生物黏附传递系统进展概况

1、生物黏附传递系统进展概况 文章编号：1009-5519（2007）23-3531-03 中图分类号：r9 文献标识码：a 生物黏附(bioadhesion)是指天然或合成的高分子物质所具有的能够黏附到腔道黏液(mucus)/上皮细胞表面的能力。当生物黏附的底物是黏液时，称为黏膜黏附(mucoadhesion)；当底物为细胞膜时，称为细胞黏附(cytoadhesion)。事实上，一般很难把生物黏附性聚合物对黏液和细胞膜的黏附作用区分开来，大多数黏附性聚合物是与两者都结合。这是因为黏附层的表面很少表现为“裸露”的细胞表面。20世纪80年代以来，人们就研究将生物黏附性聚合物用于药物传递系统，称为生物

2、黏附传递系统(bioadhesive drug delivery system,bdds)。最初将其应用于药物传递系统的想法很简单，即生物黏附性聚合物作为载体和活性药物混合制成某种剂型，利用载体的黏附作用使之与生物表面紧密接触，药物在作用部位释放，从而提高药物的生物利用度。本文就近20多年来bdds的研究概况进行综述，先对非特异性和特异性bdds的作用特点和常用的生物黏附材料进行介绍，然后重点介绍bdds不同给药途径的研究进展，旨在为bdds不同给药途径新剂型的开发和应用提供新的思路。 1 非特异性和特异性bdds 随着具有生物黏附性能的聚合物的发现，bdds按生物黏附材料的不同分为两类： 非

3、特异性bdds，即第一代bdds。其黏附作用的产生是多种理化作用(机械嵌合、静电引力、氢键、疏水键等)的综合结果。它具有很多优点：（1）延长给药系统在特定部位的停留时间；（3）药物直接黏附于黏膜上，由黏膜毛细血管直接吸收，避免肝脏的首过效应；（3）某些生物黏附聚合物通过改变细胞间的紧密接触调节药物透过速率或本身是蛋白分解酶的抑制剂。但是，这类生物黏附聚合物可黏附到多种黏液表面，不能区分体内不同部位黏液间的差异，因此可能导致药物黏附于非靶向部位，降低了生物利用度。另外，药物与黏膜表面的黏液凝胶层产生黏附，而粘液凝胶层是以恒定的速率脱落更新的（如在胃肠内更新时间不超过两小时），使得黏附只能持续几个

4、小时，滞留时间较短。 特异性bdds，即第二代的bdds。它是通过“受体配体反应”产生黏附作用(主要以化学键结合为主)而发挥疗效的生物黏附制剂，因而具有一定的靶向功能。该类生物黏附制剂以其在时间方向（延长在给药部位的作用时间）和空间方向（靶向某些特定部位）上的特点而发挥非特异性黏附传递系统无法比拟的优越性，实现了真正意义上的生物黏附，并且黏附不受凝胶层更新时间的限制，具有良好的发展前景。早在1988年woodley和naisbett就曾设想应用马铃薯凝集素将苯巴比妥靶向小肠表面。如今，凝集素介导的黏附传递系统在胃肠道、鼻腔、肺、颊腔、眼部的应用都已有报道1，2。 2 常用的生物黏附材料 对非特

5、异性bdds，常用的有聚羧乙烯(又名卡波姆carbopol)、聚卡波菲脱乙酰壳多糖、纤维素的衍生物(如羟丙甲纤维素hpmc及羧甲基纤维素钠cmc-na)、淀粉等。对特异性bdds，起步较晚，目前研究较多的黏附材料有抗体或表面接有抗体的聚合物、凝集素、纤毛蛋白和透明质酸酶等，其中对凝集素的研究较为成熟。凝集素是一种蛋白质或非免疫源性糖蛋白，可以特异性识别糖分子并与之结合，实现所谓的分子黏附3。其介导的生物黏附现象是由“凝集素-糖基”相互作用产生的。凝集素作为第二代生物黏附材料具有强大的生命力。 3 bdds的给药途径 3.1 口腔：口腔黏膜虽然具有相对较小的表面积（约50 m2），但它具有达到全

