逆向合成分析

1、逆向合成分析手段与有机合成 总结 切割（切割（Disconnection，简称，简称 dis） 连接（连接（Connection，简称，简称 con） 重排（重排（Rearrangement，简称，简称 rearr） 官能团转换（官能团转换（FGI、FGA、FGR） 逆向合成分析主要手段逆向合成分析主要手段 切割（Disconnection，简称 dis） 找出逆向合成子, 按相应规律进行切割 （主要依据单元反应） OH O O N O 逆向合成分析手段（一） Mannich反应逆向合成子反应逆向合成子 dis O OH O OHC N H O 以“策略性”键为目标进行切割 1）CX 邻近的

2、CC 键 2）CZ键：酰胺键、酯键、醚键等 3）C=C双键 OH CH3 OH CH3 - + CH3CHO CH3CH2MgBr dis 逆向合成分析手段（二） 连接（Connection，简称 con） 条件：连接键能够反应断裂逆转为原基团（必须条件） 连接后能生成一种理想的逆向合成子（优先选 择） CHO CHO con. 逆向合成分析手段（三） 重排（Rearrangement，简称 rearr） 找出分子中重排反应可生成的结构 NH O Beckmann重排重排 rearr NOH 逆向合成分析手段（四） 官能团转换（FGI、FGA、FGR） 官能团转换三种方式 官能团互换（ FGI

3、 ） Functional Group Interconversion 官能团添加（FGA） Functional Group Addition 官能团除去（FGR） Functional Group Removal （1）官能团互换（ FGI ） Functional Group Interconversion O FGI FGI FGI OH SS H OH O RCH2OHRCOOEt RCH2NHRRCHO + NH2R NaBH4 R CHNHR R NaBH4 R R O+ NH2R RCH2NH2 RCONH2R-CNR-NO2或或 RR O （2）官能团添加（ FGA ） Fu

4、nctional Group Addition O (+羧基） （+双键 ） O COOH O CN COOR COR NO2 CN OH COOR OHCOR OH NO2 OH OH OH OH OH （3）官能团去除（ FGR ） O OH 去 羟 基 O O O O OH O CHO con. dis FGI FGI 甾体甾体D环的反合成分析环的反合成分析 官能团转换主要目的官能团转换主要目的 1）将目标分子转换成更易制备的前体化合物）将目标分子转换成更易制备的前体化合物 替代目标分子（替代目标分子（Alternative target molecule） FGI CO2Et 狄 -奥

5、 CO2Et + FGA 2）将目标分子中不适用的官能团转换成所需形式，）将目标分子中不适用的官能团转换成所需形式， 或添加可去除的必需官能团或添加可去除的必需官能团 3）添加活化基、保护基、阻断基、或诱导基，）添加活化基、保护基、阻断基、或诱导基， 提高反应的选择性提高反应的选择性 O CHO 1,5-二羰 基 O CHO O CO2Et + O O O H O O H CHO 用逆向合成分析法设计下列合成反应路线用逆向合成分析法设计下列合成反应路线练习题练习题 O O O H O O H CHO O O O H Claisen重 排 O O OH H O C2H5 O O O H 用逆向合

6、成分析法设计下列合成反应路线用逆向合成分析法设计下列合成反应路线练习题练习题 逆向合成分析基本原则 对称切割可简化合成路线 不稳定结构先切割、或先转化官能团 影响反应活性或选择性的基团先转化 CX键相邻的CC键优先切割 C Z键优先切割(酰胺、酯、醚) 切割点靠近中部可提高合成汇聚性 CC键优先切割多分叉点 多环分子公共原子间的键优先切割 C=C优先切割 饱和碳链添加致活基， 多分支优先添加 醇的合成设计 醇衍生物的合成设计 烯烃的合成设计 芳香酮的合成设计 羧酸的合成设计 饱和烃的合成设计 第二部分：一基团切断合成设计 R1 R2 C OH X R1 R2 OH + X _ 醇的合成设计 切

