HPV疫苗研究进展

1、HPV疫苗研究进展天津市静海县医院王彦徐雅会摘要：宫颈癌致病因素是高危型人乳头瘤病毒(HPV)的持续感染。高危型HPV M因 组编码三个蛋白，E5, E6和E7, E6和E7主要在高级别病变和宫颈癌中表达，并是宫颈癌 恶性表型发生和形成的必要条件。疫苗的靶点是所有早期癌蛋白，因此癌蛋白E6、E7是 HPV疫苗治疗的主要干预靶点。目前，国际上已有多种HPV相关疫苗进入动物和临床试验 阶段，HPV疫苗将在预防HPV感染及治疗由HPV感染所引起的相关疾病方面发挥重吏作 用。关變词：人乳头瘤病毒；疫苗；进展Progress in research on human papillomavirus vac

2、cineXU Ya-hui ,WANG Yan. Tianjin J inghoi Hospital, Tianjin 301600 ,ChinaAbstract Thu risk factors of cervical cancer is the persistent infection of hii-risk human papilloma virus. High-risk HPV genome encode three proteins. E5, E6 and E7. E6 and E7 arc mainly expressed in high level lesions and ccn

3、Hcal caiiccr.thcy arc the ncccssanr condition for the occurrence and formation of maligiiaiicy. The targets of vaccine arc all early oncoproteins, thus oncoprotein E6 and E7 arc the main intcncntioii targets in HPV vacciiw treatment. At present, there have been a variety of HPV vaccine into animal a

4、nd clinical trials in the world. HPV vaccine will play an important role in prevention HPV infection and treatment the related diseases of HPV infection.Key words： human papillommms ； vaccine ； development宫颈癌发病率居妇科恶性肿瘤首位，但由于宫颈脱落细胞学检查的普及，宫 颈癌前病变及宫颈癌得到及早发现与治疗，尤其是发达国家还开展了人乳头瘤病 毒(human papillomavirus, H

5、PV)疫苗的接种，使浸润癌发病率明显减少。于宫 颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia,C1N)的诊断大大提高宫颈癌患者 的生存率以及改善患者对治疔的反应叭持续的HIW感染増加癌细胞转化风险, 持续髙危型HPV感染可改变细胞周期，使细胞易出现基因不稳定和致癌基因突 变。在大多数情况下，免疫细胞可以清除这些感染，然而，只有一小部分的HPV感染者会发展为宫颈癌。因此免疫缺失，突变或内在的基因组不稳定性可能是导 致宫颈癌的发展。现在，可以通过检测E6和E7 mRNA的表达评估宫颈癌山习。目前已确定的HPV型别有17()种叭 国际癌症研究机构(1ARC)进行

6、的一 项研究显示，有超过30()00的宫颈癌患者参与此项研究，感染型别的调査结杲显 示：主要型别是 16, 18, 58, 33, 45, 31, 59, 39, 52, 35, 51, 56,其中 HPV 16型感染50%, HPV 16和18感染者70%，说明HPV 16和18是宫颈浸润 癌最常见的类型叫疫苗治疗是通过刺激细胞毒性T细胞作用于靶细胞、上调MHC-I的表达来 消除或减少感染HPV的细胞，疫苗介导的免疫治疗是经过至少两个阶段直接作 于癌变细胞，预防性疫苗旨在通过HPV抗体抑制HPV粘附细胞或进入细胞，从 而阻止细胞感染HPVo治疗性疫苗旨在通过细胞免疫和体液免疫，减少或消除 体

7、内已受HPV感染的细胞甚至肿瘤细胞，并防止癌前病变继续恶化叭疫苗的靶 点是所有早期癌蛋白，E6、E7蛋白是HPV阳性的肿瘤细胞表达的癌蛋白，因 此癌蛋白E6、E7是HPV疫苗治疗的主要干预靶点叫HPV E6、E7癌蛋白是目 前临床研究的热点化在此，对目前疫苗研究情况进行简单阐述。1蛋白质类或肽类疫苗迄今为止，几种蛋白质或肽的疫苗正在处于临床试验阶段。蛋白或肽类HPV 疫苗比其他减毒活疫苗安全，尤其是对免疫力低下者，并且MHC特异性不受 限制，但此类疫苗细胞免疫反应弱、表达水平低。蛋白质含有所有多个HLA抗 原表位，肽类疫苗的作用是通过结合不同的等位基因HLA分于，迸而诱导机体 产生细胞毒性T细

