侵袭性真菌病IFD诊断与治疗

1、侵袭性真菌病（IFD）诊 断与治疗 内容 感染与免疫感染与免疫 免疫低下人群IFD诊断 IFD临床流行病学 IFD治疗 感染与免疫 感染感染-疾病疾病 免疫功能低下人群感染与中毒症 状 IFD与发热 我们统计69例急性白血病化疗期间确诊、临床诊断和拟 诊肺部IAD患者。19例无发热，仅5例病人表现轻微寒战。 6例患者无任何不适，常规检查发现肺部异常。 59例allo-HSCT后IFD原发感染或再激活患者，6例念珠 菌败血症均有高热，53例曲霉菌中有18例无发热 内容 感染与免疫 免疫低下人群免疫低下人群IFD诊断诊断 IFD临床流行病学 IFD治疗 IFD诊断的四个组成部分 IFD诊断的四个级

2、别 侵袭性真菌病(IFD)诊断分层标 准 血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(第四次修订第四次修订)，2013 宿主因素 血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(第四次修订第四次修订)，2013 临床标准 血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(第四次修订第四次修订)，2013 微生物标准 直接检查直接检查(细胞学、直接镜检或培养) 在痰、支气管肺泡灌洗液、支气管刷取物、窦吸取物中发现至少 以下

3、一项提示霉菌感染 发现真菌成分显示为霉菌 培养提示霉菌 痰或支气管肺泡灌洗液经培养新型隐球菌阳性或经直接镜检细 胞学检查发现隐球菌 间接检查间接检查(检测抗原或细胞壁成分) 曲霉菌 血浆、血清、支气管肺泡灌洗液或脑脊液检测半乳甘露聚糖抗原阳性 侵袭性真菌病(隐球菌病、接合菌病除外) 血清1，3-BD一葡聚糖检测阳性 隐球菌荚膜隐球菌荚膜多糖抗原阳性 血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则(第四次修订第四次修订)，2013 目标 证据远落后实践 现 在 将 来 肺部曲霉菌典型的CT特征 Imaging in Hepatosplen

4、ic Candidiasis A, coronal PET; B, coronal noncontrast CT; C, coronal PET/CT fusion; D, transaxial contrast CT. Etiology for invasive fungal infection diagnosis Culture-based methods Almost never diagnostic for invasive Aspergillus infections Helpful only with Candida, but even then 10% false negativ

5、e Non-culture based methods G , GM, PCR Still high false，negative rate Diagnostic tools are available 真菌感染的非培养诊断方法 PCR PCR, galactomannan 1-3-D-glucan, PCR G试验的评价 诊断念珠菌感染 敏感性：84.4-100% 特异性：88% 诊断曲霉菌感染 敏感性：100% 假阳性: 纱布，某些血液透析的滤过器等 GM-test 曲霉感染检测的影响 因素 半乳甘露聚糖在血中存在 时间短，建议： 高危人群每周至少检测2次， 动态观察 结合影象学、培养结果

6、综合 分析诊断 哌拉西林/他唑巴坦 与其它细菌或真菌成分有 交叉反应 肠道中定植的曲霉释放 GM进入血液循环 多种含有谷物的食物中存 在GM抗原，通过受损的 肠黏膜进入血液循环导致 抗原血症，化疗并且出现 严重黏膜炎的更易发生这 种吸收 假阴性假阳性 标准化和规范化产物检测 敏感性 特异性 标本 全血 血清 活检组织 BAL CSF PCR检测DNA HRCT、PCR及GM试验 对IA诊断的敏感性及特异性比较 CID 2007;45: e101-4 Histopathology Puzzle diagnosis“ Culture Microscopic Examination Serology

7、 tests Clinical features CT 内容 感染与免疫 免疫低下人群IFD诊断 IFD临床流行病学与诊断临床流行病学与诊断 IFD治疗 CandidaCandida 嗨嗨 Bud! 嗨嗨 pal! 哼，哼， 你们把你们把 风头都抢去风头都抢去 了了 ！ FusariumFusarium 主要的参与者 IFD-宿主因素 机会性疾病 免疫低下人群 原发病与病原菌 念珠菌念珠菌 植物 胡椒粉 动物的脱屑物 空调 建筑物 重新激活 生的蔬菜 皮肤 黏膜表面 重新激活 内置的导管 黏膜表面 皮肤 吸入 皮肤屏障 吸入 消化道 胃肠道 感染途 径 Epidemiology of inva

