荧光探针-羧基卟啉化合物的合成方法中药学专业

1、荧光探针-羧基卟啉化合物的合成工艺研究目 录荧光探针-羧基卟啉化合物的合成方法摘要: 目的 卟啉是一类主要由四个吡咯互连而成的大环化合物。在各种生物体内以及能量转移的相关重要细胞中都广泛存在。卟啉因为其大环芳香性结构，而拥有可以选择性络合金属离子的作用及生物化学活性，因此在21世纪广泛的应用于材料科学、生命科学、能源科学、信息科学等热门学科。通过羧基卟啉的合成研究，可为其光动力治疗和化学治疗进一步研究做准备。方法 通过Adler-Longo法合成酯基卟啉，然后酸化成羧基卟啉化合物。结果 分离纯化得到纯的目标产物。结论 通过两步法可以合成得到羧基卟啉化合物。关键词：羧基卟啉；荧光探针；Adler

2、-Longo法IIFluorescent probes - Methods for synthesizing carboxyl porphyrin compoundsAbstract：Ojective:Porphyrins are macrocyclic compounds that aremainly interconnected by four pyrrole groups.It is widely found in various organisms and related important cells for energy transfer.Because of its macroc

3、yclic aromatic structure, porphyrin possesses the function of selectively complexing metal ions and biochemical activity.Therefore, it has been widely used in the 21st century for popular sciences such as material science, life science, energy science, and information science.The synthesis of carbox

4、yl-porphyrins can be used as a further preparation for photodynamic therapy and chemotherapy.Methods: Synthesis of ester-based porphyrins by the Adler-Longo method and subsequent acidification to carboxy porphyrins.Results：Separation and purification to obtain pure desired product.Conclution: Synthe

5、sis of carboxy porphyrin compounds by a two-step process.Keywords: Carboxyporphyrin;Fluorescent probe;Adler-Longo method1 前言卟啉porphyrin化合物的本质是一类特殊的含氮杂环大环共轭芳香体系,这是一种大共轭体系结构，而且环上各原子都处于一个平面内。其母体化合物称为卟吩(por-phin，C20H14N4)，而卟啉即是有取代基的卟吩衍生物。 因为卟啉化合物构造特别，从而使得它具备优越的物理性质、稳定的化学性质、良好的电子缓冲性及光学特征，并且在可见光和近红外区有很强的光

6、捕获特性，可以作为一类优秀的有机光电材料。因此常用在气体传感器、人工模拟光合作用、生物大分子探针、光动力学医疗、生物模拟氧化反应的催化剂等领域1。本文通过改善Adler-Longo法合成出5,10,15,20-四(4-甲氧基羧基苯基)卟啉(TPPCOOMe)，再通过酸化TPPCOOMe合成5,10,15,20-四(4-羧基苯基)卟啉(TPPCOOH)，以研究羧基卟啉的合成方法。1.1 卟啉的结构特性卟吩环进行取代后的衍生物称为卟啉，它是由4个吡咯通过次甲基在- 位连接形成大环共轭结构的一类化合物。卟啉分子具有18个 电子，并且同时满足 4 n +2 规则 ，具有芳香性，当吡咯环内的氮上质子被金

7、属离子取代后即形成金属卟啉配位物2。 图1-1 卟吩的分子结构示意图（IUPAC命名法）图1-2 卟啉的分子结构示意图因为在卟啉分子中具有多个反应活性位点，所以卟啉化合物可被设计合成多种结构和赋予特殊的性质，如具有很强的荧光性等。而卟啉特有的多样性，可修饰性，则会对卟啉化合物的荧光性产生影响。因此可以通过对卟啉化合物的荧光强度的测定判断卟啉环的电子转移，从而进行定性定量作用。因为卟啉拥有上述种种特性，所以现在在能量捕获和传递、光信息存储、光催化剂、非线性光学材料等方面卟啉化合物有着广泛的应用。 1.2 荧光探针概述 荧光分子探针是指以荧光光谱法和分子识别结合为基础，通过一定的识别基团和检测目标

