临床流行病学重点

1、临床流行病学重点绪论临床流行病学的研究内容 ：疾病诊断 疗效评价 探讨病因 循证医学 卫生经济学评价 临床决策分析 探索疾病的病因 - 描述性研究：A 描述性研究 （ 三间分布：时间 地点 人群 ；常规资料，临床 ） B.?形成假设 C 检验假设 （分析性研究和实验性研究 ） D 病因推断探索疾病的病因 - 分析性研究 探索疾病的病因 - 实验性研究卫生经济学评价： 成本效果分析 成本效益分析成本效用分析临床流行病学研究方法 : 设计、测量和评价科研设计的内容 :科研目的和科研假设的确定 科研设计方案的确立 研究对象的选择 研究因素、研究指标的确定 资料收集 数据的处理 研究质量的控制科研设计

2、方案 : 描述性研究 分析性研究实验性研究 理论性研究描述性研究 :分析性研究 实验性研究 理论性研究病例分析 病例对照研究 临床试验现况调查队列研究病因/ 危险因素的研究备选方案 ： 随机对照试验 病例对照研究 队列研究 描述性研究 （其中随机对照论证强度最高，描述性研究可行性最高）描述性研究预后研究的研究备选方案 ：队列研究 病例对照研究（其中队列研究论证强度最高，描述性研究可行性最高） 防治性研究的研究方案： 随机对照论证强度最高 研究对象的标准：诊断标准、纳入标准、排除标准 研究对象分组方法：A临床试验研究：采取试验措施 实验组 对照组 ； 随机分组 B 病例对照研究：患病 病例组 对

3、照组C. 队列研究 : 暴露暴露组和非暴露组研究因素和指标的确定 ：进行设计时要确定具体研究因素及其强度、 单因素或多因素，以及研究因素的不同暴露水平和研究因素的实施方法等内容。确定效应指标 ：发病率 死亡率 治愈率 有效率 缓解率 复发率 毒副作用 体征的改变 实验室测定结果等 在选用具体指标时要考虑指标的 ：关联性 特异性 客观性 真实性 可靠性研究质量的控制：随机误差 偏倚（选择偏倚 信息偏倚 混杂偏倚 ）描述性研究描述性研究 ：客观地描述疾病或某种健康状态在人群中的分布以及发生、 发展的 规律。 揭示的暴露与疾病间的统计学关联仅能作为因果推断的线索 , 是因果 关系探索过程中的第一步，

4、 一般事先不设对照组 ，描述性研究的主要研究类型 ： 现况研究 / 横断面研究 纵向研究 生态学研究现况研究 ：在特定的时点或时期内， 描述疾病或健康状态在某一特定范围的人群 中的分布，探索某些因素与疾病或健康状态的关系。 时间越集中越好；测量 指标以患病率为主；现况研究只能为因果联系提供线索现况研究的目的 掌握目标群体中疾病或健康状态的分布 （ 测量指标以患病率为主 ） 提供疾病的致病因素的线索 确定高危人群 （ 普查、筛检 ） 为防制措施及其效果的评价提供有价值的信息现况研究的种类 普查 （census）抽样调查 （sampling survey）普查 在特定时点或时期，对特定范围内的全部

5、人群（总体）进行调查。优点： 不存在抽样误差，确定调查对象容易 普及医学卫生知识 缺点：工作量大 , 工作人员多 , 工作不易细致 , 质量难以控制， 消耗人力物力财力， 不适于患病率低、无简便易行诊断手段的疾病 适用情况：疾病的早期发现、诊断和治疗抽样调查：通过抽样方法， 对特定时间、特定范围内人群的一个代表性样本的调 查，以样本人群的调查结果来推论其所在总体的情况，既： 疾病或者健康状态 等的分特征抽样调查的优点 ：省时间 省人力 物力财力 工作易于做得细致 ；缺点：设计、 实施、资料分析较普查复杂， 重复或遗漏不易被发现患病率太低的疾病也不适合 抽样调查分为：非随机抽样和随机抽样（如系统

