医学交流课件：抗VEGF药物不良反应的处理

1、 抗VEGF药物 贝伐单抗 舒尼替尼 索拉非尼 贝伐单抗不良反应发生机制 大部分副反应是因为大部分副反应是因为VEGF的正常功能抑制引起的的正常功能抑制引起的 伤口愈合综合征、伤口愈合综合征、 出血、出血、GIGI穿孔穿孔 高血压高血压血栓事件血栓事件心功能不全心功能不全蛋白尿蛋白尿 各适应症主要不良事件发生率 AVF2107gNO16966E4599AVAiLE2100AVADO 严重不良事件 G3/4（） IFL + 安慰剂 (n=39 7) IFL Bev (n=39 3) FOLF OX4/ XELO X +安慰 剂 （ n=675） FOLF OX4/ XELO X +Bev (n=

2、69 4) PC (n=4 40) PC+ Bev (n=4 27) GC+安 慰剂 (n=32 7) GC+Be v 7.5 mg/kg (n=330) GC+B ev 15 mg/kg (n=32 9) Paclita xel (n=34 6) Paclita xel+Be v (n=36 5) Docet axel+ 安慰剂 (n=) Docet axel+B ev 7.5 mg/kg (n=) Doce taxed l+Bev 15 mg/k g (n=) 任何严重不良 事件 7484.97580-757681- 高血压2.311.0 142.57.0269014.81.30.43.2

3、 蛋白尿0.80.8 -103.101103.5000.4 血栓事件16.2a19.4a 5b8b-6b7b7b1.5a2.1a 3.8a 3.4b 1.2a 1.2b 1.2a 1.2b 出血2.53.1 120.74.4244000.91.21.2 胃肠穿孔01.511 咯血 0.2 咯血 1.9 10100.50.90.40.4 伤口愈合综合 症 -1.311-0.90.40.4 2.82.6120.42.90.3c1.2c0.9c-2.61.61.6 a. 所有血栓事件所有血栓事件; b.静脉血栓事件静脉血栓事件; c:肺出血导致死亡肺出血导致死亡 1. Hurwitz et al.

4、NEJM. 2004;350:2335; 2. Saltz, et al. JCO 2008; 3. Sandler et al. NEJM. 2006; 4. Reck et al. JCO 2009; 5. Miller et al. NEJM. 2007; 6. Roche data on file 中国人群主要不良事件数据 ARTISTSAiLATHENA G3/4不良事件（）不良事件（） IFL (n=70) IFLBev (n=140) 含铂方案含铂方案 +Bev (n=198) 紫杉醇类方紫杉醇类方 案案 Bev (n=201) 高血压高血压03.53.02.5 蛋白尿蛋白尿01

5、.48.6- 血栓事件血栓事件01.40.51 出血出血1.40.72.51 胃肠穿孔胃肠穿孔00.70.5- 伤口愈合综合症伤口愈合综合症0075岁）或 贝伐 单抗剂量高有关 高血压的发生机制 VEGF可以通过增加内皮细胞NO合成酶，使NO合成增加 VEGF抑制后，导致动脉和阻抗血管壁产生NO减少，从而影响血管平滑肌细 胞顺应性和引起肾脏尿钠排泄减少，导致高血压发生。 1. Hood, et al. Am J Physiol 1998 2. Izzedine, et al. Ann Oncol 2009 可可与受体结合的与受体结合的VEGF数量数量 血管减少血管减少 抗血管生长药物抗血管生长

6、药物 高血压高血压 内皮细胞内皮细胞 NO 血管阻力血管阻力 NO = nitric oxide 高血压的预防 排除未控制的高血压 对于既往有高血压病史的患者，在开始贝伐 珠单抗治疗前：150/100mmHg以下 对于有糖尿病或肾脏疾病的患者： 130/80mmHg以下 高血压的监测 整个治疗期间监测血压并积极控制血压，患者应经常性的测量血压，以便 对患者高血压的出现与恶化情况进行监控 终止治疗时仍然存在高血压的，应定期监测血压直到血压恢复正常 基线检测患者的肾功能，包括尿蛋白和肌酐清除率，在最初治疗的8周内， 需要每周检测一次，并在治疗过程中，每次用药前检测一次。 高血压的分级及处理 NCI

