叔丁基亚磺酰胺在手性胺类药物合成中的应用

1、叔丁基亚磺酰胺在手性胺类 药物合成中的应用 手性胺类药物都含有手性胺官能团，其合成方法主要分为 传统的外消旋体拆分和不对称合成2种。 不 对 称 合 成 主 要 包 括 2 类 方 法： 。该法在药物合成中应用广泛，但该类反 应会产生大量的三苯氧膦，且有时构型反转不完全导致产物的 光学纯度不高；。依据氢的来源不同又可 分为2 种方法：一种是在金属催化剂和手性配体催化下加氢还 原，但手性配体及催化剂均较昂贵，限制了其在工业化生产中 的大规模应用；另一种是手性辅剂诱导，即醛 ( 酮 ) 先与适当 的手性辅剂缩合形成亚胺，再经原，最后脱除手性辅剂的辅助 部分。辅剂诱导合成手性胺类药物，应用最广的是甲

2、基苄胺。 1997 年，Ellman 课题组通过固相合成首次得到了物理、化 学和光学性质均稳定的光学纯叔丁基亚磺酰胺，其作为合成手 性胺的新型辅剂引起了研究人员的广泛关注 ( 图 1)。 叔丁基亚磺酰胺作为手性辅剂，主要有以下优点： (1) 易于与各类醛或酮形成亚胺； (2) 由于叔丁基亚磺酰基的活化作用，生成的亚胺亲电性更强， 更易于与亲核试剂反应或被金属硼试剂还原，诱导出高的非 对映选择性； (3) 在加成产物中，叔丁基亚磺酰基也是一个很好的保护基团， 能够耐受反应中的强碱、过渡金属等； (4) 酸性条件下，叔丁基亚磺酰基容易脱去，所得盐酸盐可用 醚类溶剂纯化，收率几乎定量 ( 图 2)。

3、 叔丁基亚磺酰胺在手性胺类药物制备中的应用情况叔丁基亚磺酰胺在手性胺类药物制备中的应用情况 卡巴拉汀 (rivastigmine，1)，化学名为 (S)-N-甲基 -N- 乙基 -3-(1- 二甲胺 基 ) 乙基 氨基甲酸苯酯，是诺华公司研发的一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，临 床用于治疗老年痴呆症。 一、卡巴拉汀的合成 山西师范大学李伟东于2015年发表的硕士论文“氨甲酰基 硅烷与-羰基酯的加成反应和手性-氨基酰胺的合成”中“2-(N- 叔丁亚磺酰基)亚胺基酰胺类化合物的合成”第60页的机理 叔丁基亚磺酰胺进攻-羰基酰胺的位羰基生成中间体 D ，D 中的氨基氢原子发生 1,3-迁移生成中间体 E，E

4、 加热失水生成 产物 F。 卡巴拉汀的合成 徐刚，文富华，陈卫民*等人于2010年发表“胆碱酯酶 抑制剂(S)-卡巴拉汀及其类似物的不对称合成与活性研究 ” 第5-6页形成手性“CN”后, 再用 CH3Mg I 加成得到. 该方法之所以立体选择性高是由于 , 以 CH3Mg I 与(S)-N-(3-甲氧基)苯 亚甲基亚磺酰亚胺(3b)的加成机理为例见图 2 卡巴拉汀的合成 叔丁基亚磺酰胺作为手性辅剂，主要有以下优点： (1) 易于与各类醛或酮形成亚胺； (2) 由于叔丁基亚磺酰基的活化作用，生成的亚胺亲电性更强，更易于与亲核试剂反应 或被金属硼试剂还原，诱导出高的非对映选择性； (3) 在加成

5、产物中，叔丁基亚磺酰基也是一个很好的保护基团，能够耐受反应中的强碱、 过渡金属等； (4) ，所得盐酸盐可用 醚类溶剂纯化，收率几乎定量 ( 图 2)。 卡巴拉汀的合成 卡巴拉汀的合成 曹轩， 陈晓娟等人于2012年发表的“甲醚芳醛类化合物的脱甲基研 究”第二页中“三溴化硼脱甲基反应”中提到三溴化硼是常用的强脱甲基 试剂，不论单甲氧基还是二甲氧基苯甲醛，都能脱去甲基，且实验中 以脱单甲氧基反应收率最高，几乎能定量得到产物。最后一步为F-C酰 氯酯化的过程。 课题组论文课题组论文 马鹏举，2016.12发表在ACS上的论文“Diastereoselective Electrophilic -Hy

6、droxyamination of N-tert-Butanesulfinyl Imidates” Scheme 1. Nucleophilic Reactions of N-tert-Butanesulfinyl Imidates 叔丁基亚磺酰胺作为手性辅剂，主要有以下优点： (1) 易于与各类醛或酮形成亚胺； (2) (4) 酸性条件下，叔丁基亚磺酰基容易脱去，所得盐酸盐可用 醚类溶剂纯化，收率几乎定量 ( 图 2)。 课题组论文课题组论文 马鹏举，2016.12发表在ACS上的论文“Diastereoselective Electrophilic -Hydroxyamination of

7、 N-tert-Butanesulfinyl Imidates” Scheme 1. Nucleophilic Reactions of N-tert-Butanesulfinyl Imidates Table 1. Initial Attempts to -Hydroxyaminate N-tert- Butanesulfinyl Imidatesa entrybase (equiv)/HMPA (equiv)imidateproduct (yield)bdrc 1LDA (1.2)1a3a(65%)3:1 2LiHMDS (1.2)1a3a(78%)3:1 3dLiHMDS (1.2)/1

8、.21a3a(ni)e1:1.4 4LiHMDS (1.2)/0.201a3a(ni)e1.4:1 5NaHMDS (1.2)1a3a(81%)20:1 6KHMDS (1.2)1a3a(67%)20:1 7NaHMDS (1.2)1e3e (65%)20:1 8NaHMDS (0.20)1e3e (85%)20:1 9LiHMDS (0.20)1e3e (80%)20:1 10NaHMDS (0.20)1a3a(ni)enaf Table 2. Substrate Scope of the -Hydroxyamination of N-tert-Butanesulfinyl Imidates

9、a nitrosoarenes yield drc entryimidate (R)(Ar)product(%)b 11a (Me)2a (Ph)3a8120:1 21b (Et)2a (Ph)3b7620:1 31c (Pr)2a (Ph)3c81e20:1 41d (Bn)2a (Ph)3d8020:1 51e (Ph)2a (Ph)3e85 (76)f20:1 61f (4-MeC6H4)2a (Ph)3f8720:1 71g (3-MeC6H4)2a (Ph)3g45e20:1 81h (2-MeC6H4)2a (Ph)3h7920:1 91i (4-MeOC6H4)2a (Ph)3i

10、8820:1 101j (4-BrC6H4)2a (Ph)3j6420:1 111k (4-FC6H4)2a (Ph)3k8120:1 121l (3,4-diClC6H4)2a (Ph)3l7620:1 13ent-1a (Me)d2a (Ph)ent-3a7520:1 14ent-1e (Ph)d2a (Ph)ent-3e7120:1 151a (Me)2b (3-MeC6H4)3m8020:1 161a (Me)2c (2-MeC6H4)3n8020:1 171a (Me)2d (4-ClC6H4)3o6020:1 181a (Me)2e (4-BrC6H4)3p6220:1 191a (Me)2f (4-MeOC6H4)3q765:1 201e (Ph)2b (3-MeC6H4)3r8220:1 211e (Ph)2c (2-MeC6H4)3s9020:1 221e (Ph)2d (4-ClC6H4)3t68