医学交流课件：HER2阳性转移性乳腺癌的策略

1、HER2HER2阳性转移性乳腺癌的策略阳性转移性乳腺癌的策略 主要内容主要内容 HER-2HER-2阳性阳性MBCMBC的概述的概述 HER2HER2阳性阳性MBCMBC的一线治疗的一线治疗 HER2HER2阳性阳性MBCMBC进展后进展后治疗治疗 HER2HER2阳性阳性MBCMBC辅助靶向治疗后复发的处理辅助靶向治疗后复发的处理 新药临床研究进展新药临床研究进展 MBC 不可治愈疾病不可治愈疾病, OS 2-3年年 治疗策略治疗策略 内分泌治疗内分泌治疗 化疗化疗 靶向治疗靶向治疗 HER-2的扩增与乳腺癌的复发与生存相关的扩增与乳腺癌的复发与生存相关 Slamon DJ.et al. S

2、cience 1987, 235:177182. 时间（月）时间（月） 总生存概率总生存概率 无疾病生存概率无疾病生存概率 HER-2无扩增（无扩增（n=52）HER-2无扩增（无扩增（n=52） HER-2无扩增（无扩增（n=52）HER-2无扩增（无扩增（n=52） HER-2扩增（扩增（5个拷贝）个拷贝） HER-2扩增（扩增（5个拷贝）个拷贝） HER-2扩增（扩增（2个拷贝）个拷贝） HER-2扩增（扩增（2个拷贝）个拷贝） HER2 20-25%过表达过表达 (17-30%) 促进细胞的增殖和存活促进细胞的增殖和存活 增加增加PD风险风险, 减少减少PFS,OS 不良的预后因子不良

3、的预后因子 HER-2 检测方法比较检测方法比较 操作和判读方法与IHC相似 同时可以进行组织学评估 与FISH检测结果相关性高 国内有多家中心可以进行 检测成本约1500 RMB/例 准确、重复性好与疗效相关性好 需置备荧光显微镜等设备 操作者需非常有经验 检测费用较高 2400 RMB/例 国内已有多家中心可以进行 成熟的技术 快速同时得到许多病例结果 读片较为简单 成本80-140RMB/例 免疫组织化学（IHCIHC） 检测检测HER2受体蛋白过度表达受体蛋白过度表达 荧光原位杂交(FISH） 检测检测HER2基因扩增的水平基因扩增的水平 显色原位杂交(CISH） IHC检测流程和判读

4、标准检测流程和判读标准 2013版 2007版：30% 2007版：任何比例 2007版：无染色 ISH检测流程和判读标准检测流程和判读标准 2013版 双探针 2007版：截断值为1.8和2.2 2007版：双探针检测体系仅根据 HER2/CEP17比值评判最终结果 2013版：需要结合HER2 拷贝数评判最终结果。 曲妥珠单抗曲妥珠单抗 使使HER2阳性的乳腺癌治疗进入分子靶向新时代阳性的乳腺癌治疗进入分子靶向新时代 分子靶向分子靶向 Rayter 26(4 Suppl 12):78-83. 2.Baselga J,et al.Eur J Cancer. 2001;37 Suppl 1:1

5、8-24. 3. Vogel CL,et al.Oncology.2001;61Suppl 2:37-42. 4.Baselga J,et al.J Clin Oncol. 2005 1;23(10):2162-71. 曲妥珠单抗在曲妥珠单抗在HER2HER2阳性乳腺癌中的研究阳性乳腺癌中的研究 HERA NSABP B-31 NCCTG N9831 BCIRG 006 辅助辅助一线一线 H0648g M77001 US Oncology BCIRG 007 CHAT TAnDEM RHEA 二线二线 NOAHa MDACCa GeparQuattro 大量大量 Phase II 研究研究 新

