地佐辛临床应用进展

1、地佐辛临床应用进展地佐辛临床应用进展 创建于1971年 总部位于 长江之滨的 江苏省泰州市 占地200万平方米 8000余名员工 2008年福布斯中文版第3次推出中国顶尖企业排行榜， 扬子江药业集团名列第47位 2009年度、2010年度中国制药工业百强榜第1位 求索进取求索进取 护佑众生护佑众生 Committed for better and Dedicated for caring all 目标目标 逻辑逻辑 风格风格 布局布局 颜色颜色 过程过程 工具工具 一一 二二 三三 四四 五五 六六 七七 遵循国家遵循国家 政策法规政策法规 品质追求从品质追求从 源头体现源头体现 生产过程中每

2、一个生产过程中每一个 环节持续改进环节持续改进 检测技术为质检测技术为质 量量“护航护航” 与国际接轨与国际接轨 追求领先追求领先 的标准的标准 质量高于一切，质量高于生命 生产过程中每一个生产过程中每一个 环节持续改进环节持续改进 检测技术为质检测技术为质 量量“护航护航” 与国际接轨与国际接轨 追求领先追求领先 的标准的标准 生产过程中每一个生产过程中每一个 环节持续改进环节持续改进 检测技术为质检测技术为质 量量“护航护航” 售后服务售后服务 质量在延伸质量在延伸 与国际接轨与国际接轨 追求领先追求领先 的标准的标准 生产过程中每一个生产过程中每一个 环节持续改进环节持续改进 检测技术为

3、质检测技术为质 量量“护航护航” 止于至善止于至善 零缺陷管理零缺陷管理 成果斐然成果斐然 与国际接轨与国际接轨 追求领先追求领先 的标准的标准 生产过程中每一个生产过程中每一个 环节持续改进环节持续改进 检测技术为质检测技术为质 量量“护航护航” 源于对药品高品质的执着源于对药品高品质的执着 我们注重每一个我们注重每一个 质量管理质量管理 的细节的细节 全国药品评价性抽样 检验合格率检验合格率100% 注射用头孢曲松钠等11个品规（规格累计以品规来统计）、141批次 的产品被列入抽样范围，检验结果全部符合国家药品标准 全国QC成果评比 “七连冠七连冠” 扬子江药业集团以78项一等奖、58项最

4、佳发表奖的骄人业绩独占鳌 头，占一等奖总数近一半 止于至善 零缺陷管理成果斐然 集团通过集团通过欧盟欧盟EU-GMP认证，认证， 进军欧美市场进军欧美市场 万粒奥美拉唑肠溶胶囊万粒奥美拉唑肠溶胶囊3月月21日正式出口德国日正式出口德国 集团取得德国莱茵公司颁发的集团取得德国莱茵公司颁发的 ISO9001、ISO14001、OHSAS18001认证证书认证证书 严格执行高于国家药典标准的内控标准，严格执行高于国家药典标准的内控标准， 目前共计目前共计21个品种、个品种、28个规格个规格符合四国药典质量标准符合四国药典质量标准 与国际接轨 追求领先的标准 7 地佐辛国内外情况地佐辛国内外情况 国外

5、市场情况：国外市场情况： 19781978年年 开始在美国开始在美国Wyeth-AyerstWyeth-Ayerst实验室研发实验室研发 19891989年年 美国美国Wyeth-AyerstWyeth-Ayerst获获FDAFDA批准生产批准生产 19901990年年 地佐辛在美国上市，其后转让给地佐辛在美国上市，其后转让给AstraAstra公司销售公司销售 19991999年年 美国美国Wyeth-AyerstWyeth-Ayerst向向FDAFDA递交停止销售申请，次年获批准递交停止销售申请，次年获批准* * Astra Astra 公司战略重点转移为麻醉产品（丙泊酚公司战略重点转移为

