疼痛诊疗学：第二章 疼痛的基础理论与知识

1、第二章 疼痛的基础理论与知识 内容提要 一概述 二疼痛的外周机制 三疼痛的中枢机制 一.概述 1.定义：疼痛是由实际或潜在的组织损伤所致的一种 躯体感觉和情感经历。 神经系统生理功能之一 痛感觉 躯体运动反应，情感反应， 自主神经反应，痛行为 痛反应 两 个 要 素 疼痛疼痛是一种主观主观感受 知识拓展 “总疼痛”的起源和发展 Total Pain 一生与癌症和疼痛结缘， 勤勉工作，执着追求，成就卓越。 整体疼痛 躯体来源 癌症和非癌症性疾病 虚弱的症状，治疗副作用 压抑 失去工作和地位 失去经济来源 慢性疲劳、失眠 身体变形 愤怒 朋友不探视 延迟诊断 医、护很麻木 治疗失效 忧虑 担心：病

2、情失控、疼痛、死亡 精神不安、不确定的未来 “总疼痛”的概念包含了更多的人文内涵 疼痛具有主观性！ 评估和治疗有难度！ 2.疼痛的分类 疼痛程度 持续时间 临床综合分类 病理学特征 轻度；中度；重度 急性(症状)；慢性(疾病) 伤害感受性(炎症性)；神经病理性；混合性 头痛；颌面部痛；颈肩痛；上肢痛；腹痛； 腰腿痛；内脏痛 一.概述 一.概述 l伤害感受性疼痛： l是伤害性刺激作用于人体后产生的不愉快感受。 l是神经系统正常的生理功能，对人体有保护作用。 l是许多疾病的常见症状。 l通常为急性痛，去除伤害性刺激，疼痛消失。 l神经病理性疼痛： l外周或中枢神经系统本身发生病变，产生疼痛感受。

3、l不存在伤害性刺激，失去警示作用，本身就是一种疾病。 l典型临床表现： l自发性疼痛 l异常疼痛（轻微疼痛变成重度疼痛） l痛觉超敏（触觉变成痛觉） 病因 疾病 二.疼痛的外周机制 l基础知识回顾 l神经结构 1. 初级传入神经元 2. 伤害性感受器 l神经功能 l反射 l疼痛的形成机制（四个生理过程） l周围神经痛觉敏化机制 3.“外周敏化”（掌握概念） 4.激活神经的物质 5.离子通道变化 6.继发性结构改变 神经元构成神经系统结构和功能的基本单位 神经元：胞体、树突、轴突 神经纤维：神经元的轴突被髓鞘和神 经膜所包裹，称为神经纤维 突触突触：神经元与神经元之间，或神经元与效 应器及感受器

4、之间特化的接触区域。大部分突 触依靠神经递质进行冲动的传递 初级传入纤维的胞体位于背根神经节（DRG） 纤维类型功 能 纤维直径 （m） 传导速度 （m/s） 相当于传入 纤维的类型 A(有髓鞘) 本体感觉、躯体运动13 2270 120 Ia Ia、IbIb 触-压觉 低阈值机械感受器 特异性结构的神经末梢 8 1330 70 II II 支配梭内肌（使其收缩）4 815 30 痛-温觉、触-压觉 低/高阈值机械或温度感受器 游离神经末梢 1 412 30 IIIIII B(有髓鞘)自主神经节前纤维1 33 15 C(无髓鞘) 后根 痛-温觉、触-压觉。 高阈值机械、温度化学感受器 游离神经

5、末梢 0.4 1.20.6 2.0 IVIV 交感 交感节后纤维0.3 1.30.7 2.3 2.1 周围神经纤维的类型(初级传入纤维) 2.2 伤害感受器（nociceptor NP） l伤害感受器：选择性地对伤害性刺激敏感的感受器。 l高阈值机械NP、有髓机械-热NP、C类机械-热NP、温热NP、C多觉 型NP、沉默性NP l广泛分布于机体的：皮肤、肌肉、关节和内脏等不同组织。 神经系统活动的基本方式 反射：是神经系统活动的基本方式，其结构基础为反射弧。 反射弧构成： 感受器感觉神经中枢部运动神经效应器 疼痛的发生机制 生理过程（四个方面） 1. 信号转导：是伤害性感受器将有害刺激转化为神

