原料药的有机合成和纯化详解

1、原料药的有机合成和纯化 2010.8 概述 v化学合成药物一般由化学结构比较简单的化工原料 经过一系列化学合成和物理处理过程制得;或有已知 具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物 理处理过程制得。 v化学制药工业是整个制药工业的主体。 v2000年全世界医药产品销售总额为3680亿美元，其 中化学合成药物2810亿美元，占76.4%。在全球排 名前50位的畅销药中80%为化学合成药物。 v化学制药工业的特点： （1）品种多，更新快； （2）生产工艺复杂，原辅料多，而产量小； （3）质量要求严格； （4）间歇式生产方式为主； （5）原辅材料和中间体易燃、易爆、有毒性； （6）“三废”（废渣

2、、废气、废液）多，且成份复 杂，危害环境。 v制药工艺要求原料易得、操作简便、反应时 间短、收率高、产品纯度好、“三废”污染 少。 v化学合成药的生产过程主要包括目标产物的 合成和分离纯化两个方面。 1.目标产物的合成 v目标产物的合成应具有较高的反应选择性、 较少的副反应、高收率以及合适的反应时间。 影响有机合成的一般影响因素有：配料比、 反应物的浓度和纯度、加料次序、反应时间、 反应温度与压力、溶剂、催化剂、酸碱度、 搅拌状况和设备情况等。这些因素都或多或 少地影响产物的收率、质量和反应时间。 1.1反应物浓度 v一般来说，增加反应物的浓度，有助于加快反应速 度。但有机反应一般存在副反应，

3、有时增加反应物 浓度也加速了副反应，所以因选择合适的反应物浓 度。 v太高的反应浓度，特别是固体在溶剂中的非均相反 应体系，可能影响反应体系的黏度等性质，从而影 响反应体系的传质传热效果和反应速度；如果反应 本身放热剧烈，则可能造成局部过热，反应不易控 制或有明显的副反应。 1.2反应配料比 v对于可逆反应，可采用增加反应物之一的浓度，通 常是将价格较低或易得的原料的投料量较理论值多 加5%20%不等，个别甚至达二三倍以上，或从反 应系统中不断除去生成物之一以提高反应速度和增 加产物的收率。 v若反应中有一反应物不稳定，则可增加其用量，以 保证足够的量参与主反应。 v当参与主、副反应的反应物不

4、尽相同时，则可利用 这一差异，通过增加某一反应物的用量，增加主反 应的竞争能力。 v例：氟哌啶醇中间体4-对氯苯基-1，2，3，6-四氢吡啶可由 对氯-甲基苯乙烯与甲醛、氯化铵作用生成中间体，再经 酸性重排制得。 v这里的副反应之一是对氯-甲基苯乙烯单独与甲醛反应， 生成1，3-二氧六环化合物。 v为了抑制此副反应，可适当增加氯化铵用量 v为了防止连续反应（副反应），有些反应的 配料比宜小于理论量，使反应进行到一定程 度停止。 v不同的物料配比，可能导致不同的主副反应 量，从而生成不同的杂质量。 1.3 投料顺序与方式 v不同的投料顺序，导致投料时间内的物料配 比不同，而有不同的反应情况。 v

5、迅速加入与滴加也导致投料时间内的物料配 比不同，而有不同的反应情况。 v如果反应剧烈，一般使其中一种原料采用滴 加的方式。 1.4溶剂 v溶剂可以帮助反应散热或传热，增加分子碰撞机会， 加速反应进程。 v在离子型反应中，溶剂对反应影响常常很大。改变 溶剂能相应地改变均相化学反应的速率和级数。 v溶剂对反应方向可施加决定性影响。 v溶剂不同，有时反应产物中的顺、反异构体比例不 同。一般来说极性溶剂有利于顺式异构体的形成， 非极性溶剂有利于生成反式异构体。 v不同的溶剂，可能有不同的反应和副反应。 1.5反应温度 v温度是增加反应速度具有决定意义的因素， 提高反应温度可以缩短反应时间。 v温度对副

6、反应的影响也很大，温度升高或反 应时间延长常使反应物、中间体或产物发生 分解或发生更复杂的副反应。 v不同的温度有不同的主、副反应比例，需选 择合适的反应温度，有时温度高也会是得某 一杂质含量生成减少。 1.6 反应压力 v压力对液相反应影响不大，对气相或气液相反应的 平衡影响比较大。 v反应物是气体，在反应过程中体积减小，加压有利 于反应的完成。 v反应物之一是气体，该气体在反应时必须溶于溶剂 中或吸附于催化剂上，加压能增加该气体在溶剂中 或催化剂表面上的浓度而促使反应的进行。 v反应在液相中进行，所需的温度超过了反应物或溶 剂的沸点，加压可以提高反应温度，缩短反应时间。 1.7 催化剂 v