8、结合，然后通过相应的荧光信号传导机制，让分子识别信息转换为某些荧光特性的变化，如荧光寿命、荧光量子产率激发和发射波长、荧光强度、荧光量子产率，激发和发射波长等3-5 ；因为荧光的波长变化，强度变化更容易被检测出来，因此荧光探针现在已经成为一种常见的检测方法。图1-3 荧光探针的结构模型1.2.1 荧光探针的结构荧光探针是由三个部分组成的，分别是识别基团，荧光基团和连接基团(如图1-3所示)。识别基团(receptor)是作为探针设计时十分重要的一个部分，探针的选择性主要是由识别基团决定了。识别基团通和待测物质一般是通过非共价键相连接的，例如德华力，-堆积作用，金属配位作用以及氢键。而在近年来，

9、还发现一些反应型的识别基团待测物质也可以和识别基团之间发生化学反应。荧光基团(fluorophore)是可以将上述的识别基团所识别的信息转换成荧光信号的部分，它一般会具有较大的共扼体系以及刚性平面结构，常用的一些荧光基团包括了卟啉类、氟硼二吡咯类、香豆素类、氟硼二吡咯类、萘酰亚胺类、吲哚箐类、萘酰亚胺类、罗丹明类等。每一类荧光基团所具有的光学性质都是不一样的，探针的稳定性和灵敏度则是由荧光基团所决定。连接基团(Clinker)起到将识别基团荧光基团和荧光基团连接起来的作用，从而进行到信号转移，连接方式主要分为非共扼连接和共扼连接两种方式。但是有的时候荧光探针并不具备明显的链接基团，而是荧光基团

10、与识别基团直接相连6。1.2.2 卟啉类荧光探针的研究进展荧光指示剂一般都是一些具有芳香性结构的分子。它们因为具有能够在特定的波长的激发下产生荧光或者使荧光淬灭的能力，因而在进行定性或者定量研究时，人们就可以通过荧光的强弱和其荧光峰的变化情况来进行判断检测物质。荧光探针的分析方法因为具有其简单，方便，易于操作的优点，而在重金属的实时监测和原位检测上被广泛应用。并且有望于在中药的质量监测时的对于重金属指标给予更加准确，方便，有效的检测手段7。在1991年Czolk等人通过在碱性环境中利用四(对磺酸基)卟啉成功做出了对Cu2+具有高选择性的传感器。同样利用四(对磺酸基)卟啉Plaschke等人做出

11、了能对Hg2+进行荧光测定的溶胶-硅胶膜。而在1994年Yatsimirsky等学者利用动力学荧光法似的粪卟啉(coproprorphyrin)在IBS缓冲液中测定了Zn2+和Cu2+。之后Igarashi同样利用粪卟啉在草酸盐-双氧水体系中也成功地水中的Cu2+。在1999年Li等人的研究表明在氢氧化钠的溶液中，四(3，5-二溴-4-羟基苯卟啉)能够和铅离子形成2：1的黄色配合物。目前这种方法已经在临床样本测定中得到应用。因为卟啉(Porphyrin)化合物具有更好的光稳定性，非常好的光学性质，大的Stokes位移，高的荧光量子产率，相对长的激发(400nm)和发射(600nm)波长(长的激

12、发发射波长能大大降低背景荧光的影响)等优点，所以可以作为一类理想的荧光基团。同时也因为具有这些特点，所以卟啉及其衍生物适合用做设计新的荧光探针的潜在荧光基团8。 荧光卟啉目前主要应用于阳离子的监测，阴离子的监测，中性物质的监测，生物分子的监测和气体小分子的监测9。四苯基卟啉(TPPH2)是最早用于发光材料的化合物，因为其具有较大的刚性芳香结构，卟啉环内的电子流动性好且最大发射波长处于365nm处附近，半高宽比较窄，小于70nm，所以可以得到饱和的红光发射，其一般在CIE色度图的边缘，接近标准红色的角落位置。因此TPPH2此比常见的红光染料分子DCM和DCJTB的色度纯度更高。1996年Burr

13、ow等科学家用TPPH2混合8-羟基喹啉铝(Alq3)制备出发光波长为635nm的有机发光器件。在第二年中Hamada报道到了可以利用锌卟啉(ZnTPP)制备的三层有机电致发光器可以发射出635nm的红光。在之后Baldo等人又利用了八乙基卟啉铂(PtOEP)三线态发光制造出了高效率的红色磷光发光器件。而在我国的卟啉在荧光上的应用主要表现在2004年薄志山等学者将聚芴和卟啉链接在一起，合成出具有很高发光效率的卟啉化合物以及2005年北京大学裴坚等人通过将荧光染料(Truxene)连接在卟啉环上，合成出了具有高荧光量子产率的卟啉化合物。因此在目前面对着红光材料依旧存在的色度不够纯，亮度低，发光效