7、-CTC分级分级临床表现及降压治疗临床表现及降压治疗贝伐珠单抗剂量调整贝伐珠单抗剂量调整 1级级无症状一过性的（无症状一过性的（24小时），血压增高小时），血压增高 20mmHg（舒张压），或以前血压处于（舒张压），或以前血压处于 正常范围，但本次测量血压正常范围，但本次测量血压 150/100mmHg。无须进行干预。无须进行干预。 无需调整无需调整 2级级反复或持续性（反复或持续性（24小时）或出现症状，小时）或出现症状， 血压增高血压增高20mmHg（舒张压），或以前（舒张压），或以前 血压处于正常范围，但本次测量血压血压处于正常范围，但本次测量血压 150/100mmHg。可以使用一种抗

8、高血压。可以使用一种抗高血压 药物进行治疗。药物进行治疗。 暂停暂停贝伐单抗贝伐单抗，并给予降压药物治疗，直，并给予降压药物治疗，直 到血压恢复到治疗前水平或低于到血压恢复到治疗前水平或低于 160/100mmHg，患者可继续接受患者可继续接受贝伐单抗贝伐单抗 治疗。治疗。 3级级需要一种以上抗高血压药物或比以前更高需要一种以上抗高血压药物或比以前更高 强度的治疗。强度的治疗。 对于持续性或伴有症状的症状性高血压，对于持续性或伴有症状的症状性高血压， 应暂停应暂停贝伐单抗贝伐单抗治疗；若治疗治疗；若治疗1月后月后 高血压无法控制，则应永久终止高血压无法控制，则应永久终止贝伐单抗贝伐单抗 治疗。

9、治疗。 4级级危及生命危及生命(例如高血压危象例如高血压危象)。若发生若发生4级高血压，则应永久终止级高血压，则应永久终止贝伐单抗贝伐单抗 治疗。治疗。 贝伐珠单抗的剂量调整需根据贝伐珠单抗的剂量调整需根据NCI-CTC高血压分级，详见下表。高血压分级，详见下表。 高血压的处理：降压治疗 大部分高血压可通过口服抗高血压药充分控制，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI， 如福辛普利10mg qd、贝那普利10mg qd等）在国外研究中应用最多，其他还包括 钙离子拮抗剂（如氨氯地平5mg qd等）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB，如氯 沙坦50mg qd、缬沙坦80mg qd等）、利尿剂（如双氢克尿噻等

10、）和受体阻滞剂 （如美托洛尔等）等，高血压很少导致贝伐珠单抗给药的终止或患者住院。 对治疗期间出现的高血压，应根据JNC7指南进行分级和治疗：无合并症患者1期 高血压（140-159/90-99mmHg）一般可选用一种降压药物治疗，2期高血压 （160/100mmHg）一般需用2种降压药物治疗；有合并症患者应根据患者临床情 况选择和调整降压药物的使用。高血压治疗过程中，必要时应及时请专科医师协 助诊治。 如果患者存在蛋白尿、慢性肾功能不全或代谢综合征，宜给予ACEI或ARB；接受 CYP450抑制剂治疗的患者不宜选择非二氢吡啶类钙离子拮抗剂。 蛋白尿的发生率 全球转移性结直肠癌关键临床研究中：

11、3/4级蛋 白尿发生率1 在中国进行的贝伐单抗结直肠癌临床研究中：各 级蛋白尿发生率为17，其中3级蛋白尿为1.4。 蛋白尿的发生机制 可能与抗VEGF治疗后引起的肾小球滤过屏障损伤有关，导致正常滤过功能丧 失，最终蛋白尿发生。 病理上可表现为血栓性微血管病。 1.Kitamoto, et al. Nephrol Dial Transplant 2002 2.Sugimoto, et al. J Biol Chem 2003; 3. Izzedine, et al. Ann Oncol 2009 抗血管生长药物抗血管生长药物 蛋白尿蛋白尿 肾脏内皮细胞和足细胞肾脏内皮细胞和足细胞 VEGFVE

12、GF正常功能紊乱正常功能紊乱 肾小球滤过屏障损伤肾小球滤过屏障损伤 可可与受体结合的与受体结合的VEGF数量数量 VEGFVEGF由足突细胞产生，通过由足突细胞产生，通过VEGFR-2VEGFR-2作用于内皮细胞，作用于内皮细胞， 对于维持正常的滤过功能有重要作用对于维持正常的滤过功能有重要作用 Gurevich F et al. Am J Med. 2009 蛋白尿的发生机制蛋白尿的发生机制 VEGF抑制后，引起内皮细胞肿胀、脱落和足细抑制后，引起内皮细胞肿胀、脱落和足细 胞功能异常，正常滤过功能丧失胞功能异常，正常滤过功能丧失 蛋白尿的发生机制 通过通过VEGFVEGF基因敲除（基因敲除（