6、辅助新辅助 H0649g GBG-26 BO17929 EGF104900 大量大量 Phase II 研究研究 EBCMBC 手手 术术 复复 发发 进进 展展 主要内容主要内容 HER-2HER-2阳性阳性MBCMBC的概述的概述 HER2HER2阳性阳性MBCMBC的一线治疗的一线治疗 HER2HER2阳性阳性MBCMBC进展后进展后治疗治疗 HER2HER2阳性阳性MBCMBC辅助靶向治疗后复发的处理辅助靶向治疗后复发的处理 新药临床研究进展新药临床研究进展 H0648gH0648g 目的：曲妥珠单抗联合化疗治疗目的：曲妥珠单抗联合化疗治疗Her-2+ MBC的疗效和安全性的疗效和安全

7、性 首要终点：首要终点：TTP 次要终点：次要终点：ORR、DR、TTF, OS 中位随访时间：中位随访时间：30 个月个月 Slamon et al. N Engl J Med 344:783-792,2001 R HER2+ (IHC2+/3+) 一线一线MBC 辅助治疗未使用赫赛汀辅助治疗未使用赫赛汀 #既往未接受过蒽环类抗生素治疗； 344;78392 M77001M77001 目的：曲妥珠单抗目的：曲妥珠单抗+多西他赛一线治疗多西他赛一线治疗HER2+ MBC 的疗效和安全性的疗效和安全性 主要终点主要终点 ：ORR 次要终点次要终点 ： 缓解时间缓解时间, TTP, TTF, OS

8、 Michel Marty et al J Clin Oncol，Vol23,2005 R HER2+ (IHC 3+ / FISH +) 一线一线MBC 联合组联合组 （N=92） 多西他赛100mg/m2IV,q3W,6个周期 +曲妥珠单抗曲妥珠单抗 4mg/kg 2mg/kg, qw，至 PD 单药组单药组 （N=94） 多西他赛多西他赛 100mg/m2IV,q3W,6个周期 18 曲妥珠单抗曲妥珠单抗+ +多西他赛较多西他赛单药多西他赛较多西他赛单药 显示出疗效的优势显示出疗效的优势 终点 多西他赛 (n92) 多西他赛 (n94) P ，61340.0002 CR，72 PR，54

9、32 SD，2744 11.75.70.009 11.76.10.0001 31.222.70.0325 Michel Marty et al J Clin Oncol，Vol23,2005 19 M77001: OSM77001: OS 1.0 36 P = 0.0325 22.7月月31.2月月 曲妥珠单抗曲妥珠单抗+多西他赛多西他赛 多西他赛多西他赛 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 33302724211815129630 时间时间 (月月) Michel Marty et al J Clin Oncol，Vol23,2005 SO 20 M77001: OSM77001: OS

10、 Michel Marty et al J Clin Oncol，Vol23,2005 1.0 OS 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 3633302724211815129630 曲妥珠单抗曲妥珠单抗 +多西他赛多西他赛 (n=92) 多西他赛交叉至曲妥珠单抗多西他赛交叉至曲妥珠单抗 (n=53) 多西他赛多西他赛 (n=41) 16.6月月30.3月月 月月 21 H0648g Slamon et al.,2001 （n=469） M77001 Marty et al.,2005,2006 （n=186） 紫杉醇 or 化疗多西他赛 ORR (%)50326134 p0.001p=0

11、.0002 DR (m)9.16.111.75.7 p0.001p=0.009 TTP (m)4.74.611.76.1 p0.001p=0.0001 OS (m)25.120.331.222.7 p=0.046p=0.0325a 两项关键性研究的结论两项关键性研究的结论 Slamon 2001；Marty et al 2005 22 1.哪种药物联合曲妥珠单抗有最佳的循证证据哪种药物联合曲妥珠单抗有最佳的循证证据 -紫杉类紫杉类! 作者作者 Jahanzeb et al. 2002* Bernardo et al. 2002* Burstein et al. 2003* Burstein e