7、催化剂能改变反应速度，提高反应的选择性，降低 副反应的速度，减少副产物，但不能改变化学平衡。 v催化剂有正催化剂和负催化剂，正催化剂加快反应 速度，负催化剂减慢反应速度。负催化剂可用于降 低反应的剧烈程度或减慢副反应的反应速度。 v温度对催化剂活性影响很大，先随温度的升高活性 增大，达到最佳催化温度后又开始降低。 v在催化剂的制备过程中或催化过程中往往加入某种 少量物质，能显著提高催化剂的活性、稳定性和选 择性，这种物质称为助催化剂。 v使用载体可使催化剂分散，增大有效面积，可以提 高活性，节约用量，增加强度，提高使用寿命。 v对催化剂活性有抑制作用的物质叫做毒化剂。有些 催化剂对于毒物非常敏

8、感，微量的毒化剂即可使催 化剂活性减小甚至消失。毒化现象有时表现为催化 剂的部分活性消失而呈现出选择性催化作用。 1.8 酸碱性和酸碱催化 v酸碱是常用的催化剂。 v一般来说，酸碱性越强，催化作用也越强，副反应 也越多。 v有些物质对酸碱性很敏感，应在反应体系中避免酸 碱性。 v常用的酸性催化剂有无机酸、弱碱强酸盐和有机酸。 v常用的碱性催化剂有金属氢氧化物、金属氧化物、 弱酸强碱盐类、有机碱、醇盐、氨基钠、有机金属 化合物。 1.9 搅拌 v搅拌是使两个或两个以上反应物获得密切接触机会 的重要措施。 v通过搅拌在一定程度内加速了传热和传质，不仅可 以加快反应速度，缩短反应时间，还可以避免或减

9、 少局部浓度过大或温度过高引起的某些副反应。 v搅拌对互不混合的液-液相反应、液-固相反应、固- 固相反应（熔融反应）、固-液-气三相反应等特别 重要。 v不同的反应要求不同的搅拌器型式和速度，互不混 合的液体反应、反应物或产物粘稠的反应都需要比 较剧烈的搅拌。 v桨式搅拌器比较适用于液-液互溶系统的混合或可溶 性固体的溶解。 v框式或锚式搅拌器是桨式搅拌器的一种，主要用于 不需剧烈搅拌的场合，比如结晶。 v推进式搅拌器用于需剧烈搅拌的反应，比如互不相 溶的液体体系。 v涡轮式搅拌器能够最剧烈地搅拌液体，特别适用于 性质相差较大难以混合的体系和黏度很高的体系。 1.10 反应时间和反应终点控制

10、 v每个反应都有最佳的反应时间，反应时间不 够，反应不完全，影响收率和产品质量。 v反应完全后继续反应，一般会有副反应发生， 导致杂质增多或收率降低。 v反应是否完成需要通过薄层检测、液相检测 等手段来判断。 1.11原料和中间体的质量控制 v原料或中间体的含量太低，会导致反应配比的偏离。 v含水量高可能导致无水反应无法进行或收率降低。 v杂质含量偏高可能留到产品中使产品含量降低。 v某些杂质可能是催化剂的毒化物，会使催化剂中毒。 v不能溶解的原料的粒度，影响反应的速度。粒度小， 表面积大，反应快。 v合格的原料和中间体才能保证生产出高质量的产品。 1.12 能量 v光照、超声波、电磁波等能量

11、的存在也会对 反应造成影响，可能加快反应速度，可能增 加副反应等。比如对光敏感的物质应该在避 光条件下反应。 2分离纯化 v反应完全后需要对目标产物进行分离纯化。一个好 的反应可以使分离纯化变得简单，而一个差的反应 则会增加分离纯化的难度。分离方法的差别可能造 成产品收率、纯度、操作方便性的很大差别。 v分离的本质是有效识别混合物中不同溶质间物理、 化学和生物学性质的差别，利用能识别这些差别的 分离介质或扩大这些差别的分离设备实现溶质间的 分离或目标组分的纯化。 v常见的分离过程有蒸馏、萃取、结晶、吸附、膜分 离、柱层析等。 2.1 蒸馏 v蒸馏是利用液体混合物中各组分挥发度的差别，使 液体混