6、抽样）随机抽样 ：总体中每一个对象都有同等的机会被选中作为研究对象 保证样本的 代表性抽样误差的大小取决于 : 随机抽取的样本量，观察个体间的变异程度如：调查某城市初中生的吸烟情况，将全市中学生按质量分为好、中、差三层， 每层抽出若干学校， 再在抽出的学校中， 按年级分成三层， 每个年级按整群抽样 抽取若干班进行全部调查。分析：这是一个多级抽样设计的实例。其中采用了单纯随机抽样、分层抽样、整 群抽样现况研究中常见的偏倚：选择偏倚 信息偏倚选择偏倚： 无应答偏倚 幸存者偏倚 导致研究样本缺乏代表性， 研究结果无 法外推信息偏倚：调查对象引起的偏倚 调查偏倚 测量偏倚现况研究的资料分析：按不同空间

7、、不同时间、不同人群特征、或是否暴露于某 个研究因素分组，描述不同组的患病率水平，并进行比较现况研究的缺点： 难以确定暴露与疾病的时间顺序； 研究某个时点上的患病 情况，不能获得发病率资料；难以调查死亡病例、病程短、已痊愈的病例现况研究中常见偏倚的控制： 严格遵照抽样方法要求，确保随机化原则 提高研究对象的依从性和受检率 正确选择测量工具和检测方法 培训调查员，统一标准和认识 作好资料的复查复核工作选择正确的统计分析方法，辨析混杂因素纵向研究：也称随访研究，对一特定人群进行定期随访，是无对照研究生态学研究：在群体水平上研究某种因素与疾病之间的关系， 以群体为单位， 提 供病因线索 : 慢性病病

8、因学研究、探讨环境因素与疾病或健康状态间的关系生态学描述性研究实例 ：描述胃癌在全国各地区的分布，发现沿海地区的胃癌 死亡率较其他地区高。 提出沿海地区环境中如饮食结构等可能是胃癌的危险因 素之一。烟草摄入与肺癌死亡；饮食摄入与缺血性心脏病、动脉粥样硬化死亡 生态学谬误：无法将特定个体的暴露与疾病状态联系起来。生态学研究的优点： 对于个体的暴露剂量无法测量的情况， 生态学研究是唯一可 供选择的研究方法；对病因未明疾病的病因学研究可提供病因线索， 可对人群 ( 综 合性) 干预措施进行评价临床流行病学测量指标1998 年，在某镇新诊断 200 名糖尿病患者，该镇年初人口数为 9500 人，年末人

9、 口数为 10500人，年初该镇有 800名糖尿病患者，在这一年中有 40 人死于糖尿 病。问题：1. 1998 年该镇糖尿病的发病率2. 1998年该镇糖尿病的死亡率3. 1998年该镇糖尿病的病死率4. 1998年 1月 1日该镇糖尿病的患病率5. 1998 年 12月 31日该镇糖尿病的患病率答：1. 1998 年该镇糖尿病的发病率：200/(9500+10500)/2-800=%年该镇糖尿病的死亡率 ： 40/(9500+10500)/2=% 年该镇糖尿病的病死率 40/1000=4%4.1998 年 1 月 1 日该镇糖尿病的患病率800/9500=%5.1998 年 12 月 31

10、 日该镇糖尿病的患病率(1000-40)/ 10500=%某乡 2000 年末为 22000 人，2001年末为 23000人，2000年留下确诊肝癌病例数 为 20 人，2001年新发生病例数 50 人，该年肝癌死亡人数为 35 人，计算 2002 年元旦零时肝癌的现患率， 2001 年肝癌的发病率、患病率、死亡率及病死率。2002 年元旦零时肝癌的现患率 =(20+50-35)/23000=%2001 年肝癌的发病率 =50/ (22000+23000)/2=% 患病率 =(20+50)/ (22000+23000)/2=%死亡率 =35/ (22000+23000)/2=%病死率 35/

