项目名称脑卒中的免疫学研究

1、项目名称： 脑卒中的免疫学研究项目简介：所属领域：神经免疫学主要内容：脑卒中主要包括缺血性卒中和出血性卒中。其中，出血性脑卒中占15%左右，目前临床无有效手段控制出血后的脑水肿的进展。缺血性脑卒中约占80% tpa静脉溶栓是唯一通过了fda的急性缺血性卒中的治疗手段，但是其狭窄的治疗时间窗及严格的筛选标准限制了其作用范围。以机械取栓为代表的血管内治疗在借助影像学筛选患者的基础上， 时间窗延长到 6-24 小时， 但其仅针对大血管病变的患者并依赖于特定的技术。在过去十年间， 脑卒中已经超过肿瘤和冠心病， 成为我国居民致死和致残的首要原因， 每年医疗费用近400亿，占医保支出的近20%，极大增加了

2、社会和家庭负担。本项目历时逾8 年，致力于脑卒中的免疫学机制与治疗策略的开创性研究。基础研究领域在免疫反应对脑卒中发病机制的影响以及免疫干预治疗方面取得了突出成绩。在临床方面，立足国情开展系列原创性的脑卒中的免疫治疗新策略，并通过成立全国联盟带动辐射全国的联动诊疗体系。创新点：基础研究方面：1 ）阐明了脑损伤后神经修复障碍的免疫学基础；2 ） 从免疫学及器官特异性角度揭示脑卒中后免疫抑制与感染发生的潜在分子机制， 发现卒中后感染干预的新途径；3）揭示了免疫细胞对卒中后脑部炎症、神经损伤的作用与机制。临床诊疗方面：1 ）在脑卒中的免疫干预治疗领域进行了开创性研究；2 ）立足于“京津神经免疫中心”

3、建立辐射全国的“联动诊疗体系” 。应用推广情况：近年来在脑卒中领域进行了一系列开拓性研究，形成了完善的学术思想体系，极大地提高了我国脑卒中疾病的基础科研、临床诊疗水平及国际学术地位，作为脑卒中免疫学领域的全国领跑者，使天津站在了这一领域的制高点。 该系列成果不但促使国家自然科学基金委在8 年内投入 20 亿元资助关于器官特异性免疫反应的研究，更促进了天津市神经病学事业的复兴，也对其他学科起到示范带头作用。脑卒中的免疫干预治疗的研究成果更引起国际学术界的极大关注，直接促成了该领域国际多中心临床试验的开展，成为崭新的研究热点。近8 年发表 sci 论文 309 篇；自引 315 次，他引 2600

4、 次；国际会议学术交流40 篇；国内会议学术交流 84 篇；培养博士生66 人，硕士生51 人。第一完成单位对本项目的创造性贡献： 医院在基础设施、实验室设备及科研资金投入等方面，为具体工作的实施与开展提供必要的保障和良好的技术平台。 2010 年获准建立教育部中枢神经创伤重点实验室。目前研究所设有包括神经免疫研究室在内的 12 个研究室、 8 个临床实验室；拥有3 个公共技术平台。在该项目的实施过程中，总医院在人力、物力、财力等方面给予大力支持和帮助。神经内科及神经病学研究所诸多医、护、技、研及部分研究生积极参与，为保障项目的顺利完成做出大量贡献。科研管理部门在科研立项、敦促实施、结题验收、

5、成果鉴定及推广应用等方面做了完善的组织工作。因此，本研究的顺利完成是总医院多部门协作的结果，故本单位在保障项目的实施、研究成果认定及推广应用等方面均作出了巨大贡献。知识产权： 天津医科大学总医院代表性论文专著目录：1 .liu q, jin wn, liu y, shi k, sun h, zhang f, zhang c, gonzales r, sheth kn, lacava a, shi fd brain ischemia suppresses immunity in the periphery and brain viadifferent neurogenic innervation

6、s. immunity. 2017,46:474-487. 影响因子： 22.845. 引用次数：13.2 .li m, li z, yao y, jin wn, wood k, liu q, shi fd, hao j. astrocyte-derived interleukin-15 exacerbates ischemic brain injury via propagation of cellular immunity. proc natl acad sci u s a. 2017,114: e396-e405.影响因子：9.661.引用次数：9.3 .liu q, sanai n,