14、率低等问题的情况下，对荧光量子产率高的卟啉的合成研究依旧具有重大的意义。1.3 Adler-Longo法合成卟啉化合物Adler-Longo法12是Alder和Longo两位学者在Rothemund法的基础上进一步研究了反应试剂，反应时间，金属阳离子以及反应温度等实验条件对吡咯和苯甲醛缩合合成卟啉环的各种影响，并且提出了关于TPP合成的反应机理。Adler等人认为该反应中苯甲醛和吡咯在酸的催化下脱水缩合生成链状化合物。并且链状化合物会继续缩合，直到聚合单元的数目为4的时候时就有可能缩合为环状的卟原(Tetraphenylchlorin，TPC)。然后卟啉原被环境中的氧气氧化脱水生成四苯基卟啉(

15、TPP)。本法是通过采用等物质的量的苯甲醛和吡咯为反应物，在空气之中以丙酸作为反应溶剂，回流(141)反应三十分钟。反应完成后，将反应物冷却，过滤,然后用甲醇和热水进一步过滤并进行洗涤，得到四苯基卟啉晶体。Adler-Longo法反应的条件相对简单，适合克级合成。卟啉的产率比Rothemund法提高了20%。而且采用丙酸法合成卟啉可以选择醛的种类有很多,所以使得这种方法的不仅仅局限于某种或某几种特定的醛，从而可以合成出多种卟啉化合物，从而有利于其推广。但是这种方法也具有其本身的不足之处，尽管合成的四个中位取代基相同的卟啉化合物时具有很高的产率，但是对于合成非对称的卟啉产率会比较低。而对于和酸敏

16、感的苯甲醛则不能够参加反应，并且在反应过程中产生许多焦油杂质，不容易纯化，提取纯净的卟啉化合物 10-13。图1-4 Adler-Longo法1.4选题意义 卟啉是一种被誉为生命色素的化合，在生物体内和能量转移的细胞中它都广泛存在，例如如动物体内的血红素和血蓝素以及植物体内的维生素B12和叶绿素，它们都是一些氧化呼吸的关键物质。同时因为卟啉的结构具有其特殊性和物理性质和化学性质较为稳定，所以其在检测，催化，分析，医疗等方面应用广泛。同时也在植物学，动物学，医药学，甚至信息科学，能源科学等领域凸显出广泛的应用前景。目前在医药领域中，卟啉主要是作为光敏剂广泛应用在医药领域的抗癌药物中去，例如血卟啉

17、衍生物(HPD)和光敏素 Photofrin II都是经典的卟啉抗癌药物。但是由于卟啉的合成成本较高，难度较大，因此对于研究卟啉的合成工艺，降从而低合成难度和合成成本，是具有重要的现实意义14-15。本文主要用经典Adler-Longo法以研究羧基卟啉的合成方法并对目标产物进行产率分析，核磁共振氢谱表征确定结构。2 材料与仪器2.1 材料与试剂表2-1 主要实验材料与试剂材料/试剂名称规格厂商吡咯冰乙酸四氢呋喃丙酸无水乙醇4-甲酰基苯甲酸甲酯甲醇盐酸乙酸乙酯石油醚分析纯A.R.分析纯A.R.化学纯C.P.分析纯A.R.分析纯A.R.分析纯A.R.分析纯A.R.分析纯A.R.分析纯A.R.分析纯

18、A.R.上海麦克林生化科技股份有限公司天津市富宇精细化工有限公司天津市百世化工有限公司天津市百世化工有限公司天津市富宇精细化工有限公司上海思域化工有限公司天津市百世化工有限公司广州化学试剂厂天津市富宇精细化工有限公司天津市富宇精细化工有限公司2.2 实验仪器表2-2 主要实验仪器实验仪器型号厂商集热式恒温加热磁力搅拌器循环水式真空泵电热鼓风恒温干燥箱旋转蒸发仪真空干燥箱万分之一分析天平 紫外可见分光光度计核磁共振仪 DF-101SSHZ-D(III)GZX-9140MBEN-1100DZF-6032AUY220UV1000Bruker AvanceIII400巩义市予华仪器责任有限公司巩义市予