11、 (50+20)=50%某工厂有 10000 人，2004年底留下的甲型肝炎病人 30 人，2005年新发生甲型肝 炎病人 210人，其中 9 月份因饮用水被污染发生甲型肝炎暴发发病有 110人，请 问根据上述资料可计算哪些流行病学指标其结果如何发病率 =210/10000=%患病率 =(210+30)/10000=%九月份罹患率 =110/10000=%某一居民区共有 3000 人，原有慢性肝炎患者 10人，在一次甲肝流行中， 发生了 新病人 50人。随后对居民区进行的普查表明： 这 50 人中，有 40 人是初发病例， 10 人是续发病例，且在流行期中，接触者达 200 人。根据上述资料，

12、请计算患 病率、罹患率和续发率。患病率=(10+50) /3000=2% 罹患率 =50/3000=% 续发率=10/200=5%四实验流行病学必须清楚流行病学的研究方法 描述流行病学现况研究 生态学研究产生假设 分析流行病学病例对照研究 队列研究检验假设 实验流行病学临床实验 现场实验验证假设实验流行病学 是以人群为对象的实验性研究：将来自同一总体的研究人群随机 分为实验组和对照组， 研究者对实验组人群施加某种干预措施后， 随访并比较两 组人群的发病 ( 死亡) 情况或健康状况有无差别及差别大小， 从而判断干预措施效 果的一种前瞻性、试验性研究方法。实验流行病学的特点：前瞻 干预 随机 对照

13、实验流行病学研究的三大基本原则：随机 对照 盲法 随机化的目的： 通过随机，均衡干扰因素的影响， 使试验组和对照组具有可比性， 避免主观安排带来的偏性； 总体的每一个观察单位都有同等的机会被选入样本中 来，并有同等的机会进行分组 必须严格遵照随机安排表随机化分组方法：简单随机 分层随机 整群随机设立对照的意义是消除非试验因素干扰而产生的混杂和偏倚设立对照的原因：不能预知的结局 向均数回归 霍桑效应( Hawthorne effect ) 安慰剂效应( placebo effect ) 潜在的未知因素的影响霍桑效应：一般，对疗效产生正向效应的影响 安慰剂效应：某些研究对象，由于依赖医药而表现的一

14、种正向心理效应，常用的对照方法：标准对照 安慰剂对照 交叉对照 自身前后对照 标准对照： 以目前临床上公认的、效果肯定的标准疗法作比较 安慰剂对照：不含活性成分的制剂，剂型和外观尽量与实验药物相同。 交叉对照：两组受试者使用两种不同的处理措施，然后互相交换处理措施。 自身前后对照：比较同一组病人用药前后指标的变化，盲法是为了 去除主观心理因素 对研究结果产生的干扰作用 单盲 双盲 三盲单盲：避免来自研究对象的偏倚 有利于试验的安全性 实验流行病学实验的分类：临床实验 现场实验 社区实验临床试验的研究对象是病人， 以个体为单位进行分组的实验方法， 病人包括 住院和未住院的病人。 随机化临床试验

15、RCT就是此类试验中应用最广的一种。现场试验是在实地环境下进行， 以尚未患所研究疾病的人作为研究对象。 常 用于评价疾病预防措施的效果。 为了提高试验的效率， 通常在高危人群中进行研 究。社区试验，也有人称为社区干预项目，是以未患所研究疾病的人群作为整体 进行实验观察，常用于对某种预防措施或方法进行考核或评价流行病学实验病人退出的原因：不合格（入选后剔除） 不依从 （自行 退出） 失访不依从的原因： 原因 : 副作用、不感兴趣、研究对象的情况发生改变（如病情 加重；对治疗的误解，参与的不便，花费；提高依从性的方法：选择易受鼓动的患者 对受试者的指导要简单、易懂 缩短干预治疗的时间 采取鼓励措施