13、VEGF KOVEGF KO）或药物抑制的方法，可导致以肿胀和血栓性微血管病为特点的肾小）或药物抑制的方法，可导致以肿胀和血栓性微血管病为特点的肾小 球内皮细胞损伤。球内皮细胞损伤。 Eremina V et al. NEJM 2008. 蛋白尿的预防 在开始贝伐单抗治疗之前检测24小时尿蛋白 当尿蛋白水平2g/24小时，需要推迟贝伐单抗 治疗，直到尿蛋白水平恢复到2g/24小时，再 开始治疗 蛋白尿的监测 在整个治疗期间，对所有患者密切监测其蛋白尿， 高血压病史的患者发生蛋白尿的风险加大, 应加强 监测 在每次贝伐单抗给药前48小时内，所有患者都应 进行尿蛋白试纸检测，对于尿蛋白2的患者行

14、24小时尿蛋白测定 患者在终止贝伐单抗治疗后仍应每3月一次检测24 小时尿蛋白，直到24小时尿蛋白1克 蛋白尿的临床表现 蛋白尿的严重程度各异 临床症状也各异 无症状、一过性、微量蛋白尿和肾病综合征 蛋白尿的处理 在出现蛋白尿后，对贝伐单抗所进行的剂量调整应遵照以下原则进行： 尿蛋白1+3或24小时尿蛋白2克：按照计划继续贝伐单抗给药 尿蛋白4或24小时尿蛋白2克：暂停本次计划的贝伐单抗给药，推迟贝伐单 抗给药直到24小时尿蛋白2克 如出现4级蛋白尿（肾病综合征），则永久性停止贝伐单抗给药 目前对于贝伐单抗引起的蛋白尿尚无标准治疗方法尚无标准治疗方法。可选用的一线一线 治疗为治疗为ACEI或或

15、ARB，二线治疗为非二氢吡啶类钙离子拮抗剂或醛 固酮受体拮抗剂。或者可试用金水宝等中成药，但无循证医学证 据。蛋白尿治疗过程中，必要时应及时请专科医师协助诊治。 血栓事件 定义 动脉血栓事件包括脑血管意外、心肌梗死、短暂性脑 缺血发作和其它动脉血栓事件 静脉血栓事件主要包括深静脉血栓和肺栓塞 发生率发生率 贝伐单抗组的动脉血栓事件：3.8%，而对照组：1.7% 在中国进行的贝伐单抗结直肠癌临床研究中：各级动 脉血栓事件发生率为5，其中3级动脉血栓事件为 1.4；各级静脉血栓事件发生率为5，均为12级 静脉血栓事件 正常生理功能下，血小板内皮细胞保持稳态正常生理功能下，血小板内皮细胞保持稳态 V

16、EGFVEGF功能抑制后，可导致功能抑制后，可导致内皮细胞凋亡、血小板内皮内皮细胞凋亡、血小板内皮 细胞稳态破坏，血小板聚集、细胞外基质暴露细胞稳态破坏，血小板聚集、细胞外基质暴露 Verheul HMW et al. Nat Rev Cancer. 2007. 动脉血栓事件的发生机制动脉血栓事件的发生机制 血栓事件的预防 以下患者在贝伐单抗治疗过程中发生动脉血栓事 件的风险增高，给予贝伐单抗治疗时应注意： 有动脉血栓栓塞史有动脉血栓栓塞史 年龄大于年龄大于6565岁接受贝伐珠单抗与化疗联合治疗的患者岁接受贝伐珠单抗与化疗联合治疗的患者 既往发生过静脉血栓事件的患者复发的风险更高，既往发生过静

17、脉血栓事件的患者复发的风险更高，给予贝伐单抗给予贝伐单抗 治疗时应注意治疗时应注意 血栓事件的监测 在整个治疗期间，密切监测血压以及血栓 栓塞相关症状 血栓事件的处理 动脉血栓事件 对于已经发生了动脉血栓栓塞的患者，任何级别均应该永久性地停 用贝伐单抗 动脉血栓栓塞的处理参见相关诊疗指南 静脉血栓事件静脉血栓事件 4级静脉血栓发生时，需停用贝伐单抗，3级及以下静脉血栓紧密监 测。 对静脉血栓的处理应依据2007年ASCO发布的静脉血栓预防和治疗指 南 一旦发生静脉血栓，应给予低分子肝素5-10天。如需长期抗凝，低分 子肝素可使用6个月，保持INR值为2-3 在抗凝治疗过程中需严密监测患者的出、