12、t al. 2001 Untch et al. 2004* Bayo et al. 2004 长春瑞滨剂量长春瑞滨剂量 30 mg/m2 25 mg/m2 25 mg/m2 25 mg/m2 30 mg/m2 25 mg/m2 285 例数例数 40 35 55 40 69 46 78 84 68 75 59 66 23 HERNATA 专题专题 JCO 2010 North Europe JCO, 2011, 264-271 HERNATA 长春瑞滨30-35*mg/m D1,D8 +曲妥珠单抗 8 mg/kg D1 6mg/kg q3w 多西他赛 100mg/m D1 + 曲妥珠单抗 8

13、mg/kg D1 6mg/kg q3w n (ITT) Median age PS 0-1 HR+ Sites 3 141 57 93.6% 60.3% 44.7% 143 56 92.3% 53.1% 53.8% Median cycles Relative dose intensity 10.5 93% 8 86% TTP (主要目标主要目标) OS 1-YS TTF OR 15.3 m 38.8 m 88% 7.7 m 59.3% 12.4 m 35.7 m 88% 5.6 m 59.3% p=0.67 P=0.98 Andersson, JCO 2010 * 2/3 的患者接受的患者接

14、受30 mg/m D1, D8 q3w ， 1/3 接受接受 35 mg/m D1, D8 q3w 研究未能显示哪个方案更有效，但长春瑞滨联合方案的不良反应明显少研究未能显示哪个方案更有效，但长春瑞滨联合方案的不良反应明显少 p0.0001 p=1.00 HERNATA 3-4度毒性 (% 患者数) 长春瑞滨30-35*mg/m D1,D8 +曲妥珠单抗 8 mg/kg D1 6mg/kg q3w 多西他赛 100mg/m D1 + 曲妥珠单抗 8 mg/kg D1 6mg/kg q3w 白细胞减少 中性粒细胞减少 发热性中性粒细胞减少 21% 42% 10.8% 40.3% 43.9% 37

15、.4% 恶心 感染 腹泻 神经病变 水肿 指甲病变 乏力 发热 2.2% 13% 3.6% 3.6% 0 0.7% 7.9% 0 3.6% 23.7% 8.6% 30.9% 5.8% 7.9% 12.9% 4.3% 由于毒性反应而治疗中断由于毒性反应而治疗中断: 多西他赛多西他赛 20.1% vs 长春瑞滨长春瑞滨 6.5% (p0.001) p0.001 p=0.81 p0.001 p=0.006 p=0.003 p30天天 （n=107) 进展或疾病进进展或疾病进 展展30天以内停天以内停 止止H治疗治疗 （n=70) 未知进展日期未知进展日期 （n=8) 研究期间无进研究期间无进 展（展

16、（n=36) H：赫赛汀 Extra JM,et al. Oncologist. 2010;15(8):799-809 l主要目的：描述和更新HER2阳性MBC患者的OS lOS: 继续（TBP）v Stopped 大于大于27.8m，21.3m v 16.8m，4.6m 可能 有入组差异 lTTP: TBP v Stopped 10.2m v 7.8m 年 P0.0001 l220 例患者H一线治疗的7年总生存率估计是17，中位OS为2.5年 E. Charles-Antoine: 2011 ASCO, Abstract 617 T-DM1 Emtansine 释放 抑制微管聚合 细胞内摄

17、HER2 LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011. T-DM1 溶酶体 细胞核 P P P EMILIA 研究设计研究设计 分分层层因素因素: 全球范围, MBC或不可手术的LABC既往化疗次数, 出现内脏转移 主要主要终终点点: 独立评审的PFS, OS, 及安全性 次要次要终终点点: 研究者评估的PFS, ORR, 缓解时间, 症状进展时间 1:1 HER2+ (central) 局部晚期或局部晚期或转转移性移性 乳腺癌乳腺癌 (N=980) 既往紫杉类和曲妥珠既往紫杉类和曲妥珠 单单抗治抗治疗疗 转移性乳腺癌治转移性乳腺癌治 疗后疾病进展或辅疗后疾