6、麻醉产品（丙泊酚/ /全系列吸入麻醉药全系列吸入麻醉药/ /肌松药）肌松药） 专家的学术观点：药物应兼有镇痛和镇静的作用专家的学术观点：药物应兼有镇痛和镇静的作用 国内市场情况国内市场情况 19991999年年 1 1月月 天津药物研究院开始研发（动物试验、药理、毒理）天津药物研究院开始研发（动物试验、药理、毒理） 20012001年年 6 6月月 获获SFDASFDA临床批文临床批文 20042004年年 5 5月月 完成完成IIII期临床研究期临床研究 （临床单位：北京大学中国药物依赖性研究所、北京大学人民医院、（临床单位：北京大学中国药物依赖性研究所、北京大学人民医院、 北京大学第一医院

7、、上海长征医院、天津肿瘤医院）北京大学第一医院、上海长征医院、天津肿瘤医院） 20082008年年 5 5月月 地佐辛获地佐辛获SFDASFDA批准生产（国药准字批准生产（国药准字H20080328H20080328） 20092009年年1010月月 扬子江药业集团加罗宁（地佐辛注射液）独家上市扬子江药业集团加罗宁（地佐辛注射液）独家上市 20122012年年 6 6月月 地佐辛在中国市场已累计应用于超过地佐辛在中国市场已累计应用于超过14001400万人次。万人次。 * FDA网站报道: 2000年9月7日地佐辛等28个产品由于生产厂商未来将不再在市场销售，申请撤销生产许可。 8 【通【通

8、 用用 名】地佐辛注射液名】地佐辛注射液 【英【英 文文 名】名】Dezocine Injection 【主要成分】【主要成分】 (-)-5R-(5,11,13S (-)-5R-(5,11,13S* *)-)-13-13-氨基氨基- - 5,6,7,8,9,10,11,12- 5,6,7,8,9,10,11,12-八氢八氢-5- -5- 甲基甲基-5,11-5,11-亚甲基苯并环癸烯亚甲基苯并环癸烯- - 3- 3-醇醇 【分【分 类】：阿片受体激动类】：阿片受体激动- -拮抗剂拮抗剂 地地 佐佐 辛辛（1990） （新型桥环氨基四氢萘）（新型桥环氨基四氢萘） 喷他佐辛喷他佐辛 （1967，镇

9、痛新，镇痛新 ） 结结 构构 式式 地佐辛结构式地佐辛结构式 独独 特特 作作 用用 主要激动受体发挥镇痛作用 对受体具有激动和拮抗双重作用，无 受体依赖性。 快快 速速 长长 效效 依依 赖赖 性性 低低 安安 全全 性性 高高 不不 良良 反反 应应 少少 强强 效效 镇镇 痛痛 地佐辛作用机制地佐辛作用机制 1Cohen RI, Edwards WT, Kezer EA, Ferrari DA, Liland AE, Smith ER. Serial intravenous doses of dezocine, morphine, and nalbuphine in the manage

10、ment of postoperative pain for outpatients. Anesth Analg. 1993. 77(3): 533-92 2 Randall C. New agonist/antagonist analgesics, Bailliere Clinical Anaesthesiology 1995,9:83-92 3OBrien JJ, Benfield P. Dezocine. A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic

11、efficacy. Drugs. 1989. 38(2): 226-48. 4 Assessment of dezoclne for morphme-hke subjective effects and miosis Chntcal Pharmacology and Therapeutics 5 2000:544 10 地佐辛作用机制地佐辛作用机制 独独 特特 作作 用用 主要激动受体发挥镇痛作用 对受体具有激动和拮抗双重作用，无 受体依赖性。 快快 速速 长长 效效 依依 赖赖 性性 低低 安安 全全 性性 高高 不不 良良 反反 应应 少少 强强 效效 镇镇 痛痛 地佐辛作用机制地佐辛作用

12、机制 1Cohen RI, Edwards WT, Kezer EA, Ferrari DA, Liland AE, Smith ER. Serial intravenous doses of dezocine, morphine, and nalbuphine in the management of postoperative pain for outpatients. Anesth Analg. 1993. 77(3): 533-92 2 Randall C. New agonist/antagonist analgesics, Bailliere Clinical Anaesthesi

13、ology 1995,9:83-92 3OBrien JJ, Benfield P. Dezocine. A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy. Drugs. 1989. 38(2): 226-48. 4 Assessment of dezoclne for morphme-hke subjective effects and miosis Chntcal Pharmacology and Therapeutics 5 2000:5

