胃滞留给药系统的研究开发进展

1、胃滞留给药系统的研究开发进展 摘 要 胃滞留型缓释给药系统可增加“窄吸收窗”药物的滞留时间、提高其生物利用度、增加患者顺应性等优点。近二三十年来各国学者对该类新型制剂开展了大量研究，取得不少进展。本文拟对漂浮型、黏附型以及膨胀型三种胃滞留缓释给药系统的设计思路、辅料应用、体内外释放行为等进行简要的介绍和评价，为胃滞留型缓释给药系统的研究开发提供科学依据。 关键词 胃滞留剂型 胃漂浮给药系统 胃黏附给药系统 胃膨胀给药系统 药动学 中图分类号：r943 文献标识码：a 文章编号：1006-1533(2012)03-0024-05 r & d advances of gastro-retentiv

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4、 dosage forms；floating systems；bioadhesive systems； expandable systems； pharmacokinetics 口服缓控释给药系统由于其方便,安全和有效等优点，是最常见的新型给药系统，但一些药物以传统的口服缓控释制剂给药往往不能达到理想的治疗效果，其中包括：1）在上胃肠道有较窄吸收窗药物；2）用于治疗胃部疾病的药物；3）在胃部酸性条件下溶解度较高，而在肠道ph值下溶解度低；4）在偏碱环境中不稳定、易降解的药物等1。部分此类药物的举例见表1。由于普通制剂通过上胃肠道的停留时间较短2，因此生物利用度往往较低，左旋多巴3 缓释制剂就是

5、一个典型的例子。而胃滞留制剂（gastro-retentive dosage forms，grdf）可以提高药物在胃部滞留的时间，使其持续在胃内释放药物达12 h或者更长时间，不仅能够减少服药次数，提高患者顺应性，还能提高药物的生物利用度。 胃是人体消化道中一个重要的消化器官，人的幽门的直径为（12.87） mm，最大不超过19 mm16。胃排空发生在空腹状态和进食状态，但在两种状态下的运动规律和强度有所不同。在空腹状态，胃表现为23 h循环一次的“消化间期移行复合运动” 17。在进食状态下，510 min后即开始胃排空，一般的胃排空时间为34 h，此时可将小于10 mm的内容物以20 s/次

6、的速度排入十二指肠，而不能被排空的物质将重新回到胃体，等待下一次胃排空18。 延长药物胃滞留时间制剂的原理主要可归纳成以下几类：胃漂浮制剂、胃沉降制剂、胃黏附制剂和胃膨胀制剂19。经过二三十年的研究和开发，成功上市的胃滞留制剂有罗氏公司的madopar hbs20，21（左旋多巴和苄丝肼）及varelease（安定）、施贵宝公司的glucophage xr22（盐酸二甲双胍）和兰博克赛公司的cifranod23（环丙沙星）等品种。 对胃内滞留制剂的体内研究除了通过比较药动学参数进行间接的评价外，较多的研究采用直接检测的方法，如x-射线照相法、闪烁扫描法、胃镜观察、磁标记检测法和超声波扫描法等2

7、4。或者可将两种手段结合起来，取得更为准确的评价数据25。 本文综述近年来基于胃漂浮、胃黏附和胃膨胀三种机理的胃滞留型制剂的进展，并对其制剂思路，辅料应用、体内外释放行为等特点作一简要评价。 1 漂浮型胃滞留给药系统 胃漂浮制剂的密度低于胃液，因此可漂浮于胃液之上，避免被排出幽门，延长胃滞留时间。持漂时间和滞漂时间常用于评价制剂的漂浮性能，分别反映了胃漂浮的时间长短和产生漂浮作用所需的时间，可在溶出介质中测定。滞漂时间不能太长，否则有服药后即被排出幽门的可能。sauzet等26提出了漂浮强度的概念，用以表示胃漂浮制剂在进食状态中能依然保持漂浮的性能，作者采用自制的茶碱胃漂浮片进行研究，发现其在