6、身给药和治疗局部口腔疾病的优点。国内外已有好几个品种上市。但由于口腔唾液的流动和吞咽作用，药物在口腔内的停留时间很短，因此有必要开发出适应性更强的黏附制剂使得药物黏附在颊膜表面并在适当位置保持相当长的停留时间。最近几年，不同类型药物的口腔附给药都有过报道：用卡波姆和卡波姆制成的曲安西龙黏附片，药物释放可达8小时以上4；将吗啡黏附片在下唇和牙龈之间放6小时，其生物利用度和口服控释剂量的生物利用度相近5；将含有喷他佐辛的hpc和carbopol制成的黏附片作兔子实验，研究体内药物代谢过程，其auc（血药浓度曲线下的面积）是口服给药的23倍6。由于口腔没有胃和小肠内那样的降解酶，有可能成为肽类合适的

7、给药部位，而通常这类药物只能注射给药。例如，使用类似于高血糖素的肽类口腔黏附片的志愿者其血药浓度能达到有效治疗浓度7。以卡波姆为辅料制成的环状肽催产素口腔贴片经兔子实验也能达到一定的血药浓度8。在经过深入的临床研究后，最高级的口腔黏膜给药系统将会以口腔贴片形式出现，最简单的贴片制剂就是由含药基质、黏附性聚合物和聚合弹性体组成。这种贴片可方便而舒适的放在上唇下面达12个小时，成功的释放如丁丙诺啡等镇痛药。 3.2 阴道：阴道是bdds的最佳给药部位，并已经取得可喜的成果。columbia公司研制的两种以聚卡波菲和卡波姆为辅料的生物黏附制剂现已上市，一次剂量就能获得满意的效果。一个是advanta

8、ge-stm，避孕用的生物黏附凝胶，该制剂借用特殊的给药器把药物注入子宫颈口及其周围，并持续在24小时内缓慢释放微量有效杀精剂(主要成分为壬苯醇醚)，达到避孕效果。另一个是药物crinoner，治疗不育不孕症，能确保一次阴道给药后黄体酮的释放在48小时以上。nagai等9用hpmc和carbopol 934p为黏附材料，制备了抗癌药物博莱霉素的阴道黏附粘贴片，应用于治疗宫颈癌取得了很好的效果；体内试验结果表明，经5天治疗后，肿瘤细胞坏死，病灶损伤转变成为粗糙上皮表面，但正常黏膜却不受影响。robinson等10制备了含聚卡波菲的黏附性凝胶剂，阴道给药后可在给药部位保留34d，适合用作孕(甾)酮

9、类药物的给药体系。 3.3 鼻腔：近年来随着生物技术的不断发展，越来越多的肽类及蛋白质物质用于治疗各种疾病，而这些药物(如胰岛素)一般不能口服给药。因此，许多制剂专家把注意力转向鼻腔给药系统，胰岛素的鼻腔给药制剂现已在国外上市。 但也有许多酶存在于鼻腔分泌物中，并参与药物的代谢，鼻腔中的xadph-细胞色素p-450酶的含量较肝脏高34倍，能产生一种“伪首过效应”。因此，若有一种辅料既能延长药物与鼻黏膜的接触时间，又能抑制鼻腔内酶的降解，就会明显提高药物的生物利用度。卡波姆等生物黏附性聚合物具有上述性质。morimoto等11研究表明，0.1和1.0卡波姆可以显著促进胰岛素和降钙素自大鼠鼻黏膜

10、的吸收，但相同浓度和粘度的羧甲基纤维素却几乎无吸收促进作用；说明仅仅依靠黏附作用可能不足以促进大分子多肽类药物的吸收。卡波姆的吸收促进作用可能与其对蛋白水解酶的抑制作用有关。另外,生物黏附淀粉微球作为鼻腔给药系统的载体用于加压素的鼻腔给药，也明显提高了药物的吸收（包括药物的血浆峰浓度和生物利用度两方面）12。 3.4 眼：由于眼部给药药物流失很快且易随眼泪流走，而胶状的眼部制剂易覆盖在角膜表面造成视力模糊，因此目前的研究集中在选择适当的生物黏附材料来延长药物在眼部的停留时间。虽然卡波姆在眼部制剂中的应用很多，但通常是作为促进剂而不是作为黏附剂。已有报道将生物黏附性微粒用于眼部作为局部给药13：