18、凝血功能，并依据INR调整 抗凝药物使用剂量，以避免出血 出血 定义：临床研究中的出血事件主要分为两类 一类是皮肤粘膜出血，一般较轻微，其中大部分为1级鼻衄； 另一类为肿瘤相关出血，如肺咳血、胃肠道出血。 发生率发生率 转移性结直肠癌关键临床研究中，贝伐单抗组患者34级出血事件发生率 为2%3.4% 在中国进行的贝伐珠单抗结直肠癌临床研究中，贝伐单抗组各级出血事件 发生率为35.5，除1例3级出血性腹泻外（发生率为0.7）外，均为1 2级出血事件；其中鼻衄发生率为21.3，胃肠道出血发生率为3.5 在中国进行的贝伐单抗乳腺癌临床研究中：各级出血事件发生率为37.6， 鼻衄发生率为31.7%，3

19、级出血事件发生率为1 肺出血/咯血的发生率(1) 较早的II期临床研究未加选择的病人群中，所有级别 的肺出血/咯血事件发生率： 联合化疗组最高为9% 单用化疗对照组为 5% 关键性III期临床研究中，入选标准排除了组织学鳞癌 为主和有咯血史的病例，35级肺出血/咯血事件 贝伐单抗联合化疗组为1.9% 在单用化疗对照组1% 进一步排除肿瘤侵犯大血管的病例后，贝伐单 抗组35级肺出血/咯血发生率低于1.5%。 肺出血/咯血的发生率(2) IV期临床研究中，贝伐单抗联合多种标准 一线化疗方案的35级咯血的发生率仅为 0.4%； 其中，中国患者35级咯血的发生率为 0.5%。 中枢神经系统出血的发生率

20、(1) 非小细胞肺癌脑转移患者中 2级以上中枢神经系统出血的发生率为1.2% 非小细胞肺癌的IV期临床研究中，中枢神经系统出血 发生率仅为0.3% 其中198例中国入组患者最终发现8例脑转移灶，均未 发生出血事件 综合回顾13项随机对照临床研究中的多种实体 瘤病例8443例，其中187例有中枢神经系统转 移灶 贝伐单抗组3级以上的中枢神经系统出血发生率为 3.29% 对照组为1.04% 中枢神经系统出血的发生率(2) 胶质母细胞瘤患者中应用贝伐单抗二线治 疗时 颅内出血的发生率为4.9% 其中34级出血发生率为1.2% 贝伐单抗治疗时中枢神经系统出血发生率 低，且与基础肿瘤基线状态下的历史发生

21、 率相近 欧盟于2009年5月解除中枢神经系统转移灶作为贝 伐单抗的禁忌症（美国FDA对贝伐单抗无此禁忌 症） 出血的发生机制 贝伐单抗可引起和血栓事件相矛盾的副反应-出血， 其确切机制尚未清楚。 VEGF对于内皮细胞更新和未成熟血管存活是必须 的。 VEGF抑制后，可导致内皮细胞更新修复功能丧失 和血小板功能抑制，使机体易于出血。 而肿瘤相关出血可能与肿瘤坏死、空洞形成和侵蚀 血管壁有关。 出血的预防 以下患者使用贝伐单抗应注意： 具有先天出血体质 后天凝血障碍患者 在开始采用贝伐珠单抗治疗之前服用全剂量抗凝 血剂治疗血栓栓塞的患者 出血的预防 治疗治疗接受全剂量华接受全剂量华 法林治疗患者

22、法林治疗患者 （人）（人） 中位治疗时间中位治疗时间 （天）（天） 3/43/4级出血发生率级出血发生率 (%)(%) 发生率发生率 （人（人/ /年）年） 贝伐单抗贝伐单抗IFLIFL 53532182182(3.8)2(3.8)0.060.06 安慰剂安慰剂 IFLIFL 30301811812(6.7)2(6.7)0.130.13 AVF2107研究中研究中接受全剂量华法林治疗患者接受全剂量华法林治疗患者3/4级出血发生率级出血发生率 Hambleton J, et al. J Clin Oncol 2004;22(July 15 Suppl.): Abstr 3528. 出血的预防 治