8、150 rpm的高转速下持漂时间依然大于24 h并能保持片剂的完整性。strbing等27 则用漂浮力大小来表示漂浮强度，在溶出条件下能保持较大漂浮力的胃漂浮片视为漂浮强度较好。胃漂浮制剂根据不同原理有以下三种类型。 1.1 产气型胃漂浮给药系统 产气型胃漂浮制剂一般以碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸钙作为泡腾剂，此外能迅速吸水形成防止气体泄漏的凝胶层的亲水性聚合物可延长制剂的持漂时间。jang等28将难溶于酸的新型类黄酮衍生物da-6034制备成产气型胃漂浮片。在片剂中加入碳酸钠能通过提高ph值改善药物的溶解度，并能使片剂产生漂浮作用，beagle 犬体内试验显示胃漂浮片的抗胃溃疡作用明显优于普通片。

9、baki等29以碳酸氢钠为泡腾剂制备醋酸锌胃漂浮片，加入羟丙甲纤维素（hpmc）metolose（hv）使药物缓释效果更好。 1.2 膨胀型胃漂浮给药系统 一些亲水性辅料具有优良的膨胀性能，能通过增大制剂的体积来降低密度，从而产生漂浮效果。dorozynski等1以左旋多巴为模型药物，对不同类型的角叉菜胶以及角叉菜胶与hpmc的混合使用制备的胃漂浮制剂进行比较。结果显示，角叉菜胶的膨胀性能优越，但是溶蚀速率快且缓释效果不佳。因此将角叉菜胶和hpmc混合使用后可达到理想的流体动力平衡效果，从而使片剂具有较好的胃漂浮的性能及缓释作用。 1.3 低密度型胃漂浮给药系统 低密度型胃漂浮制剂一般选用低密

10、度的辅料，或者可通过设计特殊的结构来降低制剂密度。阚淑玲等30 即采用低密度的十八醇、单硬脂酸甘油酯（gmo）以及hpmc制备琥珀酸亚铁的胃漂浮片。 losi等31研发了制备胃漂浮制剂的dome matrix技术：用亲水性辅料制备凹凸两种外形的片剂单元，将凹凸两种单元嵌合后即可得到空心构造（图1），该结构中间有一定的的空隙，因而能漂浮于水中。近三年有较多关于此新型制剂结构的研究：strusi 等32制备了含速释的青蒿酯和速释及缓释克林霉素的四个不同的凹凸单元，将其组合后的空心构造即形成含两种抗疟疾药并具备不同释放特征的多动力学胃滞留制剂。将此胃滞留制剂与非组合的四种构造在犬体内进行药动学研究表

11、明前者的生物利用度是后者的两倍，并且能维持有效血药浓度达8 h；hascicek 等19以克林霉素为模型药物、hpmc为亲水性辅料设计了空心构造，并制备了分别由hpmc k100m（膨胀型）、醋酸丙酸纤维素（惰性型）和甘露醇（速溶型）等辅料组成的不含药的凹形片，通过使用不同的凹形片来调节克林霉素的释放。 2 生物黏附型胃滞留给药系统 具有生物黏附性的高分子材料通常是含有大量易形成氢键的基团（如羧基和羟基）的大分子凝胶类聚合物，一般认为产生胃黏附的机理为聚合物的氢键或者共价键与胃黏膜细胞发生可逆结合或者静电力作用。黏附型grdf的体外黏附性能的评价可采用不同的方法。liu等9利用大鼠胃壁来定性比