7、断原则切断原则(1): 最佳反应机理最佳反应机理 R1 R2 O 生成稳定的离子生成稳定的离子 CN C C-R R-(MgBr) Me Me OH + CN _ Me Me C OH CN Me Me O H + Me Me O + H Me Me O NaCN H + Me MeCN OH Ph Me OH C_ _ _CH Ph Me OH Et Ph Me OEt - 或 Et - Li Et MgBr Ph Me OH Et Ph Me O Ph Me O C _ _ _CH - Na 液氮 CH_ _ _ C _ CHCH Ph Me OH C_ _ _CH Ph Me O OH

8、a b O + MeMgI a MgBr +O b 切断原则切断原则(2): 最大步骤简化最大步骤简化 切断原则切断原则(3): 最适反应试剂最适反应试剂 最佳反应路线最佳反应路线 叔醇含有两个相同基团可同时切断 Ph OH Ph O Ph PhMgBr a OEt O PhMgBr2 b O PhPh MgBr c a b c 最佳最佳 试剂简化试剂简化 反应更易反应更易 六环中有一个双键可采用六环中有一个双键可采用Diels-Alder反应切断反应切断 O OEt COOEt H负离子等价试剂: NaBH4 还原醛酮不还原酯 LiAlH4 还原所有羰基化合物 两个试剂均不还原孤立双键 RH

9、 ORH R R OH - + CH2OH COOEt CHO 练习一练习一 COOEt a CHO b R-X PX 3 HX RCH O RC O R R O R H RCH=CHR RC O O R RC O Cl (RC O)2O RC O O H R O H 醇 酯 羧 酸 烯 醚 卤 烃 醛 酮 消除反 应或 或 氧 化 醇衍生物的合成设计 醇的衍生物均可转化成醇再切断 OH Ph 练习题：用逆向合成分析法设计下列化合物合成路线练习题：用逆向合成分析法设计下列化合物合成路线 OAc PhPh Br O O O OH 烯烃的合成设计 醇脱水生成烯烃 R2 R1R3 R2 R1R3 O

10、H O R1 R2 Ph3P R4 R3 + R1 R2R4 R3 Ph3PO + FGI 醛或酮与烃代亚甲基三苯膦醛或酮与烃代亚甲基三苯膦(Wittig试剂试剂)反应反应 Ph O +PhMg Br Ph OH FGI Ph OH 易 生 成副产物 Ph 切断原则（切断原则（4）：多分支点添加）：多分支点添加 练习七练习七 Ph OH Ph FGI Ph OH Ph FGI Ph O BrMg Ph + Br Ph Br Ph 1. Mg,Et2O 2. Me2CO OH Ph H3PO4 Ph 芳香酮的合成设计 设计原理设计原理: Friedel - Crafts反应反应 R +RCOZ

11、R O R HZ+ Z= X - ， RCOO-， RO- ， HO- Me OOMe NO2 a b Me OOMe Cl NO2 a Me OMeO NO2 Cl b 练习九练习九Friedel - Crafts反应为亲电取代反应反应为亲电取代反应 羧酸的合成设计 RCOCl RCO O COR RCOOR RCO NR2 . . . RCO2HRMg Br +CO2 SOCl2 PCl5或 R-CN R-ClNaCN+ RCOCl RCO .O.COR RCO.OR RCONR2 最 活 泼 最 稳定 RCOCl R OH RCO OR . , , . R2NH RCO NR2 羧酸衍生

12、物均可转化为羧酸再切断羧酸衍生物均可转化为羧酸再切断 CO2H OH COOEt COOEt COOEt COOEt 1.LiAIH4 2. PBr3 Br CH2(COOEt)2 EtO ,EtOH _ COOEt COOEt 1. 脂 水 解 2.加 热( co2) _ COOH P33P33 练习十练习十 H2C COOH - Br + COOEt COOEt O O FGI O MeI+ _ O O CO2Et + Br _ O CO2Me 1. EtONa 2. Br O CO2Me OH HO H + OO NaNH2 MeI OO Me HC l H2O O Me H2_Pd _