12、合物部分汽化并随之使蒸气部分冷凝，从而 实现其所含组分的分离。 v蒸馏按方式分为简单蒸馏、平衡蒸馏、精馏、特殊 精馏；按操作压强分为常压蒸馏、加压蒸馏、减压 蒸馏；按混合物中组分为双组分蒸馏、多组分蒸馏。 v简单蒸馏可将易挥发和不易挥发的物质分离开来， 也可将沸点不同的液体混合物分离开来。但液体混 合物各组分的沸点必须相差很大（至少30以上） 才能得到较好的分离效果。 v平衡蒸馏又称为闪蒸，是一连续稳定过程，原料 连续进入加热器中，加热至一定温度经节流阀骤然 减压到规定压力，部分料液迅速汽化，汽液两相在 分离器中分开，得到易挥发组分浓度较高的顶部产 品与易挥发组分浓度甚低的底部产品。平衡蒸馏为

13、 稳定连续过程，生产能力大，不能得到高纯产物， 常用于只需粗略分离的物料。 v精馏是利用蒸馏塔将多次气化冷凝过程在一次 操作中完成的方法。分馏实际上是多次蒸馏。它更 适合于分离提纯沸点相差不大的液体有机混合物。 蒸馏塔可分为板式塔和填料塔。 v对于各组分挥发度相等或相近的混合液，为 了增加各组分间的相对挥发度，可以在精馏 分离时添加溶剂或盐类，这类分离操作称为 特殊蒸馏，其中包括恒沸精馏、萃取精馏和 加盐精馏；还有在精馏时混合液各组分之间 发生化学反应的，称为反应精馏。特殊精馏 的共同点是都加入一种添加剂，使得原来组 分的相对挥发度变大而得到分离。 v分子蒸馏是一种以液相中逸出的气相分子依靠气

14、体扩散为主 体的分离过程，是在高真空度下进行分离操作的连续蒸馏过 程，实质上是一种特殊的液. 液蒸馏分离技术。分子蒸馏技 术的原理，在于突破了常规蒸馏依靠沸点差分离物质的原理， 而是依靠不同物质分子逸出后的运动平均自由程的差别来实 现物质的分离。普通蒸馏过程中，当形成的蒸汽分子离开溶 液液面后，在运动中相互碰撞，一部分进入冷凝器中，另一 部分则返回溶液内。分子蒸馏技术的特点，在于溶液液面与 冷凝器的冷凝面间距离十分靠近，蒸汽分子离开液面后，在 它们的分子自由程内未经过相互碰撞就可到达冷凝面，不再 返回溶液内。 v水蒸气蒸馏是将水蒸气通入不溶或难溶于水但有一 定挥发性的有机物质（近100时其蒸气

15、压至少为 1333.9Pa）中，使该有机物质在低于100的温度 下，随着水蒸气一起蒸馏出来。 v水蒸气蒸馏是用以分离和提纯有机化合物的重要方 法之一，常用于下列各种情况： （1）混合物中含有大量的固体，通常的蒸馏、过滤、 萃取等方法都不适用； （2）混合物中含有焦油状物质，采用通常的蒸馏、 萃取等方法非常困难； （3）在常压下蒸馏会发生分解的高沸点有机物质。 2.2 萃取 v萃取是在互不相溶的两相之间分配系数的不同而使 溶质得到纯化或浓缩的方法。 v萃取有有机溶剂萃取、双水相萃取、液膜萃取、反 胶团萃取、超临界流体萃取等方式，化学制药中用 的较多的是有机溶剂萃取和超临界流体萃取。 v萃取有物理

16、萃取和化学萃取。物理萃取是溶质根据 相似相溶的原理在两相间达到分配平衡而分离。化 学萃取是利用萃取剂与溶质之间的化学反应而使溶 质在两相间分配不同而分离。 v水相的pH对弱电解质分配系数具有显著影响。物理 萃取中，弱酸性电解质的分配系数随pH值降低而增 大；弱碱性电解质则相反。 v温度是影响分配系数和萃取速率的重要因素。 v无机盐的存在可降低溶质在水相中的溶解度，有利 于溶质向有机相中分配。 v乳化是水或有机溶剂以微小液滴形式分散于有机相 或水相中的现象。乳化一般是因为存在具有表面活 性剂性质的物质。在萃取中应避免乳化现象的产生。 2.3 结晶/沉淀 v结晶是固体物质以晶体形态从蒸汽、溶液或熔

17、融 物中析出的过程。沉淀是溶质的溶解度降低生成固 体凝聚物的过程。 v结晶分离目标产物和杂质是依靠物质溶解度的差 别或者杂质量较少而溶解在溶剂中不析出。 v溶液结晶的方式有蒸发结晶、冷却结晶、盐析结 晶、反应结晶、加压结晶、喷射结晶、冰析结晶等 v蒸发结晶是蒸去溶剂而使溶质过饱和而析出。 v冷却结晶是降低溶液温度使溶质溶解度降低而析出。 v盐析结晶是往溶液中添加某种物质，它可较大程度地降低溶 质在溶剂中的溶解度而导致结晶。包括加水、加溶解度小的 溶剂、加盐等。 v增大溶液过饱和度可提高成核速率和生长速率。过饱和度过 大会造成：成核速率过快，晶体微小，难以长大；结晶 生长速率过快，在晶体表面产生