16、（免费治疗及检查等） 与参与者保持频繁联系，提醒用药失访的原因：研究对象因迁移或与本病无关的其它疾病死亡等造成失访退出的处理：不合格，保留在原组，进行 ITT 原则；不依从，不能剔除，应在原组采用 ITT 分析，应调查不依从的原因与程度并做详细记录；失访，调查失访的原因，详细 记录失访的时间 ITT 分析：又叫做项目效应分析， 指所有病人被随机分配到 RCT中的任何一组， 不管他们是否完成实验， 或者是是否真正接受了该组治疗， 都保留在原组进行结 果分析 也就是，虽然在对照组比治疗组中有更多的病人没有坚持完成试验， 但所有的病 人都根据最初的分组进行分析 优点：保留随机化分配的优点，即两组可比

17、性， 使结论更可靠。PP 分析：又称为完成治疗分析， 是对符合方案集做出的分析总结，符合方案 集的受试者均按照方案完成了试验全过程，且没有违反入组标准。 它只考虑完 成了指定治疗的病人进行比较， 去除实际已改变了原先 RCT分组指定的治疗内容 的患者相对效应评价：相对危险度（ RR） 比值比（ OR） 相对危险度减少值（ RRR）绝对效应评价：绝对危险度减少值( ARR)流行病学实验的优点： 随机化分组使两组可比性强， 减少了偏倚； 实验过程标 准化强；时间顺序合理，可进行因果推断；缺点：设计实施比较复杂，可操作性 不强；选择对象的代表性有一定的局限；随访时间长，会出现不依从现象；有时 设计伦

18、理学问题多中心临床实验： 指由一个或几个单位的主要研究者总负责 , 多个单位的研究者 合作，按同一试验方案进行的临床试验。它应该注意的问题： 多中心要齐心协力合作； 有充足的研究资金作为保障； 必须 有科学、合理和可行的试验设计方案。 规定在研究计划执行前、 执行中分阶段定 期交换信息，统一步调，一旦发现一个分中心发生了偏离，需及时纠正；对测量 结果要有质量控制， 对于分中心工作人员事先应充分培训； 收集数据的表格必须 统一，量化的含义必须明确； 必须加强每个分中心人员的工作责任心； 对于病例 的剔选标准，各分中心工作人员必须有统一的理解。五. 诊断实验诊断试验的范畴：各种实验室检查，影像诊断

19、，仪器检查，病史和体征获得的临 床资料 诊断试验的评价就是 将待评价的诊断试验与诊断目标疾病的标准方法即 “金标准” (gold standard) 进行同步盲法比较， 判定该方法对疾病 “诊断” 的真实性和价值“金标准” 指当前临床医学界公认的诊断疾病的最可靠的方法， 也称为标准诊断诊断实验选择的研究对象：病例组 ：用金标准确诊有病的病例，对照组： 用金标准证实没有目标疾病的其他病例， 特别是与该病容易混淆的病例， 正常人 一般不宜纳入对照组 4诊断试验的评价：真实性评价 可靠性评价 收益评价评价真实性的指标：灵敏度 假阴性率 特异度 假阳性率 诊断指数 正确指数 评价可靠性的指标：符合率、

20、一致性分析 Kappa 分析，用于评价不同医生之间或同一医生不同时间对同一结局判断的一致性程度， K 值为一致性极 好。Kappa值(K) = 实际一致性 / 非机遇一致性 Kappa值四格表数据直接计算法：K=2( ad-bc) / (a+b)(b+d)+(a+c)(c+d) 诊断试验的收益评价：预测值(阳性阴性预测值、成本效用分析卫生经济学评价： 成本效果 成本效益 （经济效益和社会效益）提高试验收益的办法 一.选择患病率高的人群（高危人群）二. 选用高灵敏度的试验三. 采用联合试验 并联: 提高灵敏度 串联: 提高特异度并联试验同时做几个试验 , 只要其中有一项出现阳性就判为阳性或全部出