19、华仪器责任有限公司上海博迅实业有限公司上海爱朗仪器有限公司上海一恒科学仪器有限公司广州仪兴仪器仪表有限公司上海天美科学仪器有限公司瑞士布鲁克拜厄斯宾有限公司3 实验方法3.1 实验原理本实验的基于经典Adler-Longo法，用对甲酰基苯甲酸甲酯和吡咯在丙酸(130)反应合成出5，10，15，20-四(4-甲氧基羧基苯基)卟啉(TPPCOOMe,M=846.9)。再通过洗涤，除杂质，提纯，将较为纯化的TPPCOOMe用盐酸酸化，合成出5，10，15，20-四(4-羧基苯基)卟啉(TPPCOOH)。合成流程图如下：图3-1 合成路线图3.2 实验前处理吡咯的纯化：吡咯在贮存过程中易受光的作用而聚

20、合形成高聚合物，其颜色也由透明或淡黄色转变为棕黑色，对实验数据会造成较大影响。因此需将吡咯进行减压蒸馏纯化，减少对实验的影响。 操作：取适量吡咯置于圆底烧瓶中，85下减压蒸馏得透明液体，为新蒸吡咯。石油醚和乙酸乙酯：本实验所取石油醚以及乙酸乙酯皆为粗品，杂质较多，在洗涤除杂过程中容易带入新的杂质，并且在梯度洗脱时影响洗脱剂的比例确定。操作：将乙酸乙酯或石油醚置于圆底烧瓶中，常压蒸馏除去杂质，得重蒸石油醚以及重蒸乙酸乙酯。3.3 合成路线3.3.1 TPPCOOMe的制备在500 mL三颈烧瓶中，称取对甲酰基苯甲酸甲酯(6.9g，0.042mol)溶于丙酸(100mL)中。在磁力搅拌下加热，待到

21、温度升高到120时将新蒸吡咯(3.0mL，0.043mL)逐滴加入丙酸溶液中，约20分钟滴加完毕，回流反应12小时。反应完成后，将混合物冷却到室温，放入冰箱过夜析出晶体。通过抽滤收集沉淀物，用乙酸乙酯少量多次进行洗涤，直至固体由黑色变为紫色，滤液在365nm紫外-可见光下显红色荧光停止洗涤，在烘箱中干燥12小时。3.3.2 TPPCOOH的制备将上一步所得的酯TPPCOOMe(0.75g)加入50mL的四氢呋喃和甲醇混合物中(v:v=1:1)中搅拌,将氢氧化钠(2.40g，60.00mol)溶于25mlL水中，冷却后慢慢加入到反应瓶中去。将该混合物回流反应24小时。将其冷却到室温，旋蒸出去四氢

22、呋喃和甲醇。再将混合物加热，补充水分直到固体完全溶解。慢慢加入HCl(1mol/L)酸化，同时用pH试纸测试酸碱度，使其在酸性环境中，直到不再有沉淀析出，通过过滤收集沉淀物，用水洗涤至滤液不再呈酸性，真空干燥。3.4 产品的纯化3.4.1 TPPCOOMe纯化取少量粗产物溶于乙酸乙酯，通过TLC确定洗脱剂(石油醚：乙酸乙酯)体积比例。后选用外径3.5cm，柱高30cm的玻璃层析柱，然后用200300目的柱层析硅胶干法装柱约7cm。收集目标产物洗脱液(验证方法：所收的集洗脱液，可365nm紫外-可见光下显粉红色荧光。)在40 45下旋转蒸发，得初步干燥产物。取少量溶于乙酸乙酯，用TLC初步判断纯

23、化程度，再以氘代氯仿为溶剂，送核磁共振氢谱，扫描128次。表3-1 TPPCOOMe的洗脱洗脱液体积比（石油醚:乙酸乙酯）Rf值第一次第二次第三次5:13:11:10.80.70.63.4.2 TPPCOOH纯化因为微溶于乙酸乙酯，且用乙酸乙酯和石油醚混合液不易将产物洗出，因此采用通过洗涤除杂的方法纯化TPPCOOH。通过TLC大致杂质与产物分离度较大时的混合液的体积比例，分别用混合液（石油醚和乙酸乙酯）体积比2:1和1:1进行洗涤除杂。取少量溶于乙酸乙酯，用TLC初步判断纯化程度，再以氘代DMSO为溶剂，送核磁共振氢谱，扫描128次。3.4.3 紫外-可见光谱图检测样品的前处理取一定量的卟啉