13、 C BaSO4 TM 练习十一练习十一 新合成路线新合成路线 ? ? 请写出合成反应请写出合成反应 NHOH O BrMg CO2 + BrOH CHO MgBr + 练习十二练习十二羧酸衍生物均可转化为羧酸再切断羧酸衍生物均可转化为羧酸再切断 请设计一条不用格氏试剂的合成路线请设计一条不用格氏试剂的合成路线 Br Mg , Et2O EtCHO 1. 2. OH PBr3 Mg , Et2O CO2 1. 2. 3. OH O SOCl2 NH 1. 2. N O 饱 和 烃 的 合 成 设 计 R R FGI RPPh3 R OHC + R R OH FGI FGA RMgBr R OH

14、C+ 羟基添加于多分支点处 OH FGA MgBr O 饱和烃转换为烯烃或添加活化基饱和烃转换为烯烃或添加活化基OH再切割再切割 小 结 1. R R R C OH 2. 3.R CO2H 4. ArCOR RCH2COR 醇 烯烃 羧 酸 羰 基化合 物 RCH2CO2H R MgBr+ O R R PPh3 + + O 维蒂 希反 应 RMgBr CO2 + R-Br + NaCN或 RBrCH2(COOEt)2+ _ 克ArH + ClCOR 费 RBr+ REtO OO 用于碳骨架延伸构建 分子切断标准 ( 1 ) 最 佳 反 应 机 理 ( 2 ) 最 大 步 骤 简 化 ( 3 )

15、 最 适 反 应 试 剂 综合练习题 用逆向合成分析法设计下列化合物的合成路线用逆向合成分析法设计下列化合物的合成路线 第三部分：二基团切断合成设计 - - 羟 基 羰 基 化 合 物羟 基 羰 基 化 合 物 , , - - 不 饱 和 羰 基 化 合 物不 饱 和 羰 基 化 合 物 1 , 3 -1 , 3 - 二 羰 基 化 合 物二 羰 基 化 合 物 1 , 5 -1 , 5 - 二 羰 基 化 合 物二 羰 基 化 合 物 H O OH OH H O O H + _ O H A 碱 CHO H O OH Aldol缩合 -羟基羰基化合物 O +Ph Ph O O b a O O

16、PH O Ph _ OO PhPh + O 碱 O O Ph Ph OH b a , -不饱和羰基化合物不饱和羰基化合物 OH O O H + O O , -切割切割 , -切割切割 CHO O2N CHO O2N +CH3CHO CO2HPh O PhCHO + CO2H O 能生成1，3-二羰基化合物的反应： 羧酸酯与含活泼氢酮、腈、酯化合物反应 Claisen反应：分子间酯缩合反应（必需一个酯 的位有活泼氢） Dieckmann反应：分子内酯缩合反应（必需一 个酯的位有活泼氢） Claissen 缩合，缩合，b 路线的对称性强路线的对称性强 b a Ph O Ph + O Et CO2E

17、ta O Ph + Ph CO2Et b OEt Ph CO2Et O Ph O CH 3 Br O CH3CHO Br O CH3CHO OH OH2 - , O CH3CHOOH, H2O O CH3 H O OH O CH3 H O OH _ _ _ O CH3 _ O CH3 HCOOH 脱 CHO CH2O K2CO3 OHC OH NH3 CH2(COOH)2 O O FGl Ph HO COOEt + NMe2 HO + CO2Et Ph _ _ 1,3二氧 OH O BrCO2Et Ph OH + O NMe2 - HNMe2 Ph CO2H 1.P, Br2 Et2O 2.