7、jin wn, la cava a, van kaer l, and shi fd neural stem cells sustain natural killer cells that dictate recovery from braininflammation.natneurosci,2016,19:243-52. 影响因子：17.839.引用次数：26.4 .sun n, shen y, han w, shi k, woodk, hao j, liu q, sheth k, huang d, shi fd.selective sphingosine-1-phosphate recept

8、or 1 modulation attenuates experimental. stroke.2016,47(7):1899-906. 影响因子：6.032.引用次数：15.5 .jin wn, yang x, li z, li m, shi x, wood k, fu y, han w, xu y, shi fd, liu q.non-invasive tracking ofcd4+ t cells with a paramagnetic and fluorescentnanoparticle in brain ischemia. j cereb blood flow metab. 201

9、6,36(8):1464-76.影响因子：5.081.引用次数：8.6 .zhu z, fu y, tian d, sun n, han w, chang g, dong y, xu x, liu q, huang d, shi fd. combination of an immune modulator fingolimod with alteplase in acute ischemic stroke. circulation.2015,132 (12): 1104-12.影响因子：19.309.引用次数：37.7 .fu y, zhang n, ren l, yan y, sun n,

10、li yj, han w, xue r, liu q, hao j, yu c, shifd impact of an immune modulator fingolimod on acute ischemic stroke. proc natl acad sci u s a.2014,111(51):18315-20. 影响因子：9.661.引用次数：59.8 .fu y, hao j, zhang n, ren l, sun n, li yj, yan y, huang d, yu c, shi fd.fingolimod for the treatment of intracerebra

11、l hemorrhage: a 2-arm proof-of-concept study. jama neurol.2014,71(9):1092-101. 影响因子：10.029.引用次数：68.主要完成人情况列表排名姓名工作单位完成单位对本项目的创造，性贡献1施福东天津医科大学总医 院天津医科大学总医院作为本项目负责人，负责课题整体设计、立项，指导课题完成， 并根据国际及课题组最新研究成果随时调整研究方向，保证课题设计的严谨及创新、实验的顺利完成。在神经免疫和脑血管病领域进行了一系列开拓性研究，形成了完善的学术思想体系，极大地提高了我国神经系统自身免疫疾病的诊疗水平及国际学术地位；在脑卒中

12、疾患的炎症干预治疗的研究成果更引起国际学术界的极大关注。在国际著名杂志上发表文章165篇，累计影响因子逾 800分，累计引用次数逾4800 次。在成果第一、二部分中做出贡献，项目实施期间公开发表论著83篇，通讯作者文章29篇。申请发明专利 2项。在创新点1-5中做出贡献。附件3中第1、3、4、6、7、8篇代表性论文中为通讯作者。2田德财天津医科大学总医 院天津医科大学总医院作为一名临床医生，长期在临床一线管 理患者。作为团队主要成员，积极参与 经典神经免疫疾病的临床研究以及脑 卒中免疫干预的探索。在利用免疫调节 剂一芬戈莫德进行脑卒中免疫干预的 临床研究中，是主要的临床执彳丁者之 一。这些概念

13、验证性研究证实芬戈莫德 能够通过抑制淋巴细胞向中枢内迁移， 减少脑梗死和脑出血后的继发性损害， 改善脑卒中患者的预后。这为脑卒中的 免疫干预提供了直接证据，并直接促成 了国际多中心的脑出血免疫干预的临 床试验。这生动体现了从动物实验向临 床转化，并进一步影响临床实践的过 程。在成果第二部分中做出贡献。在创新点4中做出贡献。在第6篇代表性论文中为共同作者。3金薇娜天津医科大学总医 院天津医科大学总医院作为本项目主要完成人之一，主要通过脑卒中病人样本和相应动物模型研究神经系统免疫反应的特异性，以及神经损伤对免疫系统的影响与分子机制。围绕脑损伤和神经炎症发表sci文章14篇，总影响因子 106分。其