24、类化合物，以DMF作为溶剂，配制成浓度约为1.010-5mol/L的溶液，以石英比色皿(规格：12.5mm12.5mm45mm)作为样品池。扫描范围：800.0 200.0nm，扫描间隔：0.5nm，测得紫外吸收光谱。3.4.4 核磁共振氢谱图样品前处理将产物置于真空干燥箱中，干燥12小时，充分除去残留溶剂。后将样品溶于氘代试剂中，取澄清溶液转移至核磁管，且溶液液面高度应达到5cm并盖紧管帽，送核磁氢谱，扫描128次。4 结果与结论4.1实验产率的计算4.1.1 TPPCOOMeTPPCOOMe的产率Yp=np实/n理= m实/M1/( n理)= 1.9g/846.5g/mol1/(40.04

25、2)mol = 21%TPPCOOH的产率：Yp=n实/n理= m实/MTPPCOOH1/n理= 0.6g/800.9g/mol1/(0.75g/842.9g/mol)= 84.1%4.2 核磁共振氢谱（1H-NMR）结果 利用 NMR 技术对2种目标化合物进行1H-NMR 表征并获得相关数据。利用软件MestReNova对核磁共振结果进行处理，结果见附录B、表4-1、表4-2。表4-1 TPPCOOMe 1H-NMR数据分析/ppm峰数H数对应H的位置8.828.448.294.14-2.81sddss888122pyrr-Ho-Phm-Ph-CHNH表4-2 TPPCOOH 1H-NMR数

26、据分析/ppm峰数H数对应H的位置8.368.86ms168o&m-Phpyrr-H4.3 紫外-可见光谱（UV-VIS）结果卟啉化合物本身就具备了很深的颜色，因此在可见光区是有固定的吸收波长，当卟啉环发生取代之后，其吸收波长和吸收峰强度只会发生小的变化。并且卟啉分子具有对称机构，因此卟啉环的电子对它的吸收或发射光谱起到主要的影响作用，中心离子对它的的影响作用较小。卟啉类化合物的电子光谱理论中五轨道模型指出，卟啉化合物的紫外光谱的产生，是由于一个较内层的占据轨道，2个最高占据轨道(HOMO)和2个最低占据轨道(LUMO)的单态-*电子跃迁造成；在四苯基卟啉的紫外-可见光谱的数据中可以清楚的变现

27、出卟啉自由碱的吸收特征：电子从高占据分子轨道(第五轨道)跃迁到最低空分子轨道，因此会在420附近会有一个强吸收峰，称之为Soret带(B带)，它的摩尔系数会很高，达到21055105 mol-1/cm-1之间。而在可见光去中会出现四个带，分别位于516，551，589和648nm处，称之为Q带，摩尔吸光系数的范围较窄，一般在1.21042104mol-1/cm-1 ，Q带可分为两组，主要由于四个前线轨道和第五轨道的电子跃迁产生的16-19。TPPCOOMe和TPPCOOH的紫外-可见光谱图和数据见附录A、表4-3。表4-3 卟啉衍生物的紫外-可见光谱数据Soret带（max/nm）Q带 （ma

28、x/nm）TPPCOOMeTPPCOOH414.0412.5510.5510.5545.5545.0586.0584.0641.5640.0从表4-3数据可以看出，TPPCOOH较之TPPCOOMe其Soret带以及Q带都发生了红移(red shift)。这种现象出现的主要原因：羟基上含有未共用的电子对与苯环形成p-共轭。共轭结构增大后，电子能够活动的范围扩大，从而使施加到电子上的束缚力减弱，电子更容易被激发，因此使得形成的吸收光的波长向长波方向移动。此外，因为共轭体系中电子云密度从密向疏流动，所以羟基上氧原子的电子云向苯环流动，增加了苯环的电子云密度，属于供电性的共轭效应(+C)。在此体系中

29、，诱导效应和共轭效应的作用相反，但在此种情况下，p-共轭效应比诱导效应强，总的结果使苯环的电子云密度增加，使得引入羟基后，卟啉衍生物的特征吸收峰红移较明显。5 结论 本文概述了卟啉化合物特殊的结构和性质，常用的合成方法，研究进展及其在医药领域的应用。本课题选用Adler-Longo法先一步合成出TPPCOOMe，然后再通过酸化合成出TPPCOOH。根据紫外-可见光谱的结果数据可知，两个产物都有明显的特征峰，即Soret带和 Q 带两个谱带，初步推断产物均是卟啉类化合物是目标产物。根据核磁共振氢谱的数据可知，已成功合成两种目标产物，并证实其结构与目标卟啉化合物结构一致。13参考文献1 方瑞琴,