12、较单硬脂酸甘油酯包衣的中空微球的黏附性：将微球铺在的大鼠胃壁上，润湿30 min后用ph 1.2的生理盐水冲洗，残余微球量多的制剂黏附性大。tadros33巧妙地采用usp崩解测定仪进行测定：将一侧润湿的药片按压在一片琼脂上，再将琼脂黏贴悬挂于测定仪中的玻璃板上，开动测定仪，使玻璃板在释放介质中上下移动，通过制剂的脱离时间来比较各处方的黏附力的大小。pund等34则采用更精确的物性测定仪（ta）直接测定利福平胃黏附片与猪胃黏膜分离的力来表示。 利福平至今仍为一线抗结核病菌的药物，在胃部具有最大的溶解度和渗透性。pund等34制备了以卡波姆（carbopol ）74g和微晶纤维素为辅料的黏附型利

13、福平胃滞留片剂，通过比较片剂的黏附力和释放半衰期筛选出优化处方含19%的卡波姆和2.5%的微晶纤维素，体外释放半衰期为240245 min，采用闪烁照相法测定显示该制剂在6名健康受试者体内的平均胃滞留时间（mrt）为320 min。 3 膨胀型胃滞留给药系统 当制剂的尺寸大于幽门时，可避免被排入十二指肠，从而延长胃滞留的时间。胃膨胀型制剂口服前的大小应便于患者吞咽，到达胃内后体积应立即增大，但同时应保证在药物释放完后制剂能逐渐溶蚀，安全进入十二指肠，防止制剂在胃内蓄积，导致毒副作用。该思路已成为近年来研究开发膨胀型grdf的一个重要的方向。 3.1 展开型胃滞留给药系统 展开型胃膨胀制剂通常是

14、将含药物制剂的几何形状（螺旋形、y型等）折叠后装入胶囊，接触胃液后胶囊壳溶解，几何形状吸水后展开。该剂型需保证几何形状有一定的强度来抵抗胃蠕动，同时应有较钝的边缘以保护胃粘膜。该剂型展开后和折叠前的面积的比值用展开系数（%esp）来表示，可用x-射线照相法、胃镜检查法等来测定制剂在体内展开后的面积24。 klausner等3制备了含左旋多巴的展开型的grdf，该制剂包含两部分：含药层（内层）和包裹在含药层表面的保护层（外层），并加入刚性条带，以保证制剂的硬度。该制剂展开时的面积为5 cm2.5 cm，折叠后可装入000号胶囊（图2）。作者分别采用胃镜检查法、x-射线照相法考察该剂型与左旋多巴缓

15、释颗粒和口服溶液在beagle犬体内的展开行为，三个剂型的mrt分别为（7.490.43） h、（3.790.87） h及（1.630.43） h，其中胃膨胀片15 min后即展开成折叠前的形状，并保持最大的形状达2 h，同法在12名健康受试者体内比较，发现grdf的mrt及tmax均较普通缓释制剂sinemet cr延长12 h。 3.2 溶胀型胃滞留给药系统 溶胀型胃滞留制剂的膨胀性能常用吸水速率（也称膨胀系数）来表示，一般采用重量法测定制剂在单位时间内吸水后的重量增加百分率。zuleger等35研究了4种测定制剂溶胀后体积变化的方法：1）直接测量法；2）显微照相法；3）在制剂中加入有色易

16、溶染料后，用plexiglas圆盘将制剂上下固定，通过观察有色凝胶层与无色的干燥层的变化来比较制剂的溶蚀和膨胀速度；4）由于凝胶层和内部干燥层的硬度不同，采用物性测试仪（ta）来测定膨胀片的凝胶层和内部干燥层的厚度。此外磁共振成像法（mri）被许多文献27,36报道，该法利用磁共振原理使药片成像，再用图像分析软件分别对制剂的轴向和纵向体积变化进行测定；由于凝胶层和未吸水干燥层的质子密度不同，使得该法可精确测定药片的膨胀边缘和溶蚀边缘。leskinen等37采用了超声（us）技术来评价亲水骨架片的膨胀和溶蚀性质，并将超声法和显微照相法测得的关于膨胀边缘的数据进行拟合，发现两者具有线性关系（r2=