18、液泡，包裹杂质；结晶壁 容易产生晶垢。 v冷却结晶时冷却速度不能太快，太快会生成大量微小晶体和 包裹杂质等现象，影响产品质量。最终冷却温度不宜过低， 否则杂质析出较多。影响产品质量。蒸发结晶时蒸发速度也 不能过快。 v增大搅拌速度可提高结晶速度，但搅拌过快造成晶 体的剪切破碎，影响晶体质量。 v溶剂和pH值可影响产品的晶形，也会影响产品的收 率和质量。 v加晶种可改善晶体质量，高黏度物系由于不易产生 晶核，一般需要加晶种。为产生需要的晶型，有时 可以加晶种诱导结晶。晶种一般实在介稳区加入。 v循环流速应在无洁净磨损破坏的范围内取较大的值， 有分级功能时应保证分级功能的正常发挥。 v晶垢的产生严

19、重影响结晶过程效率。结晶器器壁的 不光滑易造成晶垢。结晶中应防止晶垢的产生或除 去已产生的晶垢。 v杂质浓度控制在一定范围内，一般对目标产物的结 晶无明显影响。杂质偏高时，可能会影响目标产物 的溶解度而影响结晶，有时可能导致目标产物很难 析出。杂质吸附在目标产物表面可能改变晶体的外 部形态。如果杂质进入晶体的晶格中，会影响目标 产物的理化性质和生物活性。 2.3 吸附 v吸附是利用某些多孔固体有选择地吸附流体中的一 个或几个组分，从而使混合物分离的方法。 v物理吸附是吸附质和吸附剂以分子间作用力为主的 吸附。化学吸附是吸附质和吸附剂以分子间的化学 键为主的吸附。 v吸附可用于脱色和痕量物质的吸

20、附去除等。 v常用的吸附剂有活性炭、硅胶、氧化铝、硅藻土、 多孔树脂等。 2.4 膜分离 v膜分离是利用具有一定选择透过性的过滤物 质进行物质的分离纯化。 v膜分离法有微滤、超滤、反渗透、透析、电 渗析、渗透汽化。 v反渗透法适用于1nm以下的小分子的浓缩； 超滤用于分离150nm的生物大分子；微滤适 用于10nm10m的物质；渗透汽化用于有机 溶剂和水的分离。 v普通的过滤也属于膜分离法的范畴，比如去 处不溶物的压滤、得到产品湿品的甩滤等。 v甩滤中的清洗是对产品质量的一个重要操作， 清洗不彻底使得部分母液留在产品中而影响 产品质量。 v压滤过程中的压力不宜过高，否则会形成致 密的杂质或物料

21、层，使得压滤的透过通量减 小。 2.5 柱层析 v柱层析是根据混合物中的溶质在固定相和流 动相之间分配行为的差别引起随流动相移动 速度的不同进行分离的方法。 v柱层析可以从杂质较多的体系中得到很纯的 目标产物，但成本很高。 2.6 干燥 v干燥是利用热能除去目标产物浓缩液或结晶中湿分 的单元操作。 v干燥过程会影响产品的残留溶剂。对热敏性物料， 不正确的干燥会使物料分解变质。 v干燥方式有传导干燥、对流干燥、红外线干燥、微 波干燥。传导干燥载热体和物料不直接接触，以传 导的方式传热给物料。对流干燥载热体和物料直接 接触，向湿物料对流传热。 v干燥器的选择会影响产物的理化性质。 v厢式干燥器没有

22、混合过程，对产品的均一性不利， 并且手工操作易感染微生物。 v冷冻干燥是将湿物料降到冰点以下，在高真空下水 分由固态升华变为水汽而除去，适用于热敏性物料 的干燥。 v喷雾干燥器适用于溶液或悬浊液的干燥。 v粘性物料一般容易结块，可以选用带搅拌的干燥器。 3. 杂质的来源与控制 v药物的纯度是化学原料药的一个重要指标， 药物的纯度可以通过检测药物的物理性质、 元素分析、特定杂质的化学检测、光谱检测、 色谱检测等方法来判断。折射率测定和熔化 曲线或热溶测量是判断纯度比较灵敏的方法。 药物检测指标中的许多项目都是与药物纯度 相关的。所有的原辅料、中间体、副产物、 与物料接触的设备、公用系统等可能成为产 品中杂质的来源。 3.1 原料与辅料 v原料和辅料都含有或多或少的杂质，这些杂 质有可能会留