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31、hemistry, New York, Marcel Dekker, Inc. 2001.75 陈玉婷. 基于卟啉和硼氟荧光染料的新型荧光探针的设计、合成及荧光性质研究D. 山东大学, 2011.6 何湘柱. 基于卟啉、三芳基咪唑的Hg(2+)荧光探针研究D. 湘潭大学, 20157 陈雷, 张燚, 王良. 重金属离子荧光探针的应用及研究进展J. 化学世界, 2016, 57 (09): 601-608.8 陈雷, 张燚, 王良. 重金属离子荧光探针的应用及研究进展J. 化学世界, 2016, 57(09): 601-608.9 方正辉, 靳珍, 万其中, 张晓兵. 基于卟啉衍生物的荧光分子探

32、针研究进展J.化学传感器, 2010,30 (02): 10-15。10 张增奇. 新型羧基卟啉和卟啉配合物的合成、表征以及催化性能研究D. 西北大学, 2016. 11 Rothemund, P. Menotti, A. R. J. Am. Chem. Soc. 1941, 63: 267-270.12 Adler A D, Longo F R, Shergalis W. Mechanistic investigation of porphyrin synthesesJ. J. Am. Chem. Soc. 1964, 86(15): 31453149. 13 吴彬. 卟啉衍生物的合成及其与

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34、和Zn(2+)离子的识别研究J. 陕西科技大学学报(自然科学版), 2013, 31 (05): 84-88.17 宋熙熙, 金鑫, 宗乾收等. 卟啉衍生物与功能性蛋白作用的光谱学性质研究J. 应用化工, 2015, 44 (09): 1674-1676.18 陈声芳. 卟啉低聚物的合成及光谱性质研究D. 重庆大学, 2012.19 郑文琦. 卟啉化合物的合成及其光学、电化学和顺磁共振性质的研究D. 吉林大学, 200720 叶文丽. 系列四苯基卟啉腙衍生物的合成及其光学性质的研究D. 郑州大学, 2017.15综 述卟啉的合成研究1 卟啉结构与特点卟啉(porphyrin)是一类由四个吡咯类

35、亚基的-碳原子通过次甲基键合形成的一类大分子化合物。其母体为卟吩，拥有双18电子和原子的大体系刚性平面型分子，是由四个吡咯分子和四个次甲基(一共20个碳和4个氮原子)侨联起来的共轭大环，具有芳香性。卟吩结构拥有2个环外双键，分别在B环和D环，如图1-1。图1-1 卟吩的分子结构示意图卟吩具有两种互变结构，所以通过对位的N-H官能团离域，在中间的2个自由基能够被金属原子取代，在配位作用下可以形成广泛的金属卟啉衍生物。图1-2 卟吩的分子互变结构因为卟啉具有特有的结构，所以卟啉也拥有独特的性能，例如卟啉类化合物具有了平面结构的共轭性，高度的化学稳定性，还有电子缓冲性，光电磁性，立体构型的多样性和自

36、组装的特性。因而卟啉化合物拥有丰富电化学和光化学性质，如今被广泛应用在新世纪的各种热门学科，如信息科学、能源科学、分子机器、分子器件、分子开关、分子识别、光存储器件、光导材料等尖端领域1-32 卟啉衍生物的合成方法卟啉的合成研究早在上世纪30年代已经开始。卟啉化合物的人工合成最早是由Rothemund等人完成的。在1935年他提出以吡啶，甲醇等为溶剂，在酸性条件下，将吡咯和苯甲醛置于分管中加热高温(150)反应24-48小时，成功合成出四苯基卟啉，从而开启了人工合成卟啉化合物的研究旅程。由于历史原因，我国对于卟啉化合物研究开始得晚一些，1979年这种高灵敏度的化学试剂才在我国被童沈阳学者介绍在

37、分析化学的应用，自此我国对于卟啉化合物的研究的步伐越来越快，越来越多的学者投入到卟啉化合物的研究中去4-6。Rothemund法虽然成功合成出卟啉化合物，但是因为这种方法操作复杂，条件苛刻，产率底下，有大量的副产物生成，不易于后期的提纯，且可以用于合成的醛类较少，所以限制了这种方法的推广。后来的学者们纷纷对此方法进行进一步的改进，或者研究出新的合成方法。以下为合成卟啉衍生物的常见方法7：2.1 Adler-Longo法1936年，Rothmund5用等摩尔质量苯甲醛和吡咯溶于吡啶，在密闭加厚的玻璃管中反应缩合的方法得到第一个人工合成卟啉，即四苯基卟啉(TPP)。但是反应条件苛刻而且产物收率非常