18、病进展或辅 助治疗助治疗6 6个月内的个月内的 疾病进展疾病进展 PD T-DM1 3.6 mg/kg q3w IV 卡培他卡培他滨滨 1000 mg/m2 口服口服 bid, days 114, q3w + 拉帕替尼拉帕替尼 1250 mg/day 口服口服 qd PD Verma S et al,N Engl J Med, 2012,367(19):1783-1791. EMILIA 研究：研究：T-DM1显著延长患者显著延长患者 PFS Verma S et al,N Engl J Med, 2012,367(19):1783-1791. EMILIA 研究：研究：T-DM1显著延长患者

19、显著延长患者OS Verma S et al,N Engl J Med, 2012,367(19):1783-1791. TH3RESA：T-DM1治疗治疗 HER2+ mBC T-DM1 vs. 医生选择方案医生选择方案 分层因素：地区，既往针对晚期分层因素：地区，既往针对晚期BCBC治疗方案数量，存在内脏病变治疗方案数量，存在内脏病变 协同主要终点：协同主要终点：PFS (PFS (研究者评估研究者评估) )和和OSOS 关键次要终点：关键次要终点：ORR (ORR (研究者评估研究者评估) )和安全性和安全性 Wildiers, H, et al. 2013 ESMO LBA 15. a

20、BC/mBC HER2阳性 (中心) 既往2种针对晚期BC的 HER2靶向治疗 既往曲妥珠单抗、拉帕替尼 和某种紫杉类药物治疗 N=600 T-DM1 3.6mg/kg Q3W IV (n=400) 医生选择化疗 (TPC) a (n=200) R PD PD T-DM1 可选交叉 aTPC：可为单药化疗，内分泌治疗，或HER2靶向治疗，或某种HER2靶向药物联合化 疗、内分泌治疗或其他HER2靶向药物 III期研究 TH3RESA：治疗：治疗 HER2+ mBC T-DM1优于医生选择方案优于医生选择方案 （PFS） Lancet Oncol 2014; 15: 68999 再次证实了EMI

21、LIA研究的结果，证实了T-DM1在既往接受治疗的HER2 阳性晚期BC患者中的获益一致 TH3RESA：治疗：治疗 HER2+ mBC T-DM1优于医生选择方案优于医生选择方案 （OS） Hans Wildiers, et al. SABCS 2015. Abstract S5-05 再次证实了EMILIA研究的结果，证实了T-DM1在既往接受治疗的HER2 阳性晚期BC患者中的获益一致 MARIANNE III期随机临床试验初步结果：期随机临床试验初步结果： 一线治疗方案曲妥珠单抗一线治疗方案曲妥珠单抗-emtansine(T-DM1) 帕妥珠单抗帕妥珠单抗(P)vs曲妥珠单抗曲妥珠单抗

22、+紫杉醇紫杉醇(HT)治疗治疗 HER2阳性阳性MBC Ellis PA,et al. 2015 ASCO Abstract 507. MARIANNE研究设计研究设计 l 分层因素：世界地区、先前新分层因素：世界地区、先前新/辅助治疗辅助治疗(如果接受过治疗：曲妥珠单抗如果接受过治疗：曲妥珠单抗/ 拉帕替尼拉帕替尼)、内脏疾病、内脏疾病 l 主要终点：独立审查机构主要终点：独立审查机构(IRF)的的PFS，非劣效性和优越性评估，非劣效性和优越性评估 l 关键的次要终点：关键的次要终点：OS、调查者的、调查者的PFS、ORR、安全性，患者报告结果、安全性，患者报告结果 曲妥珠单抗+多西他赛 (