14、中作为第一及通讯作者sci文章9篇（if =62）,代表性工作主要发表于immunity、stroke 、nat neurosci、procnatl acad sci u s a 、j cereb bloodflow metab、fasebj, j neuroinflamm, neurology 等。在成果第一部分中做出贡献。在创新点1-3中做出贡献。在第1篇代表性论文中为并列一作，第5篇代表性论文中为第一作者，第2、3篇代表性论文中为共同作者。4付莹天津医科大学总医 院天津医科大学总医院促进脑卒中免疫机制新发现的临床转化，利用免疫调节药物在临床上进行了一系列概念性研究：利用芬戈莫德对脑出血、

15、脑梗死患者进行干预，发现抑制免疫细胞中枢侵入可减轻脑水肿和病灶体积的扩大。tpa加重炎性水肿和出 血转化限制了它的临床应用，针对此问题，我们开展了芬戈莫德联合tpa治疗脑梗死的多中心临床研究，显示芬戈莫 德增强tpa的治疗作用。基于临床试验 结果，我们综述脑卒中的免疫炎性治疗 方向和潜在问题，为脑卒中的治疗提供 新的视角及策略。在成果第一、二部分中做出贡献。在创新点4-5中做出贡献。在第6篇代表性论文中为共同第一作者，第7、8篇代表性论文中为第一作 者。5刘强天津医科大学总医 院天津医科大学总医院近年来主要致力于神经免疫炎性疾病 和脑血管病研究。近五年以第一或通讯 作者在 immunity、n

16、ature neurosci 、 pnas stroke、j neurosci、fasebj、 j immunol等国际期刊发表文章18篇，取得了一系列原创性成果。近期揭示了 脑损伤后影响神经修复的免疫机制，提供了促进神经修复的新策略，作为第一作者在nature neurosci 发表。另外， 还明确了脑缺血后免疫抑制的神经分 子通路，发现神经调节可减轻卒中后感 染，作为第一作者在cell子刊 immunity 发表。作为项目的参与者， 主要参与并完成了 项目的实验设计和具体实施，以及结果评估和阐述。在成果第一、二部分中做出贡献。在创新点1-5中做出贡献。在第1、3篇代表性论文中位共同通讯 作

17、者，第5篇代表作中位通讯作者， 第 2、4、6、7篇代表作中位共同作者。6史凯斌天津医科大学总医 院天津医科大学总医院主要研究兴趣集中于神经系统疾病的免疫学机制以及干预策略，包括经典的神经免疫病如视神经脊髓炎，以及非经典神经免疫病脑卒中。以第一作者在journalof immunology,fasebjournal , stroke and vascularneurology 发表论文。在本项目中主要负责脑缺血动物模型诱导，流式细胞术以及组织学检测工作。在成果第一、二部分中做出贡献。在创新点2、3中做出贡献。在第1、4、5篇代表性论文中为共同作者。7李敏淑天津医科大学总医 院天津医科大学总医院

18、揭示了星形胶质细胞调控卒中后脑部炎症及神经损伤的机制。研究发现在脑卒中之后，细胞因子il-15 作为星形胶质细胞和淋巴细胞（以nk细胞为代表的杀伤细胞）之间联系的桥梁，介导 了细胞免疫，扩大了局部炎症，并最终 加重脑损伤，继而影响脑内的免疫炎症 反应和脑卒中的预后。研究结果于2017年发表于pnas作为项目主要参与者， 在项目中主要承 担神经细胞的分离，培养及模型诱导等 工作，为项目的顺利实施提供重要的技 术支持。在成果第一、二部分中做出贡献。在创新点2和4中做出贡献。在第2篇代表性论文中为第一作者，第5篇代表性论文中为第四作者。8于春水天津医科大学总医 院天津医科大学总医院主要负责本项目影像数据的采集与分 析，是本项目多篇论文的作者。利用头mri等影像学技术监测免疫调节剂芬 戈莫德对脑出血和脑梗死的治疗效果。在脑卒中免疫干预的过程中能够提供 客观及动态的监测，包括病灶体积和水 肿体积。并且进一步评价脑梗死后脾脏 的动态变化，精确评价芬戈莫德减轻脑 肿肿，稳定血脑