38、低。1967年，Adler-Longo法Alder和Longo在Rothemund法的基础上进一步研究了反应试剂,反应时间,金属阳离子以及反应温度等实验条件对吡咯和苯甲醛缩合成卟啉环的各种影响，并提出了合成TPP的反应机理。本法是用等物质的量的苯甲醛和吡咯为反应物，在空气之中以丙酸为反应溶剂，回流(141)反应三十分钟.反应完成后，将反应物冷却，过滤,然后用甲醇和热水进一步过滤并进行洗涤，得到四苯基卟啉晶体。本方法提高了实验的克级，还提高的了产率，使得产率可达到20%。采用丙酸法合成卟啉的醛的种类很多,所以这种方法的优点在于不仅仅局限于某种或某几种特定的醛，可以合成出多种卟啉化合物，从而有利于

39、其推广。但是这种方法也具有其缺点，合成的四个中位取代基相同的卟啉化合物时产率很高，但是对于合成非对称的卟啉产率较低；对于和酸敏感的苯甲醛不能参加反应，而且在反应过程中产生许多焦油杂质，不容易纯化 7-8。图2-1 Adler-Longo法制备meso-四苯基卟啉2.2 Lindsey法1986年，Lindsey提出卟啉化合物合成的新方法。因为这种方法区别于Adler-Longo法的一步合成，而是分为两部分进行，因此称为一锅两步法。第一步，将吡咯和苯甲醛溶于二氯甲烷中，采用C2H5OBF3(三氟化硼乙醚络合物)作为为催化剂，在氮气保护的条件下，室温反应生成中间体卟啉原。随后，将四苯基卟啉原用二氯

40、二氰基苯醌(DDQ)或四氯苯醌 ( TCQ )氧化脱氢，得到产物，产率为30%-40%左右。图2-2 Lindsey法合成路线由于该反应的反应温度较低，并且避免了强酸的环境，因此在反应过程中减少了焦油状物质的产生，大大降低了产物提纯的难度。因此通过此法可以合成一些带有敏感基团卟啉化合物。该方法的缺点是，反应要求反应物的浓度较低（10-2mol/L），而且实验试剂都较为昂贵，实验条件要求处于无水状态下，所以不适用于大规模卟啉的合成。2.3 2+2模块法所谓2+2，即两分子二毗咯甲烷(DPM)缩合来产生卟啉母核。较早的报道见于MacDonald，所以亦称MacDonald法。该方法是用两分子二吡咯

41、甲烷(DPM)缩合来生成卟啉母核，但是，此类反应要在酸催化下进行，易使DPM裂解脱去一分子毗咯，而且毗咯自缩合会产生难以分离的副产物。Smith对2+2法做了改进了很有意义的改进，从吡咯出发合成位-带轻基的DPM，相同的两分子DPM缩合，可以得到结构对称的卟啉。相对于Adler-Longo法和Lindsey法来说，2+2法灵活性和区域选择性更大，并且在合成低聚卟啉上运用得也很多，因而近几年来十分流行。图1-3 2+2法合成卟啉2.4 3+1法3+1法和2+2法相似，3+1法将一分子,-二甲酰基二吡咯和一分子含饱和碳的胆色素环合。受到2+2法的启发，Grigg用一分子吠喃(或噻吩、吡咯)和一分子

42、胆色素合成了类卟啉化合物。与2+2法一样，由吡咯的位甲酰基形成了卟啉meso碳，但是Grigg等得到的是两个异构体。3+1法需要在成功合成胆色素的前提下进行，一般总产率较低，此方法能合成一些结构复杂的卟啉。主要是用来扩充卟啉的种类，还可用来合成芳香环扩展的卟啉和类卟啉化合物。成路线见图2-49-10。图2-4 3+1法合成卟啉2.5 郭灿城法在1991年郭灿城等人研究了一种新的合成方法，他们以苯甲醛和吡咯为反应产物。再以DMF为反应溶剂，三氯化铝为催化剂，一锅合成四苯基卟啉。该方法反应时间短，产率可达30%，无四苯基二氢卟啉副产物产生，适用取代苯甲醛的反应。美中不足的是催化剂AlC13:会与水