14、44 12 Pandit UA, Kothary SP, Pandit SK. Intravenous dezocine for postoperative pain: a double-blind, placebo-controlled comparison with morphine. J Clin Pharmacol. 1986, 26(4):275-280 方法方法: : 评估和比较评估和比较206206例术后中例术后中 重度疼痛患者单剂量静重度疼痛患者单剂量静 脉注射地佐辛脉注射地佐辛5mg5mg或吗啡或吗啡 5mg5mg的镇痛疗效的镇痛疗效 结论结论1 1: : 单支剂量地佐辛单支

15、剂量地佐辛5mg5mg静静 注镇痛疗效优于注镇痛疗效优于5mg5mg吗吗 啡。啡。 地佐辛地佐辛 VS. 吗啡吗啡 强效镇痛强效镇痛 舒适镇痛舒适镇痛 结论结论2 2: : 医生和病人对地医生和病人对地 佐辛的镇痛满意佐辛的镇痛满意 率高于吗啡率高于吗啡 Pandit UA, Kothary SP, Pandit SK. Intravenous dezocine for postoperative pain: a double-blind, placebo-controlled comparison with morphine. J Clin Pharmacol. 1986, 26(4):27

16、5-280 方法：方法： 5656例癌痛患者，随机分组，例癌痛患者，随机分组， 肌注肌注10mg10mg地佐辛或地佐辛或10mg10mg吗啡吗啡 （一周），观察其镇痛效果（一周），观察其镇痛效果 结论：结论： 10mg10mg地佐辛与地佐辛与10mg10mg吗啡用药吗啡用药 一周内，对中、重度癌痛有一周内，对中、重度癌痛有 相似的缓解效果相似的缓解效果 地佐辛地佐辛期临床双盲对照试验期临床双盲对照试验 地佐辛注射液期临床结果 15 独独 特特 作作 用用 主要激动受体发挥镇痛作用 对受体具有激动和拮抗双重作用，无 受体依赖性。 快快 速速 长长 效效 依依 赖赖 性性 低低 安安 全全 性性

17、高高 不不 良良 反反 应应 少少 强强 效效 镇镇 痛痛 地佐辛作用机制地佐辛作用机制 1Cohen RI, Edwards WT, Kezer EA, Ferrari DA, Liland AE, Smith ER. Serial intravenous doses of dezocine, morphine, and nalbuphine in the management of postoperative pain for outpatients. Anesth Analg. 1993. 77(3): 533-92 2 Randall C. New agonist/antagonist

18、 analgesics, Bailliere Clinical Anaesthesiology 1995,9:83-92 3OBrien JJ, Benfield P. Dezocine. A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy. Drugs. 1989. 38(2): 226-48. 4 Assessment of dezoclne for morphme-hke subjective effects and miosis Chnt

19、cal Pharmacology and Therapeutics 5 2000:544 16 起效快、作用持久起效快、作用持久 方法：方法： 2929例泌尿外科术后疼痛患者，例泌尿外科术后疼痛患者， 术后单次肌注术后单次肌注10mg10mg地佐辛，观地佐辛，观 察其镇痛效果察其镇痛效果 结论：结论： 地佐辛有效缓解中度以上疼痛地佐辛有效缓解中度以上疼痛 ；用药；用药0.50.5小时后即可有效降小时后即可有效降 低疼痛强度，其镇痛作用持续低疼痛强度，其镇痛作用持续 至给药后至给药后6 6小时小时 地佐辛地佐辛期临床开放试验期临床开放试验 地佐辛注射液期临床结果 17 地佐辛药代动力学参数地佐辛

20、药代动力学参数 肌注肌注15153030分钟生效，分钟生效， 起效迅速起效迅速 T Tmax max（达峰时间）（达峰时间）为 为10109090分钟分钟 平均终末平均终末T T1/2 1/2为 为2.42.4小时小时(1.2(1.27.47.4小时小时) ) 平均分布容积为平均分布容积为10.1L/kg(4.710.1L/kg(4.720.1L/kg)20.1L/kg) 平均清除率为平均清除率为3.3L/hr/kg(1.73.3L/hr/kg(1.77.2L/hr/kg)7.2L/hr/kg) 肝肾代谢肝肾代谢，约有所用剂量的，约有所用剂量的2/32/3是由尿排泄，其中是由尿排泄，其中99%