23、8mg/kg LD，后6mg/kg+100或75mg/m2 每3周) 或曲妥珠单抗+紫杉醇 (4mg/kd LD，后2mg/kg+80mg/m2 每周) HER2阳性LABC或 MBC 先前未接受化疗的 LABC或MBC 距之前新/辅助长春 花生物碱或紫杉类 化疗时间6个月 T-DM1 + 安慰剂 (3.6mg/kg+840mg LD，后420mg 每3周) T-DM1 + 帕妥珠单抗 (3.6mg/kg+840mg LD，后420mg 每3周) 不同不同IRF的的PFS HTT-DM1T-DM1+P 中位中位PFS(月月)13.714.115.2 事件事件(例数例数)231236217 分层

24、分层HR (97.5%CI)vs HT 0.91(0.73- 1.13) P=0.31 0.87(0.69- 1.08) P=0.14 分层分层HR (97.5%CI)vs T- DM1 0.91(0.73- 1.13) PFS (%) 患者风险例数患者风险例数 时间时间(月月) 不同不同IRF的客观缓解和缓解持续时间的客观缓解和缓解持续时间 患者，% 客观缓解率 195/287181/303192/299 缓解持续时间 HTT-DM1T-DM1+P 中位数，中位数，(月月) (95% CI) 12.5 (10.5- 16.6) 20.7 (14.8- 25.0) 21.2 (15.8- 29

25、.3) 无进展患者,% 患者风险例数患者风险例数时间时间(月月) 结论结论 l T-DM1和和T-DM1+P的的PFS不劣于不劣于 HT，但也不优于，但也不优于HT l T-DM1联合联合P并未改善并未改善PFS l T-DM1较较HT更耐受更耐受 观察观察T-DM1 vs HT， 3级级AEs更少，更少因更少，更少因AEs停止治疗停止治疗 T-DM1组无发热性中性粒细胞减少；更少出现神经病变、腹组无发热性中性粒细胞减少；更少出现神经病变、腹 泻、脱发泻、脱发 T-DM1组转氨酶升高和血小板减少更常见组转氨酶升高和血小板减少更常见 l T-DM1维持健康生活质量时间更长维持健康生活质量时间更长

26、 l T-DM1是是HT初治初治 HER2阳性阳性MBC的一种替代治疗选择的一种替代治疗选择 Ellis PA,et al. 2015 ASCO Abstract 507. Presented By Ander Urruticoechea at 2016 ASCO Annual Meeting PHEREXA：一线曲妥珠单：一线曲妥珠单抗治疗期间抗治疗期间/治疗治疗 后后进展的双靶向研究进展的双靶向研究 HER2阳性MBC(中 心实验室确诊) 既往紫杉类和H治 疗 MBC患者在以H为 基础治疗期间/之后 发生进展 A组：组： H(8mg/kg6mg/kg)+X(1250mg/m2) n=224

27、 B组：组： H(8mg/kg6mg/kg)+X(1000mg/m2) +p(840mg420mg) n=228 第一例患者入组：2010年1月30日 最后一例患者入组：2013年8月12日 临床截止日期：2015年5月9日 Presented By Ander Urruticoechea at 2016 ASCO Annual Meeting PHEREXA主要终点分析：独立评审的PFS A组：H+ X （N=224) B组：H+X+P （N=228) 事件，n（） 158 (71) 168 (74) mPFS（月） 9.0 11.1 （月）2.1 HR（95C I）a0.82(0.65-1

28、.02) 数秩P值a0.07 中位随访时间（月）28.625.3 无进展患者比例 时间(月) ITT人群 a：分层 A组 224 142 74 38 26 21 11 5 3 2 1 0 0 0 B组 228 165 99 58 39 23 9 5 4 3 2 1 0 0 A组 B组 H和X联合P，并没有显著改善独立审查机构评估的PFS 主要内容主要内容 HER-2HER-2阳性阳性MBCMBC的概述的概述 HER2HER2阳性阳性MBCMBC的一线治疗的一线治疗 HER2HER2阳性阳性MBCMBC进展后进展后治疗治疗 HER2HER2阳性阳性MBCMBC辅助靶向治疗后复发的处理辅助靶向治疗