43、反应生成难溶于水的A1(OH)3沉淀，为后处理产物纯化带来麻烦11。3 卟啉衍生物的应用研究卟啉porphyrin 化合物的本质是一类特殊的含氮杂环大环共轭芳香体系,是一种大共轭体系结构，并且环上各原子都处于一个平面内。其母体化合物称为卟吩( por- phin，C20H14N4),卟啉即是有取代基的卟吩衍生物。 因为卟啉化合物拥有特别结构，从而使得它具备优越的物理性质、稳定的化学性质，良好的电子缓冲性及光学特征,在可见光和近红外区有很强的光捕获特性，可以作为一类优秀得有机光电材料。自20世纪以来，卟啉类化合物一直是化学界学者们研究的热点之一，受到广泛关注， 因此常用在了气体传感器、人工模拟光

44、合作用、生物大分子探针、光动力学医疗、生物模拟氧化反应的催化剂等领域。3.1在医学方面的应用卟啉类化合物作为抗癌药物的研究十分常见，主要包括光动力学治疗，声动力学治疗，以及放射增敏、卟啉键连抗癌药物等；它在诊断和治疗癌症方面有两个优势，一方面对迅速增殖的细胞有优先积聚作用，即对癌细胞有靶向定位作用;另一方面当激发卟啉不仅可以产生荧光，同时能通过能量传递促进单线态氧的产生，进而对癌细胞起光氧化作用使之凋亡，而这是由于其化学结构稳定，结构易于修饰，并且对肿瘤组织有一定的靶向聚集作用，卟啉可以通过于药物结合提高了抗肿瘤化合物的靶向性，还有可能降低毒副作用12。人们一般认为，卟啉类化合物能够选择性地聚

45、集在肿瘤组织周围是卟啉通过低密度脂蛋白(LDL)受体的吞噬作用与肿瘤细胞相结合来实现的。研究表明，肿瘤细胞中LDL受体的基因表达异常，细胞膜表面的LDL受体数目增多，亲脂性的卟啉与低密度脂蛋白结合后能更多地被肿瘤细胞识别，摄取和降解。因此卟啉类化合物可以实现在肿瘤细胞中选择性积聚13。不仅如此，一些卟啉的金属配位化合物在一定程度上还能识别DNA，它不仅能够与相应的一些碱基共价结合，同时还能对基因的调控与表达功能造成影响，也因此对癌细胞增值及分化的阻碍工作起了一定的促进作用。3.2在能源方面的应用近几年来，气候问题日渐严重，能源短缺和全球变暖等问题日益突出，这使得寻找和研究新的绿色能源变得十分重

46、要。太阳能电池具备成本低、重量轻、环保性强等优点，使其成为国内外研究的前沿和热点。卟啉化合物具有高度共扼的平面大环结构、良好的电子缓冲特性以及光电性质，特别其在可见光区与近红外区卓越的光捕获特性，一直以来都是太阳能领域的明星化合物，尤其是在异质结有机太阳能电池中有广泛的应用。近几年，叶琳化合物在异质结有机太阳能电池中的应用研究非常火热，研究学者们围绕这叶琳化合物结构的修饰与设计，对于有机太阳电池的发展与完善，起到了极大的推进作用14-15。3.3在其他方面的运用卟啉类化合物除了在上述领域的广泛应用外，还在许多其它方而具有良好的应用前景。如将卟啉作为富勒烯的提取剂，不仅可以高效的将富勒烯从其粗产品中提取出来，还可以对富勒烯进行手性区分。利用卟啉共扼大环结构的特点，可对卟啉环进行适当修饰，用于分子信息存储器的制作。16利用叶琳的Soret带和Q带对HCl气体的敏感，可将卟啉制成HCl气体传感器，监测大气中的HCl气体。此外卟啉化合物普遍存在于植物体和动物体中，是不可忽视的重要物质。正常的健康人体中存在原卟啉、尿卟啉、粪卟啉等。铁卟啉是生物体主要色素的来源，是细胞色素和血红蛋白等的辅基。而在植物体中，维生素B12中含有钴卟啉，叶绿素中含有镁卟啉，它们是植物细胞进行光合作用过程中的关键因素。由于卟啉化合物与动植物体的生命活动密切相关，卟啉在生物化学领域的应用也颇受关注。综上所