6、经冲动的过程。 2. 信号传递：神经冲动沿感觉神经纤维（A、C纤维）上传；并在脊髓背角换元， 中间神经元对信号进行调制并通过脊髓传导束继续上传至丘脑。 3. 感知疼痛：皮层和边缘系统对传入的神经冲动进行整合产生痛觉和情绪反应。 4. 下行痛觉调控：大脑和脊髓对下位中枢及传入神经元有常态化抑制性调控作用。 机械损伤 温度变化 化学因素 释放致痛因子 - PG、K+、 - 5-HT、缓激肽、 - 组胺、P物质等 脊髓 丘脑 大脑 有害刺激 局部组织损伤 疼痛 中枢 感知疼痛 产生情绪反应 分布于 - 皮肤、内脏、 - 肌肉、骨、 - 关节、结缔组 织 的游离神经末梢 神经冲动 A、C纤维 2.3

7、外周敏化 l敏化：一定强度的刺激在长期传入后，增强疼痛通路的反 应性，这种现象称为敏化。 l敏化可发生于从周围伤害性感受器到脊髓和大脑的任何部位。 l外周敏化：利用致炎物质刺激神经元感受野可导致组织内 炎症物质的释放，同时伴有伤害性感受器阈值的降低。 l临床表现：自发性疼痛、痛觉过敏、痛觉超敏（异常疼痛） l类型： 原发性痛觉过敏（损伤区域敏化） 继发性痛觉过敏（周围区域敏化） 2.4 激活和敏化神经纤维的物质 l血液产物：5-羟色胺，组胺 l炎症细胞：蛋白酶、细胞因子、趋化因子、生长因子 l组织损伤产物：缓激肽、前列腺素、H+/K+ 和ATP酶 l传入神经末梢释放:P物质(SP)、降钙素基因

8、相关肽（CGRP） 激活和敏化神经纤维的物质 类别神经活性物质受体受体作用作用来源来源 氨基酸类组胺、谷氨酸 5-HT、NE H1/H2 、AMPA NMDA、5-HT3 1 2 通过G蛋白偶联受体，使K+ 离子流减弱 肥大细胞、嗜碱性粒细胞、 血小板、交感传出末梢 激肽类缓激肽 神经激肽 B1、B2 作用于游离神经末梢 诱导磷脂酶C活化，增加神 经放电；促进前列腺素类 物质生成 多种组织 脂酸类前列腺素、白三 烯 G蛋白偶联的EP通过膜受体，改变感受器 敏感性；直接激活C纤维 免疫细胞 交感传出末梢 细胞因子IL-、TNF- 神经生长因子 TrK-A通过PG使C纤维敏化，通过 TrK-A受体

9、改变敏感性 巨噬细胞 肽类物质SP、CGRP敏化周围神经，扩血管， 激活肥大细胞 传入神经末梢 氢/钾离子H+/K+ ASIC、TRPV1直接作用于神经，使其放 电，调节离子通道 组织损伤 蛋白激酶类激肽释放酶，胰 蛋白酶 分解后的蛋白产 物作用于PARs 通过受体使神经纤维去极 化，引起SP、CGRP释放 炎症细胞 嘌呤类ATPP2X通过P2X受体激活伤害性感 受器 组织损伤 2.5 神经纤维离子通道改变 l钠离子通道： l根据Na+离子通道对河豚毒素以及电压依赖性不同可分10个亚型 l电压门控性Na+离子通道在初级感觉神经元活化中有重要作用 l不同类型的通道分布的部位及作用各不相同 l钾离

10、子通道： l钙激活的钾离子通道分为：低电导(SK)、中(IK)、高(BK),及诸多亚型 l细胞内钙掌控这些通道的活动 l马来酸氟吡汀为钾离子通道开放剂，已用于临床 l钙离子通道： l根据亚单位不同分为：L-、P/Q-、N-、R-和T-型 lN-型钙通道介导感觉神经元、交感神经和中枢神经元的兴奋-分泌偶联 l钙通道阻滞剂能缓解某些慢性疼痛 2.6 继发性结构改变（疼痛慢性化） l神经损伤后芽生 l损伤的神经纤维发芽，形成神经纤维瘤，出现异常反应 l对各种刺激因素敏感性增加，反应过度 lDRG和/或神经瘤中神经元间异常的通讯模式 l相邻轴突膜附着可产生直流电，引起纤维间“假突触”兴奋性干扰 l交感