18、Br PhCO2Et 1. 2. Zn,Et2O O CO2Et Ph HO E OHNMe2 HO NMe2 E 交 换脂 O O NMe2 Ph HO O O Ph HO NMe2 Reformatsky反应反应 1,5-二羰基化合物 1,5-二羰基化合物生成反应 Michael反应: 活泼亚甲基化合物和 , -不 饱和羰基化合物碱催化加成 活泼亚甲基化合物: 丙二酸酯、氰乙酸酯、乙 酰乙酸酯、乙酰丙酮、硝基烷类 ,-不饱和羰基化合物： ,-烯醛、 ,-烯 (炔)酮、,-烯(炔)酯、,-烯腈、,-烯酰胺、 ,-不饱和硝基化合物、对醌类、杂环,-不 饱和烃类 1,5-二羰基化合物 a R R

19、 O O O R + O R a _ O R + O R b _ b a、b切断的选择原则：生成稳定的碳负离子切断的选择原则：生成稳定的碳负离子 O CO2Et _ + O A B O Ph Ph CHO _ b D Ph Ph O O H _ a C a b C N Ph EtO 2C + O b C N EtO 2C + C H O Ph C N EtO 2C + Ph O a P h C H O+ O a b O O Ph CO2Et Ph COOEt O Ph Ph O + O Ph O + Ph H Ph O CO2Et Ph EtO2C CN OPh O O O 1,5二羰 基 O

20、 O + O _ O OMe COOEt O + CO2Et O OMe CHO +OO OMe OMe CHO CO2Et OMe O CO2Et O 碱(只 生成一 种 产物) O CO2Et 碱 O CO2Et O CO2Et H H2O MeO + OO OMe 不选择b切断的原因: 1.中间体B的合成较A的合成难 2.中间体A引入一个控制基COOEt, 即利于烷基化的合成又 利于Michael加成反应 CO2Et O _ EtO CO2Et O EtO _ O O CO2Et O 1.碱 2.水 解 和 脱羧 O + CH2O O A I O + CH2O + Me2NH H NMe

21、2 O + NR2 O MeI NMe2 O Me + 碱 迈 克 尔反 应条件 O A B B可以代替可以代替A直接参加直接参加Michael反应反应 Mannich反应 具活泼氢原子化合物(酮、醛、酸、酯、氰、 硝基烷、炔、酚类及某些杂环)与 甲醛 （其它活性大的醛）及氨、仲氨、伯胺缩 合反应又称-氨甲基化反应 O R + CH2O + R2NH H NR2 R O + Ph O O 1,5-二羰基 O + Ph O Ph O COOEt O NMe3 + FGI O CH2O,Me2NH,H MeI + O CH2O + + HNMe2 + MeI 课堂练习课堂练习 练习一练习一 练习二

22、练习二 练习三练习三 N CH3 Ph COOCH3 练习四练习四 非逻辑切断合成设计 1,2-二氧化合物 -羟基羰基化合物 1,2-二醇 1,4-二氧化合物 1,4-二羰基化合物 -羟基羰基化合物 1,6-二羰化合物 1,2-二氧化合物 -羟基羰基化合物合成设计 -羟基酸类化合物 -羟基羰基化合物 -氨基酸合成设计 1,2-二醇化合物合成设计 Ph O H CO2H O Ph CN H + _OH PhCN NaOH H2O Ph OH CO2H -COOH先转换成为等价合成子先转换成为等价合成子 _CN O Ph +CO2H _ OH Ph CN FGI O Ph + CN _ CN+ C

23、O2H CHO _ 1,3-二羰基 HCO2Et+ CO2H Br + CH2CO2H _ CO2H OH CO2H COOEt COOEt CN CN+ OH OHC _ OH OH EtO2C OHC CH2O + CHO CH2O K2CO3 OH CHO 1. CN 2. _ HO/H O 2 OH HO2C OH 1. EtOH/ H+ 2.PhMgBr TM OH OH OH Ph Ph OO COOH FGI OH COOH COOH 1,2-二 氧 O COOH + CN _ CH2COOH _ + O O O O H+ CH2(COOEt)2 EtO _ 水 解 脱羧 O C

24、OOH CN _ OH COOH CN OH COOH COOH OO COOH NaOH H20 H+ COOEt COOEt OH H Hg 2+ , H+ H2O OH O R R Hg 2+ , H+ H2O R R O R R O + O HH O O H 单取代炔单取代炔 双取代炔双取代炔 方法方法1. RCO _先转化成等价合成子炔 先转化成等价合成子炔RC CH OH FGI O + O _ OHH FGI HOOH FGI OHHO O + H_ _ H + O O O O HH 1. 碱, O 2.O碱 HOOH Hg ,H 2+ H2O TM O O OH O CHO O