8、sive fungal infections in the intensive care unit Infection. 2013 June; 41(3): 645653. Risk factors associated with systemic candidiasis Ann Med Health Sci Res. 2013 Apr-Jun; 3(2): 238244. Results of autopsy after fluconazole prophylaxis for hematological malignancies Kami et al. Brit J Haematol 200

9、2; 117:40-6 252 Invasive Fungal infections positive blood cultures 8/37 (22%) C. albicans 11/24 (46%) non-albicans Candida Aspergillus Zygomycetes Trichosporon Fusarium Cryptococcus unknown 94 34 80s: 14% 90s: 10% 720 patients 100 75 50 25 0 EORTC 1996 中性粒细胞减少时的念珠菌血症 - 潜在疾病的影响 恶性血液病患者IFD的主要致病 菌 Jutt

10、a Auberger,et al.Int J Hematol (2008) 88:508-515 侵袭性曲霉菌病的常见感染部位 临床流行病学IFD诊断的启示 内容 感染与免疫 免疫低下人群IFD诊断 IFD临床流行病学 IFD治疗治疗 IFI的分级治疗策略（2009） 抢先治疗抢先治疗(Probable) 具有实验室证据（抗原具有实验室证据（抗原/DNA/CT/DNA/CT等）等） 而无临床疾病的证据而无临床疾病的证据? ? 预防性治疗预防性治疗 高危人群高危人群 经验性治疗经验性治疗(Possible) 持续的粒细胞缺乏伴有发热持续的粒细胞缺乏伴有发热 应用广谱抗生素无效应用广谱抗生素无效

11、目标治疗目标治疗(Proven) 具有感染和临床疾病的证据具有感染和临床疾病的证据 IFD的分级治疗策略（2013） 诊断驱动治疗诊断驱动治疗 具有微生物学标志（具有微生物学标志（G/GM/PCRG/GM/PCR） 及影像学标志而未达到临床诊断标准及影像学标志而未达到临床诊断标准 预防性治疗预防性治疗 高危人群高危人群 经验性治疗经验性治疗(Possible) 持续的粒细胞缺乏伴有发热持续的粒细胞缺乏伴有发热 应用广谱抗生素无效应用广谱抗生素无效 目标治疗目标治疗(Proven) 达到临床诊断和确诊标准达到临床诊断和确诊标准 无发热 感染 粒缺伴 发热 未确定拟诊临床 诊断 确诊 临床 影像

12、学特 征 无 粒缺伴发热、 广谱抗生素 治疗无效 其他阴性 无非特征性临床或 影像学表现 特征性临床或影像学表 现（如胸部CT：致密、 边界清楚病灶，伴或不 伴晕征；空气新月征和 空洞形成） 实验 室检 查 无 阴性 G/GM/PCR 或 -显微镜检 或 -培养阳性 阴 性 G/GM/PCR 或 -显微镜检 或 -培养阳性 阴性 -G/GM/PCR 或 -显微镜检 或 -培养阳性 -组织活检 或 -无菌部位 真菌培养 阳性 治疗 策略 预防 治疗 经验性 治疗 诊断驱动治疗目标治疗 侵袭性真菌病的诊断分层标准和 临床抗真菌治疗策略 预防分级 N. Stute, T. Zabelina, N.