8、胞反应。另一方面，蛋白质类疫苗主要通过MHC-1I加工抗原 呈递途径，诱导初始CTL反应。蛋白质类或肽类疫苗抗原性弱，一般需要辅以 佐剂，TLR激动剂叨作为蛋白疫苗的佐剂。肽类疫苗不仅可以提高患者的免疫能 力，而且可以破坏MHC的限制性，提高细胞毒性T细胞的反应强度。作为佐剂TLR激动剂亦可激活先天免疫和适应性免疫能力。目前，通过小鼠模型证实，肽 类疫苗如TLR 9、TLR3和TLR4激动剂为佐剂，将其注入已感染HPV16的小鼠, 通过利用CTL抗原决定族融合到辅助T细胞抗原决定簇或泛OR抗原决定簇， 诱导小鼠产生强烈的细胞免疫应答并抑制肿瘤细胞生长。这些结果表明，肽类疫 苗以树突状细胞为辅助

9、靶点是可行的。最新研究，TLR激动剂聚肌昔酸胞昔酸和 CDQT细胞表位的HPV 16 E7（aa49-57）通过调节单克隆性抗CD40共刺激分于, 清除小鼠癌症模型中HPV感染的肿瘤细胞何。Granadillo等研究证实，HPV 16 E7肽类疫苗可诱导小鼠强烈的T细胞反应并抑制肿瘤细胞的生长。许多临 床试验证实，蛋白质类或肽类疫苗安全性良好，毒性低，但免疫反应和临床效果 存在不一致性，疫苗需要加强进一步改进。此外，肽类疫苗稳定，制备简单，易于生产，且具有很髙的安全性。研究的 重点是解决肽类疫苗的主要限制性，即如何有效保持肽类疫苗的低抗原性，还能 加强其抗原呈递能力，增强免疫应答。研究证实，肽

10、类疫苗免疫耐受的HPV16 感染细胞，CP25 F（）xp3*调节性T细胞的数目明显增多问，而Foxp3+T 细胞的存在与肿瘤免疫受损有关，因此，可通过干扰免疫系统的负调节机制来增 强免疫应答。一项随机对照临床试验11期研究表明，HPV16型高级别CIN患者 经这种疫苗治疗后，特异性T细胞数目明显增多，证明了肽类疫苗的有效性口。 2.细菌或病毒载体疫苗细菌，如乳酸乳球菌，干酪乳杆菌，沙门氏菌和芽葩杆菌卡介苗；病毒载体 包括牛痘病毒（W）,腺病毒，腺相关病毒，*病毒载体，和它的衍生物，都已 被作为活载体，此类活载体疫苗可引起较强的抗原特异性免疫反应。病毒载体用于HPV抗原的表达中，如腺病毒，匕病

11、毒和牛痘病毒。牛痘病 毒是历史上第一个治疔性HPV疫苗的病毒载体。最近禽病毒已经发展成为疫苗 开发的新载体。虽然禽病毒的复制被限制在鸟类体内，但大多数哺乳动物细胞允 许禽病毒进入，并可转基因表达禽病毒，而且其疫苗具有免疫的非交叉反应，因 此避免了与既往感染天花的患者发生交叉免疫反应。禽痘病毒具有较好的免疫原 性，研究证实，禽痘病毒载体疫苗可以抑制C57BL6小鼠宫颈癌细胞HPV16 E7 的表达，并可诱导特异性的CTL反应网，进而抑制肿瘤的生长。在另一项研究中，表达E6和E7抗原、1L-2的重组牛痘病毒疫苗 (TG4001/R3484)对CIN 2/3迸行疗效评价，结果显示，观察6个月有1()

12、例 受试者(48%)病变减轻，观察12个月，8例CIN 2 / 3的患者的宫颈上皮内瘤 变消失，而且也检测不出HPV16感染何。3联合疫苗高危型HPV持续感染，导致HPV-DNA整合到宿主基因，是引起宫颈肿瘤 的重要原因昭，然而，只有一小部分的HPV感染者会发展为宫颈癌。在大多数 情况下，免疫细胞可以清除这些感染，说明患者局部微环境在病情进展中有重要 作用，联合疫苗就是旨在改变病变局部免疫反应，增强HPV的清除能力，阻断 HPV感染，其主要通过放疗或化疗，使病变局部细胞处于同一细胞周期，増强 免疫反应，诱导肿瘤细胞凋亡。Tseng等鬥在临床前研究中建立了试验模型，利 用HPV疫苗联合低剂量放疗

13、有效治疗了肿瘤。此外，还有临床前模型证实叭创, 利用化疔药物与PNA疫苗联合有效的治疗HPV感染，如低剂量的环磷酰胺可 改变局部免疫能力，消除持续低危型HPV感染。此疫苗主要适应人群为健康人, 从发病的源头入手，有希望成为预防宫颈癌的首选疫苗。因此，HPV疫苗的研 制已转向放疔和化疔的联合方法。展望近10年，HPV疫苗光辉的应用前景使HPV疫苗的研究进展迅猛，许多疫 苗已完成1/II期临床试验，准备进行更深入的研究。但其临床副作用、对环境 的安全性，如何优化载体等，是目前研究亟待解决的问题。因此，要研制出一种 理想的HPV治疔疫苗并在临床广泛应用尚需时日。参考文献1 .Woodmail C B

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