29、后复发的处理 新药临床研究进展新药临床研究进展 辅助治疗后出现复发转移辅助治疗后出现复发转移 既往辅助治疗不包含靶向药物的患者既往辅助治疗不包含靶向药物的患者 上述一线方案进行治疗上述一线方案进行治疗 既往辅助治疗包含靶向药物的患者既往辅助治疗包含靶向药物的患者 短期内出现复发转移：治疗过程中或停药短期内出现复发转移：治疗过程中或停药6月内月内 较长时间出现首次复发转移者：较长时间出现首次复发转移者：1年？年？6月？月？ HER2 HER2 阳性转移性乳腺癌阳性转移性乳腺癌 辅助靶向治疗后复发转移的处辅助靶向治疗后复发转移的处理理 3 3 项小型临床研究项小型临床研究 研究入组人群病例数（n）

30、mPFS（月）ORR（%）OS（月） RHEA研究 （H+T）1 辅助靶向治疗的间 隔时间6个月 43 8 61 25 Heceptin+ D/FEC-D/NVB2 对比仅化疗 辅助靶向治疗进展 患者 （中位距辅助靶向时 间 8.7月） 15 11 TTP: 8.6 7.2 26.7 18.2 22.2 16.9 赫赛汀+卡培他 滨+贝伐单抗3 辅助靶向治疗进展患 者及转移后一线进展 （辅助进展占 25%,N=22） 2214.868.2- 1Lang I et al, Clin Oncol 2014,26(2):81-89. 2Krell J et al, Clin Breast Cance

31、r, 2011,11(3):153-160. 3Martin M et al, Oncologist, 2012,17(4):469-475. CLEOPATRA: 辅助靶向治疗间隔辅助靶向治疗间隔 12个月以上复发患者的亚组分析个月以上复发患者的亚组分析 （n=88，10.9%） 20 16 12 8 4 0 N=41 (10.9个月个月) N=47 (16.9个月个月) 月 T+D Ptz+T+D HR=0.62; 95% CI, 0.35 to 1.07 EMILIA 研究设计研究设计 1:1 HER2+ (central) 局局 部晚期或部晚期或转转移性乳移性乳 腺癌腺癌 (N=980

32、) 既往紫杉类和曲妥珠既往紫杉类和曲妥珠单单 抗治抗治疗疗 转移性乳腺癌治疗转移性乳腺癌治疗 后疾病进展或后疾病进展或 辅助治疗辅助治疗6 6个月个月 内的疾病进展内的疾病进展 PD T-DM1 3.6 mg/kg q3w IV 卡培他卡培他滨滨 1000 mg/m2 口服口服 bid, days 114, q3w + 拉帕替尼拉帕替尼 1250 mg/day 口服口服 qd PD 两组均有16%的患者在辅助/新辅助治疗中接受过曲 妥珠单抗的治疗，复发转移后并未接受治疗 该亚组分析结果显示：亚组分析结果显示：其疗效其疗效与总体人群相似与总体人群相似 2014 ASCO 指南指南JCO 12个月

33、以上复发转移的人群，上文所推荐的一线个月以上复发转移的人群，上文所推荐的一线 治疗方案均可应用于此人群，治疗方案均可应用于此人群，CLEOPATRA临床临床 试验亚组分析提供了循证医学证据；试验亚组分析提供了循证医学证据； 曲妥珠单抗辅助治疗中或辅助治疗后短期（曲妥珠单抗辅助治疗中或辅助治疗后短期（6月内）月内） 出现复发转移的患者，上文推荐的进展后方案均出现复发转移的患者，上文推荐的进展后方案均 可用于此人群，可用于此人群，EMILIA临床试验亚组分析提供临床试验亚组分析提供 了的证据支持了的证据支持 2014 ASCO 指南指南JCO 对于间隔对于间隔6-12个月出现复发转移的患者，虽无临