23、疗治疗接受阿司匹林治疗患者接受阿司匹林治疗患者 出血事件发生率出血事件发生率 不接受阿司匹林治疗患者不接受阿司匹林治疗患者 出血事件发生率出血事件发生率 贝伐珠单抗组贝伐珠单抗组3.4%(4/118)3.4%(4/118) 4.4%(24/550)4.4%(24/550) 对照组对照组2.6%(2/77)2.6%(2/77)2.4%(11/458)2.4%(11/458) 接受或不接受阿司匹林治疗患者所有接受或不接受阿司匹林治疗患者所有级出血事件的发生率级出血事件的发生率 Scappaticci FA et al. J Natl Cancer Inst. 2007 肺出血/咯血的预防(1) 选

24、择合适的病人 有肿瘤紧邻、环绕或侵犯大血管（如肺动脉、 上腔静脉）影像学证据 曾经发生过肺出血/咯血 肺出血/咯血的预防(2) 鳞癌可能是肺出血/咯血的危险因素 在未确定这一因素的影响之前，建议在NSCLC中 应用贝伐单抗时排除组织学鳞癌或混合细胞型以 鳞状细胞为主的病例 肿瘤空洞可能是肺出血/咯血的危险因素 若肿瘤同时存在：空洞占瘤体比例较大、中央型 肿瘤、鳞癌等因素，应谨慎使用贝伐单抗 但在肿瘤特征为空洞较小、周围型肿瘤或腺癌时， 发生肺出血/咯血的危险较小，可在密切观察下使 用 中枢神经系统出血的预防 应用贝伐单抗治疗前，进行中枢神经系统 影像学检查，以明确原发肿瘤或转移灶的 位置、形状

25、和大小 既往有中枢神经系统出血史的患者 存在中枢神经系统转移灶的肿瘤患者，在 进行针对脑转移灶的放疗或手术后，贝伐 单抗治疗应在4周后开始使用 出血的监测 在整个治疗期间，对所有患者密切监测 大便隐血 凝血指标 血压 相关临床症状体征等 肺出血/咯血的监测与处理 整个治疗期间密切监测肺出血/咯血情况 在用药后发生2级肺出血/咯血的病例终止 使用贝伐单抗 中枢神经系统出血的监测与处理 贝伐单抗治疗期间应定期观察中枢神经系 统转移灶的变化和中枢神经系统症状及体 征 在发生中枢神经系统出血的病例应终止使 用贝伐单抗 出血的分级及处理 出血NCI-CTC分级及处理 NCI-CTC级别程度处理 1级轻度

26、，不需要干预治疗 无需剂量调整 2级出现症状，需要干预治疗 3级需要输血 永久终止贝伐珠单抗治疗 4级出现危及生命的后果，多数需要 采取紧急措施 5级死亡 胃肠道穿孔的发生率 转移性结直肠癌关键临床研究中，贝伐单抗组 患者胃肠道穿孔发生率1.5% 在中国进行的贝伐单抗结直肠癌临床研究中， 贝伐单抗组出现1例3级胃肠道穿孔不良事件， 发生率为0.7 胃肠道穿孔的发生机制 胃肠道穿孔的发生机制尚不完全清楚 原发肿瘤部位发生的穿孔可能与肿瘤及周 边粘膜组织血供减少导致坏死有关 另外，VEGF可由正常肠粘膜表达，对于各 种急慢性粘膜损伤时的结缔组织修复和血 管生成是必须的 胃肠道穿孔的临床表现 大部分

27、病例在贝伐珠单抗治疗50天内发生 严重程度表现不一，典型症状包括腹痛、恶 心、呕吐、便秘、发热等 轻症患者无任何症状，仅通过影像学发现 严重患者还伴有腹部脓肿、瘘管形成 胃肠道穿孔的预防 以下患者发生胃肠道穿孔的危险更高，给予 贝伐珠单抗治疗时应注意： 伴有腹腔炎症 胃肠道梗阻 憩室炎 辅助放疗史的患者 原发结直肠肿瘤未切除患者 胃肠道穿孔的监测 在整个治疗期间，加强监测，如果患者出现 腹痛等症状，在进行鉴别诊断时应考虑胃肠道 穿孔的可能 胃肠道穿孔的分级及处理 胃肠道穿孔NCI-CTC分级及处理 NCI-CTCNCI-CTC级别级别描述描述处理处理 1 1级级无症状，仅有影像学表现无症状，仅有影像学表现 任何级别均永久终止任何级别均永久终止 使用贝伐珠