25、 OH + FGI OH H _ H O + H _H 1. Na, 液氮 2. 丙酮OH Hg2+ H+ H2O O CHO OOH TM PhCHO CN _ Ph O Ph OH C N _ Ph OH PhCHO Ph Ph Ph Ph O FGI Ph Ph OH Ph Ph O O Ph Ph O HCO2Et+PhCH2MgBr2 Ph Ph O OH Ph-CHO2 CN _ PhCHO CN _ OHO PhPh CrO3 O PhPh O PhCH2Br 1.Mg, Et2O 2.HCO2EtOH Ph Ph CrO3 O Ph Ph 碱 TM ROR O Na ROR O

26、 R R O O OR OR R R O O R R O O R R OH O 2 RO _ _ NaH + . _ _ _ _ . 方法3. 酯偶联姻缩合反应 Acyloin Condensation 羧酸酯在醚、甲苯等惰性溶剂中经金属钠还原偶联生成羧酸酯在醚、甲苯等惰性溶剂中经金属钠还原偶联生成 -羟基酮羟基酮 R O OEt R O EtO COOEt COOEt 偶 姻 缩合 OH O COOEt COOEt + + + CO2H CO2H MeOH TsOH CO2Me CO2Me Na / K 苯 回 流 O O O OH O 方法方法4. 羰基羰基 -卤代后亲核变亲电卤代后亲核变

27、亲电, 引入引入 -OR 亲核亲核 亲电亲电 O O Ph O Me FGI Ph O Br O Ph Br2 H+ Ph O Br NaOAc OMe O Na+ + _ O O Ph O Me 1 , 2 - 二醇化合物合成设计 方法1. 先转化成烯，再按烯进行反合成分析 OHOH FGI 维 蒂 希 反 应 O Ph3P + + OsO4 KMnO4或 OH OH Ph FGI Ph 维 蒂 希 反 应 O + PH3 P+ Ph O O O CHO CH2PPh3 + + OH OH O FGIFGI O 1,5- 二羧 基 COOEt O+ CHO 维蒂 希 保护酮 基 FGI O

28、COOEt O COOEt + COOEt 1,5-二羰 CO2Et O Et O _ CO2Et CO2Et CO2Et O 脱羧并保护 OO CO2Et 1.LiALH4 2.CrO3 OO CHO Ph3P=CH2 OO KMnO4 OO OH OH H + O O O O H H H H COOMe FGI H H COOMe HO HO FGI H H COOMe + CO2Me 狄 -奥 O 重 排 OH OH 还原 2 X O O Mg-Hg 苯 OHOH H+ O 方法方法2. 利用酮还原成对称邻叔二醇、重排进行设计利用酮还原成对称邻叔二醇、重排进行设计 O Mg-Hg 苯 O

29、HOHO 重排 H + O OHOH 重 排 H+ O Mg-Hg 苯 R OMe OH R O R O R OMe _ R OH +() (+) HOMe (+) R OMe OH 间 氯 过氧 化苯 甲 酸 (MCPBA) O R R 方法方法3. 双键过氧化成环氧化物双键过氧化成环氧化物, 增加亲电性增加亲电性, 引进引进-OR OHPhCH2O PhCH2O + O _ FG l 维蒂 希 O CH2=PPh3 + O Ph3P=CH2 MCPBA O PhCH2OH Na _ OHPhCH2O O O O + O _ + A B 1,4-二羰基化合物合成设计 O CO2Me O _ + CO2Me B r 极性反转方法 O CO2Me O _ + CO2Me Cl O + CICO2Me CO2Me O MeO _ Darzens反应反应 O R2NH H + NR2 R2N . CO2Me R2N H+ H2O CI CO2Me O CO2Me 酮应先转变成烯胺，再与酮应先转变成烯胺，再与 -卤代酸反应卤代酸反应 O O O Br O O N H H+ N O B r 1. 2. H+ / H