34、个月出现复发转移的患者，虽无临 床试验显示其最佳的选择方案，考虑到由于其辅床试验显示其最佳的选择方案，考虑到由于其辅 助治疗时间与复发时间间隔较短，且辅助治疗包助治疗时间与复发时间间隔较短，且辅助治疗包 括紫杉类药物的可能性大，括紫杉类药物的可能性大， ASCO指南制定专家指南制定专家 认为包括认为包括T-DM1在内的进展后方案进行治疗是最在内的进展后方案进行治疗是最 合适的选择合适的选择 主要内容主要内容 HER-2HER-2阳性阳性MBCMBC的概述的概述 HER2HER2阳性阳性MBCMBC的一线治疗的一线治疗 HER2HER2阳性阳性MBCMBC进展后进展后治疗治疗 HER2HER2阳

35、性阳性MBCMBC辅助靶向治疗后复发的处理辅助靶向治疗后复发的处理 新药临床研究进展新药临床研究进展 BOLERO-3：依维莫司+曲妥珠单抗/长春瑞 滨周疗治疗曲妥珠单抗耐药ABC N=572 l局部进展性或转移性HER2+ BC l既往紫杉醇化疗 l曲妥珠单抗耐药 l 辅助治疗期间或治疗后12月内进展 l 转移性疾病：曲妥珠单抗治疗4周内进 展 l仅可测量病灶 EVE(5mg po qd) + 长春瑞滨 (25mg/m2 qw) +曲妥珠单抗(2mg/kg/w) (n=284) 安慰剂(po qd)+ 长春瑞滨 (25mg/m2 qw)+ 曲妥珠单抗(2mg/kg/w) (n=285) 疗程

36、至PD或无法耐受毒性反应 根据曾经是否使用拉帕替尼进行分层 R l主要终点：PFS l次要终点：OS, ORR, ECOG PS恶化，安全性，DoR, CBR与QoL ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505. BOLERO-3： 依维莫司+曲妥珠单抗/长春瑞滨 周疗显著延长PFS (当地评估) 01224364860728496102 0 20 40 60 80 100 时间 (周) PFS (%) EVE (n=284)：中位7.00个月 安慰剂 (n=285)：中位5.78个月 HR=0.78 95%CI=0.65-0.95 P=0.0067 ORe

37、gan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505. DoR, duration od response; CBR, clinical benefit rate; ORR, overall response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival 来那替尼 (240mg/day) + 紫杉醇 (80 mg/m2) 曲妥珠单抗 (4 mg/kg, 2 mg/kg) +紫杉醇 (80 mg/m2) HER2阳性 未经治的LABC或 者MBC (N = 480) R 1:1 PD 主要终点: PFS

38、Awada A, et al. JAMA Oncol. 2016 Apr 14. II期随机对照研究* *研究方案调整研究方案调整：最初为III期优效性性设计，计划入组1200例患者，后调整入组患者数为480例，不再满足 III期临床研究的POWER要求。 N, neratinib; PFS, progression-free survival; P, paclitaxel; T, trastuzumab n at risk N+P24219514210373574538353222141030 T+P237196147966053463633272314630 GroupN Event Me

39、dian (95% CI) 来那替尼+紫杉醇242 16712.9 (11.1, 14.9) 曲妥珠单抗+紫杉醇237 15612.9 (11.1, 14.8) Progression-free survival (%)Progression-free survival (%) Time (months)Time (months) 0 056564 4121220208 8161632325252242428283636444440404848 0.00.0 0.40.4 0.60.6 0.80.8 1.01.0 0.20.2 Hazard Ratio (95% CI) = 1.015 (0.813, 1.269) Log-Rank Test