11、纤维或低阈值A纤维能激活高阈值C纤维，产生机械性痛敏 l“交叉后放电”沟通包括神经元除极，导致临近神经元反复触发，可 能由可扩散介质(ATP或K+)有关 l与交感神经有关的疼痛 l交感神经传出纤维不仅兴奋神经瘤而且兴奋DRG神经元 l兴奋的主要机制是释放的去甲肾上腺素，使神经敏化，增加血管通透 性等。 l神经免疫与神经元-胶质细胞的相互作用 l神经损伤或炎症反应不仅可以使神经元发生敏化，同样可以激活胶质 细胞使其释放免疫炎性因子，参与痛敏的形成 sP sP 花生四烯酸花生四烯酸 5-羟色胺羟色胺 缓激肽缓激肽 NE 组胺组胺 NE NE NE PGE2 PGE2 炎症反应炎症反应 交感神经传出

12、纤维交感神经传出纤维 初级伤害性感觉纤维初级伤害性感觉纤维感觉纤维感觉纤维 感觉纤维感觉纤维 Copyright R. Sinatra MD 2002 血管血管 PGE2 外周敏化机制示意图 外周敏化外周敏化 三.疼痛的中枢机制 1. 中枢敏化 2. 脱抑制和扩大的易化 3. 结构重组 3.1 中枢敏化(central sensitization) l定义： l是中枢神经系统在痛觉形成过程中表现出来的一种可塑性变化 l可塑性是神经系统针对外界刺激调整其功能的能力。 l神经元胞膜兴奋性与突触效能的增加以及抑制作用的降低，导致伤害感 受性通路神经元和环路功能的增强，从而引起中枢敏化 l外周敏化是中

13、枢敏化的基础 l中枢敏化是指脊髓反应性升高 l反应性升高的神经元包括:背角神经元、中间神经元、前角神经元 l中枢敏化的最终效应是将原有的突触阈下冲动汇聚到伤害感受性神经元， 从而产生扩大的动作电位，是一种易化、强化、夸大的状态。 产生疼痛 对伤害性刺激产生夸大的反应 3.1.1脊髓神经元敏化和中枢易化 l长期、强烈的疼痛刺激可提高神经兴奋性和反应 在细胞水平表现为三种电生理特点： l同样刺激引起神经元更长、更强的反应（痛觉过敏） l神经元感受野扩大（继发性痛觉过敏） l神经元发放阈值降低，非伤害性刺激引发疼痛（痛觉超敏） l“紧发条”（wind up）现象： 以中等速率重复刺激C纤维，将使C纤

14、维的反应进行性增强， 产生易化。 l持续的疼痛刺激将使激素背角广动力神经元(WDR)的反应 性增高，处于易化状态。 3.1.2脊髓背角参与敏化的物质 l神经递质 lP物质、神经肽A和CGRP l谷氨酸 l前列腺素 l一氧化氮 l蛋白激酶和磷酸化 l细胞内钙离子 l脊髓敏化过程 l持续传入冲动导致初级神经元释放的兴奋性氨基酸和肽类物质安静， 使背角神经元去极化。 l持续的去极化使钙离子内流增加，激活一系列细胞内酶和蛋白激酶 l脊髓内释放的前列腺素和NO能促进传入神经末梢释放氨基酸和肽 l蛋白激酶激活后使膜受体和通道发生磷酸化，引起离子流变化 24 背角 神经元 神经元递减 谷氨酸 P物质 神经激肽 A和B 谷氨酸 C-纤维 GABA，甘氨酸 强啡肽 脑啡肽 中间神经元 生长抑素 背角的神经递质和受体示意图 3.2 脱抑制和扩大的易化 l脊髓背角和脑干的突触传递并非是直通的，是受到调控的！ l上调（易化）和下调（抑制）两种情况都能发生 l阿片类药物，2-肾上腺素受体、5-HT受体、腺苷受体、毒蕈 碱、GABA和其它受体激活可减弱传入信息 l抑制性调控存在于中枢几个水平： l下行球脊髓通路（血清素源性或去甲肾上腺素能行） l背角内中间神经元（脑啡肽能、GABA能或甘氨酸能） 3.2 脱抑制和扩大的易化 l抑制性神经元活动减弱 l抑制性神经元通过释放抑制性神经递质（甘氨酸和