酶升高的特点：孤立的一过性的升他汀引起肝酶升高的特点：孤立的一过性的升 高高 他汀相关他汀相关 肝酶异常肝酶异常 减量减量/停药停药, 肝酶多能恢复正常肝酶多能恢复正常 即使不调整剂量即使不调整剂量， 70%可自行下降可自行下降 (一过性肝酶异常一过性肝酶异常) 继续使用他汀继续使用他汀,至今至今 尚无引起肝衰竭的尚无引起肝衰竭的 报道报道 无证据表明无证据表明他汀与他汀与 肝损伤及肝衰竭有肝损伤及肝衰竭有 关关 中

24、华心血管病杂志2007年6月35卷第6期 常见于常见于开始服用开始服用 或增加剂量后或增加剂量后12 周以内周以内 37 他汀治疗过程中的监测他汀治疗过程中的监测-国外国外 基线检查：开始治疗前 复查：开始治疗后1212周周或剂量增加后1212周周 Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81C Am J Cardiol 2006;97suppl:89C94C 没有科学依据没有科学依据支持长期监测的必要性， 因为肝酶监测并不能提供临床益处能提供临床益处， 反而有可能造成不适当的停药并增加不适当的停药并增加 费用费用 38 1.开始药物治疗时 血脂、安全性检查(肌酶、肝酶等)

25、达标、安全 未达标 6-12月复查调整剂量 达标、安全 2. 48周复查 6-12月复查 中国成人血脂异常防治指南（2007） 他汀治疗过程中的监测他汀治疗过程中的监测-中国中国 39 他汀剂量的调整他汀剂量的调整 n 首先判断肝酶升高是否与他汀有关。 n 说明书：肝酶持续（在不同的时间测定2次）升高超过 3ULN应该减量或停药。3 1 Circulation 2002;106;1024-1028 2 中国成人血脂异常防治指南 3 立普妥说明书 40 讨论讨论 6 他汀与氯吡格雷都经肝脏的他汀与氯吡格雷都经肝脏的CYP-3A4代谢，强代谢，强 化他汀治疗是否会削弱氯吡格雷的作用？化他汀治疗是否

26、会削弱氯吡格雷的作用？ n不会不会 n有影响有影响 n不明确不明确 41 从机制出发，他汀不会削弱氯吡格雷的作用从机制出发，他汀不会削弱氯吡格雷的作用 n 他汀和氯吡格雷均不是他汀和氯吡格雷均不是CYP450的特异性激动剂的特异性激动剂 或抑制剂或抑制剂 n 他汀和氯吡格雷临床剂量使用，远未达到他汀和氯吡格雷临床剂量使用，远未达到 CYP450-3A4的饱和浓度的饱和浓度 n 氯吡格雷在肝脏激活有多个氯吡格雷在肝脏激活有多个CYP450同工酶参与，同工酶参与， 包括包括CYP450-3A4、1A、2B等等 赵水平他汀治疗学 42 CHARISMA研究研究： 大规模长期随访探讨他汀与氯吡格雷的相

27、互作用大规模长期随访探讨他汀与氯吡格雷的相互作用 Jacqueline Saw et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:2915 n 随机对照研究随机对照研究 n 研究人群研究人群(n=15603)：心血管疾病或多重危险因素：心血管疾病或多重危险因素 n 中位随访时间：中位随访时间：28个月个月 n 主要经主要经CYP450 3A4 代谢的他汀（阿托伐、洛伐、辛伐）代谢的他汀（阿托伐、洛伐、辛伐） 主要不经主要不经CYP450 3A4代谢的他汀（普伐、氟伐）代谢的他汀（普伐、氟伐） n 主要终点：心肌梗死、卒中或心血管死亡的复合终点。主要终点：心肌梗死、卒中或心血管死

28、亡的复合终点。 代谢途径是否影响他汀与氯吡格雷的相互作用？代谢途径是否影响他汀与氯吡格雷的相互作用？ 以往最长的研究均以往最长的研究均1年年 VS. 43 他汀代谢途径不影响与氯吡格雷的相互作用他汀代谢途径不影响与氯吡格雷的相互作用 Jacqueline Saw et al. J Am Coll Cardiol 2007;50:2915 12% 10% 8% 6% 4% 2% 0% 6.8% 8.7% 5.9% 5.9%5.7% 心血管死亡、心血管死亡、MI和卒中（）和卒中（） P0.001 P=0.69 全部患者全部患者不服用他汀不服用他汀他汀他汀CYP3A4代谢代谢非非CYP3A4代谢代谢

29、 clinicians need not choose statins on the basis of CYP3A4 metabolism when clopidogrel coadministration is necessary. 结论：结论：当需要与氯吡格雷合用时，医生不必考虑他汀是否经过当需要与氯吡格雷合用时，医生不必考虑他汀是否经过CYP3A4代谢代谢 44 研究证明：大剂量阿托伐他汀和负荷量氯吡格雷不会影响后研究证明：大剂量阿托伐他汀和负荷量氯吡格雷不会影响后 者抗血小板功能者抗血小板功能 n 结论：术前大剂量他汀负荷给药可以安全地降低围手术期心肌梗死，而不影 响氯吡格雷抗血小板的

30、功能 血小板聚集功能他汀+氯吡格雷氯吡格雷P值 基线57%58%0.86 氯吡格雷负荷给药后4小时36%32%0.54 氯吡格雷负荷给药后24小时32%34%0.67 n 方法：入选44位择期PCI治疗的患者，PCI术前服用阿托伐他汀80mg+氯吡 格雷600mg（n=24）或仅服用氯吡格雷600mg（n=20），氯吡格雷服药前、 给药后4小时、18-24小时分别检测血小板功能。 n 结果： 19 AHA/ASA 2009 Abstract 4306 45 大量研究证实，他汀不会削弱氯吡格雷的作用大量研究证实，他汀不会削弱氯吡格雷的作用 n MITRA PLUS (Am J Cardiol, 2003) 氯吡格雷和阿托伐他汀合用与和其他他汀合用比较，远期死亡率和卒中的氯吡格雷和阿托伐他汀合用与和其他他汀合用比较，远期死亡率和卒中的 发病