21、99%以葡萄以葡萄 糖苷酸的共轭物，其中有糖苷酸的共轭物，其中有1%1%为原形药为原形药 独独 特特 作作 用用 主要激动受体发挥镇痛作用 对受体具有激动和拮抗双重作用，无 受体依赖性。 快快 速速 长长 效效 依依 赖赖 性性 低低 安安 全全 性性 高高 不不 良良 反反 应应 少少 强强 效效 镇镇 痛痛 地佐辛作用机制地佐辛作用机制 1Cohen RI, Edwards WT, Kezer EA, Ferrari DA, Liland AE, Smith ER. Serial intravenous doses of dezocine, morphine, and nalbuphine

22、 in the management of postoperative pain for outpatients. Anesth Analg. 1993. 77(3): 533-92 2 Randall C. New agonist/antagonist analgesics, Bailliere Clinical Anaesthesiology 1995,9:83-92 3OBrien JJ, Benfield P. Dezocine. A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, an

23、d therapeutic efficacy. Drugs. 1989. 38(2): 226-48. 4 Assessment of dezoclne for morphme-hke subjective effects and miosis Chntcal Pharmacology and Therapeutics 5 2000:544 19 大鼠试验。大鼠试验。LDLD50 50和 和EDED50 50的比值， 的比值， 大约为大约为9090倍（倍（popo）或）或10001000（imim） 猴子试验。单次有效镇痛剂量的猴子试验。单次有效镇痛剂量的 3030倍（倍（popo）均未见明显

24、毒性作用）均未见明显毒性作用 人体给药每天最高剂量可达人体给药每天最高剂量可达120mg120mg (24(24支支) )，是正常给药量的，是正常给药量的6 6倍倍 安安 全全 范范 围围 大大 安全性高安全性高 20 Thomas J. Gal, M.D., Ventilatory and Analgesic Effects of Dezocine in Human, Anesthesiology 1984;61:716-722 合用风险小合用风险小 结论：结论： 应用吗啡后再加入地佐辛能够应用吗啡后再加入地佐辛能够 显著增强镇痛效果，但不增加显著增强镇痛效果，但不增加 呼吸抑制呼吸抑制 方

25、法：方法： 比较静注比较静注0.15 mg/kg0.15 mg/kg地佐辛、地佐辛、 吗啡及两药联合对吗啡及两药联合对6 6名志愿者名志愿者 呼吸抑制和镇痛作用的影响呼吸抑制和镇痛作用的影响 VE60：CO2分压60mmHg时每分维持正常气体交换的通 气量，当其变化较少时，不能维持动脉CO2分压在狭小 的正常范围内，产生呼吸抑制 21 Shanghai Med J,2012,35:295-7. 结论：结论： 地佐辛联合芬太尼应地佐辛联合芬太尼应 用于腰椎内固定术后用于腰椎内固定术后 镇痛效果确切可靠，镇痛效果确切可靠， 可减少芬太尼用量，可减少芬太尼用量， 患者术后的总体满意患者术后的总体满意

26、 度高且不良反应发生度高且不良反应发生 率低。率低。 方法：方法： 9090例腰椎内固定术患例腰椎内固定术患 者随机分为地佐辛组者随机分为地佐辛组 （0.8mg/kg0.8mg/kg）、芬太）、芬太 尼组（尼组（16g/kg16g/kg）、）、 联合组（联合组（0.4mg/kg0.4mg/kg 8g/kg8g/kg），评价患者），评价患者 对术后对术后PCIAPCIA的总体满的总体满 意度，记录常见不良意度，记录常见不良 反应的发生情况反应的发生情况 22 独独 特特 作作 用用 主要激动受体发挥镇痛作用 对受体具有激动和拮抗双重作用，无 受体依赖性。 快快 速速 长长 效效 依依 赖赖 性性