17、0.92），因此作者认为超声法可适用于测定膨胀片的内部结构。此外共聚焦成像法38和傅立叶转换红外-衰减全反射法39也有文献报道。 冷冻干燥后的胶原具有海绵状疏松多孔的结构，可迅速吸水膨胀，压片后依然能保持这种特性，因此 gröning等40以胶原为膨胀材料制备了含核黄素的胃膨胀片。在模拟胃液中，制剂的长度可在15 min内膨胀至大于4.5 cm，核黄素可缓释12 h。12名健康受试者分别服用核黄素胃膨胀片及hpmc制备的普通片后发现胃膨胀片的肾排泄时间和平均尿液回收量为9.9 h和8.4 mg，与普通片的5.6 h和3.5 mg相比有显著性差异。 4 几种机理结合的胃滞留给药系统 单

18、纯的漂浮型或黏附型或体积膨胀型胃内滞留系统均有其作为grdf的优点，但各有各的不足之处，因此将不同机理结合起来的胃内滞留系统由于其合理性，往往能更具有优势，以下是近年学者们采用此思路研究的概况。 4.1 胃漂浮/ 黏附型给药系统 liu等9采用乳化溶剂挥发法制备了低密度的补骨脂素中空微球，并用具有高黏附性的gmo进行包衣。体外实验表明中空-生物黏附微球持漂时间大于10 h，在大鼠胃内滞留的微球数量明显增加。 4.2 漂浮/膨胀型胃滞留给药系统 arza等23采用hpmc、膨胀型辅料（共聚维酮、羟乙酸淀粉钠和羧甲基纤维素钠（cmc-na）和碳酸氢钠制备了环丙沙星胃滞留片，采用x-射线照相法测定表

19、明胃滞留片在健康受试者体内的mrt为（32048.99） min。chen等41选择hec和cmc-na作为亲水性膨胀辅料，并加入碳酸钠制备氯沙坦胃滞留片，筛选的两个优化处方的体外持漂时间均大于16 h，直径可从12 mm膨胀至2 cm，在4名进食后的健康受试者体内进行药动学研究，与速释片cozzar比较后发现胃滞留片的生物利用度提高，tmax和mrt延长。 4.3 漂浮/黏附/ 膨胀型胃滞留给药系统 mostafavi等42筛选了含hpmc k100m、交联聚维酮以及碳酸钠的环丙沙星胃漂浮片优化处方。作者认为药片的胃漂浮性能起主要的胃滞留作用，其膨胀性能有利于降低药片密度，而其黏附性能可以在

20、某种程度上起到增加胃滞留的效果。该胃滞留片在12名健康受试者的mrt达到了（8.650.81） h，显著大于市售普通制剂的（3.750.39） h。tadros33 等制备了以碳酸钙及具有膨胀和黏附性能的hpmc k15m和海藻酸钠为辅料的盐酸环丙沙星胃漂浮片，x-射线照相法检测发现该制剂在6名健康受试者体内的平均胃滞留时间为（5.500.77） h。 5 小结 胃滞留缓释给药系统的研究，已有三十年的历史了，药学工作者为此作了大量的工作，也取得了不少进展。但比起其他类型的口服给药系统，grdf成功上市的品种还是较少的。漂浮型grdf需要胃内有一定量的胃液或者食物来维持胃漂浮，不利于患者治疗用药

21、。黏附型grdf过早产生黏附作用可能导致制剂定位于胃以上黏膜如食道，此外多单元型的胃黏附制剂进入胃内后可能被不具有黏附性的食物或者胃液包裹而不能产生胃滞留的效果43。相比之下，膨胀型grdf的制备工艺较简单，患者顺应性较好，然而有过早被排入十二指肠的危险。因此从近几年的研究文献报道的趋势来看，多种机理结合型胃滞留给药系统，由于能取长补短，发挥各自优势，相对比较合理，它克服了单种机制的局限，有望成为未来grdf研究开发的主导趋势。 参考文献 1 dorozynski p，kulinowski p，mendyk a，et al. gastroretentive drug delivery syst

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