13、Fehse,et al., Caspofungin as secondary prophylaxis or therapy in patients undergoing allogeneic stem cell transplantation with a prior or ongoing history of systemic or invasive fungal infections. Cellular Therapy and Transplantation (CTT), Vol. 1, No. 2, 28 November 2008 二级预防 针对曾发生过 真菌感染的高 危人群的抗真 菌

14、预防治疗 一级预防 针对未发生过真 菌感染的高危人 群的抗真菌预防 治疗 预防分级 具有发生IFD高危因素的 患者中，在出现感染症状在出现感染症状 前预先应用抗真菌药物以前预先应用抗真菌药物以 预防真菌感染的发生预防真菌感染的发生 接受异基因造血干细胞移 植的患者 急性白血病初次诱导或挽 救化疗的患者 预计中性粒细胞减少持续 大于1周(如骨髓增生异 常综合征)的患者 伴有严重中性粒细胞缺乏 或接受抗胸腺球蛋白 (ATG)治疗及造血干细胞 移植的重症再生障碍性贫 血(再障)患者 对既往有确诊或临床诊断确诊或临床诊断 IFD病史病史的患者，在真菌 感染达到完全或部分缓解 后再接受化疗或造血干细 胞

15、移植并会导致长期中性 粒细胞缺乏或重度免疫抑 制时，给予能够覆盖既往给予能够覆盖既往 感染真菌的广谱抗真菌药感染真菌的广谱抗真菌药 物以预防真菌感染的复发物以预防真菌感染的复发 或新发或新发IFD 再次预防的疗程应涵盖患 者中性粒细胞缺乏期、移 植后至少3个月或至停用 免疫抑制剂。 再次预防推荐的抗真菌药 物首选既往抗真菌治疗有 效的药物 初级预防 (primary antifungal prophylaxis） 再次预防 (secondary antifungal prophylaxis) 血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原

16、则(第四次修订第四次修订)，2013 预防治疗-针对IFD高危人群 造血干细胞移植受者 强化化疗后伴中性粒细胞减少患者 实体器官移植受者(肺移植) 危重患者(ICU) 入住新生儿病房的早产儿 接受皮质类固醇慢性治疗的患者 艾滋病患者 Paolo Grossi. Prevention of invasive fungal infections in solid organ transplant recipients: Universal or Targeted Prophylaxis? Presented at TIMM-4,18 - 21 October 2009,Athens, Greece

17、 早期治疗 早期治疗包括经验性治疗和诊断驱动治疗 早期治疗十分重要，是降低IFD死亡率的关键因素 抗真菌药物无效在诱导程度上与有药晚有关？抗真菌药物无效在诱导程度上与有药晚有关？ 134例念珠菌血症例念珠菌血症 起始抗真菌治疗与念珠菌血症预后的关系 Morrell et al. Antimicrob Ag Chemother 2005; 49:3640-3645 Lancet 355;423,2000.CID 1996,23; 608;Eur J Clin Micro Inf Dis 1999,18:42.Lancet 2000,35:423 早期经验性治疗显著降低曲霉病 死亡率 2009 N

18、CCN 指南 不明原因发热不明原因发热 持续持续4 4天以上经验性抗细菌治疗无效天以上经验性抗细菌治疗无效 的发热患者，应考虑加用具有抗霉菌的发热患者，应考虑加用具有抗霉菌 活性的抗真菌药物活性的抗真菌药物 对于具有IFD危险因素的患者在出现广谱抗生素治疗4-7 天无效的持续不明原因的粒缺发热或起初抗细菌有效但 3-7天后再次出现发热时，给予抗真菌治疗 经验治疗以发热为起始点，不需要具备任何微生物学或影 像学证据 经验性治疗策略 72h应用是否更好 46% 57% P=0.04 Success rate of EAFT (itraconazole intravenous) More than

19、3 days3 days or less Starting days of itraconazole intravenous EAFT 经验向目标治疗转化 寻找证据 定期疗效评估 无证据者以非特异性表现做为终止治疗指针 Antifungal Therapy:The Last 50 Years 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 ABCD L-AmB ABLC Terbinafine # of drugs Nystatin Amphotericin B Grise

20、ofulvin 5-FC Miconazole Ketoconazole Year Fluconazole Itraconazole Caspofungin Voriconazole Micafungin Anidulafungin Posaconazole 2006 Timeline of systemic antifungal drugs Mayo Clin Proc. 2011 August; 86(8): 805817 Sites of action and mechanisms of systemic antifungal agents Mayo Clin Proc. 2011 August; 86(8): 805817 Spectrum of action of systemic antifungal agents AMB = amphotericin; ANID = anidulafungin; CAS = caspofungin; 5-FC = flucytosine; FLU = fluconazole; ITRA