27、 低低 安安 全全 性性 高高 不不 良良 反反 应应 少少 强强 效效 镇镇 痛痛 地佐辛作用机制地佐辛作用机制 1Cohen RI, Edwards WT, Kezer EA, Ferrari DA, Liland AE, Smith ER. Serial intravenous doses of dezocine, morphine, and nalbuphine in the management of postoperative pain for outpatients. Anesth Analg. 1993. 77(3): 533-92 2 Randall C. New agoni

28、st/antagonist analgesics, Bailliere Clinical Anaesthesiology 1995,9:83-92 3OBrien JJ, Benfield P. Dezocine. A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy. Drugs. 1989. 38(2): 226-48. 4 Assessment of dezoclne for morphme-hke subjective effects an

29、d miosis Chntcal Pharmacology and Therapeutics 5 2000:544 23 呼吸抑制轻、且有封顶效应呼吸抑制轻、且有封顶效应 1 Malis JL, Rosenthale ME, Gluckman MI. Animal pharmacology of Wy-16,225, a new analgesic agent. J Pharmacol Exp Ther. 1975. 194(3): 488-98 2 Romagnoli A, Keats AS. Ceiling respiratory depression by dezocine. Clin

30、Pharmacol Ther. 1984. 35(3): 367-73. 3 Gal TJ, DiFazio CA. Ventilatory and analgesic effects of dezocine in humans. Anesthesiology. 1984. 61(6): 716-22. 结论：结论： 剂量剂量1mg/kg1mg/kg时，地佐辛对恒河猴时，地佐辛对恒河猴 的最大呼吸抑制率为的最大呼吸抑制率为15%15%，而吗啡，而吗啡 为为31%31% 结论：结论： 当当70kg70kg体重病人，使用体重病人，使用30mg30mg时候时候 ，呼吸抑制达到峰值，呼吸抑制达到峰值

31、24 国外的贝叶临床麻醉学教科书上对地佐辛、吗啡、喷他佐辛等对心 功能、血压、精神异常等方面做了统计和对比： 地佐辛是唯一对心功能和血压都没有影响的阿片类镇痛药物。 Randall C. New agonist/antagonist analgesics, Bailliere Clinical Anesthesiology 1995,9:83-92 血压影响小血压影响小 25 Stambaugh JE Jr, McAdams J. Comparison of intramuscular dezocine with butorphanol and placebo in chronic cance

32、r pain: a method to evaluate analgesia after both single and repeated doses. Clin Pharmacol Ther. 1987, 42(2):210-9 结论：结论： 地佐辛不良反应发地佐辛不良反应发 生率明显低于布托生率明显低于布托 啡诺。啡诺。 方法：方法： 6060例恶性肿瘤患者例恶性肿瘤患者 ，随机分组接受地，随机分组接受地 佐辛佐辛10mg10mg、 布托啡诺布托啡诺2mg2mg和和 安慰剂肌注；评估安慰剂肌注；评估 其疗效和安全性其疗效和安全性 不良反应发生率低不良反应发生率低 独独 特特 作作 用用 主

33、要激动受体发挥镇痛作用 对受体具有激动和拮抗双重作用，无 受体依赖性。 快快 速速 长长 效效 依依 赖赖 性性 低低 安安 全全 性性 高高 不不 良良 反反 应应 少少 强强 效效 镇镇 痛痛 地佐辛作用机制地佐辛作用机制 1Cohen RI, Edwards WT, Kezer EA, Ferrari DA, Liland AE, Smith ER. Serial intravenous doses of dezocine, morphine, and nalbuphine in the management of postoperative pain for outpatients.

34、Anesth Analg. 1993. 77(3): 533-92 2 Randall C. New agonist/antagonist analgesics, Bailliere Clinical Anaesthesiology 1995,9:83-92 3OBrien JJ, Benfield P. Dezocine. A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic efficacy. Drugs. 1989. 38(2): 226-48. 4 Assessment of dezoclne for morphme-hke subjective effects and miosis Chntcal Pharmacology and Therapeutics 5 2000:544 27 地佐辛的身体地佐辛的身体 依赖性低于吗依赖性低于吗 啡和喷他佐辛啡和喷他佐辛 地佐辛的精神地佐辛的精神 依赖性低于丁丙依赖性低于丁丙 诺啡和布