11、阿昔洛韦是一种抗病毒药物，阿昔洛韦眼膏剂生物利用度很低，并且每隔4小时就要给药1次。将阿昔洛韦与脱乙酰壳多糖用乳化法制成微球，得到的微球90的直径 3.5 胃肠道：胃肠道给药无疑是应用最方便、最广泛，也最容易为人们接受的给药途径。bdds用于胃肠道给药的主要目的是将药物剂型定位于胃肠道的某一特定部位，从而增强治疗局部疾患的效果或促进药物的吸收，提高其生物利用度。最先开始这项研究的robinson及其同事们14,15,16，他们在最初的研究中发现，通过使用以聚卡波菲为主的生物黏附性载体，小鼠内氯噻嗪的生物利用度有显著的提高，这主要是因为生物黏附材料使药物在胃内停留；最近几年的研究也得出类似的结论

12、，如生物黏附性聚合物的存在大大提高了兔内灰黄霉素的生物利用度。但人体内实验的结果不是很满意14。通过使用放射性元素标记过的黏附性聚合物，我们发现尽管小分子量的物质比大分子量的物质更容易从胃内清除，但所有物质的整个胃肠道转运过程是相似的。这是因为黏附性聚合物与肠黏液产生黏附，而肠黏液是以恒定的速率更新的。到目前为止，仅用非特异性生物黏附材料延长药物在胃肠道的滞留时间还未取得很大成功2，14。 现在，对于胃肠道黏附给药系统人们越来越关注特异性生物黏附聚合物，将药物制成靶向黏附制剂作用于胃肠道的病变组织。如以凝集素（具有糖结合特异性）介导的靶向癌变组织的靶向制剂17。凝集素的作用位点主要在m细胞和肠

13、细胞 18。该类制剂经胃肠道给药后，体内会产生一种受体介导的内吞作用，其不但能延长药物在肠内的滞留时间而且能将药物靶向肠道上皮细胞的特定位点，对靶点上皮细胞产生效应。另外，这种受体介导的内吞导致了药物的胞饮和胞吞转运作用，可用于提高多肽和蛋白类药物的吸收。 4 结论及展望 bdds以其特有的缓、控释或靶向优势成为近年发展较快的新剂型。有关生物黏附制剂在许多部位的体外及动物体内实验已取得了令人瞩目的成绩。但是，应用于人体的研究结果则不尽人意，尤其是经胃肠道给药。这主要是因为体外实验和以动物为模型的体内试验均不能真正模拟黏附制剂在人体内的行为。 随着高分子科学、生命科学及药剂学的进一步发展和相互渗

14、透，新的制剂技术的运用将会在一定的程度上克服现有生物黏附制剂的不足,新型多功能生物黏附材料及特异性黏附材料的开发也将使生物黏附制剂更趋于成熟和完善。将来，bdds的主导方向很可能是生物黏附性微球和接有特异性生物黏附配体或包衣的纳米粒，用作缓释和特异性部位给药19。尤其是以凝集素介导的生物黏附微粒给药系统，这一给药系统在改善吸收差，体内不稳定药物特别是肽类，蛋白质和疫苗的生物利用度方面具有重要意义。其不仅可以防止蛋白类药物被蛋白分解酶降解，而且可以增加大分子药物透过上皮层进入血循环的量。随着这一剂型研究的不断深入，尤其是在将来设计合成了一些分子结构更小，毒性和免疫源性更低，但又保持凝集素活性部位

15、的凝集素类似物，生物黏附给药系统将会在提高疗效、降低不良反应、减少用药次数及提高病人用药的顺应性等方面显示出其强大的优越性。 参考文献： 1 bies,christiane,lehr,et al.lectin-mediated drug targeting:history and appli-cationsj.j advanced drug delivery reviews 2004,56(4):425. 2 gabor,franz,bogner,et al.the lectin-cell interaction and its implicat-ions to intestinal lect

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