21、现阴性时 才判为阴性。 其负面影响是增加了误诊带来的负担。 适用于急需做出诊断或现有 试验灵敏度都不太高的情况。 串联：用两种以上试验，只有全部结果阳性才定为阳性。先后做几个试验, 全部结果阳性才判断为阳性 , 或只有一项阴性就判断为阴性 , 并停止试验。 可提高特 异度诊断性试验评价举例心电图活动平板运动试验与冠状动脉造影结果对照分析 摘要：作者以冠状动脉造影为标准诊断冠心病， 并对 101 例患者进行了心 电图活动平板运动试验， 以评价运动试验对冠心病的诊断价值。 发现运动 试验诊断冠心病的敏感性（敏感度）为 %，特异度为 %，表明心电图活动平 板运动试验是目前诊断冠心病较理想的非创伤性检

22、查方法。 诊断标准：冠脉造影发现冠状动脉管径狭窄 50% 检测对象：进行活动平板试验的患者 1840例，其中做冠脉造影者 101 例 方法： MECACAR大T型平板运动心功能检测系统， Bruce 方案1. 运动前及运动停止后每隔 12 分钟记录 12 导联心电图，直至 6 分钟终止或延迟至 ST 段开始恢复。2. 阳性判断标准： 运动中或运动后心电图出现 J 点后 60msS T 段水平 或下斜型下移 =或呈损伤型抬高或运动诱发典型心绞痛 （ 由心血管 专科医师判断 ） 。3.评价：1. 是否采用盲法将诊断性试验与标准诊断作过对比研究 不详。作者采用了目前国际上通用的“金标准”冠脉造影术，

23、 而且将运动心电图试验结果与金标准进行了对比。 未提及是否用盲 法。2. 被检查的病例是否包括各型病例及个别易混淆的病例 不详。作者未提到如何纳入病人， 也未提到病人为什么做运动心电 图或冠脉造影。3. 病例的来源和实验安排是否做了叙述没有4. 诊断性试验的重复性如何 未报道重复性试验结果5. 试验中所确定的正常值是否可靠较可靠，从试验结果的假阳性及假阴性率来看，正常值较可靠6. 试验步骤叙述是否明确，能否进行重复试验试验步骤叙述清楚，应该能进行重复试验7. 该试验的实用性如何难以评价， 可能有一定的实用性。 作者应重新设计， 以得出可靠结 论。阅读和评价有关诊断试验的文献研究结果是否真实是否

24、同参照标准进行独立的盲法比较 研究人群是否包括临床上试验该试验的各种病人 所评价的试验结果有没有影响参照标准检查的实施 诊断试验的方法描述是否详细，能否重复研究结果是什么验前概率、似然比、灵敏度、特异度 研究结果是否有助于我的病人 能否改变我对病人的治疗，最后给病人获益，是否可以推广应用六偏倚及其控制 偏倚：随机误差以外的，可导致研究结果与真实情况差异的系统误差。 偏倚或偏向正方向 , 使原来的真实值被夸大，或偏向负方向，使真实值被缩小， 偏倚的种类 1 、选择偏倚 2 、信息偏倚 3 、混杂偏倚 选择偏倚在病例对照研究与现况研究中为常见。A入院率偏倚；B 现患- 新发病例偏倚，也称奈曼偏倚，

25、某些病人在患病后，有可能会改变其原 来的某些因素的暴露状况， 这样用于研究的病例类型 (现患病例) 与队列研究或 实验研究的病例不同，C无应答偏倚：观察性研究或实验性研究中均可发生，如：研究对象不了解研究 的目的，调查内容不当，对象不能正确理解研究内容D志愿者偏倚E.失访偏倚 : 前瞻性队列研究以及临床试验中 选择偏倚的控制慎重进行研究设计， 明确病例和对照的定义， 随机的原则， 严格纳入标准和排除 标准, 设立对照、配对( Matching )，提高应答率和随访率信息偏倚 : 又称观察偏倚， 是指在研究的实施阶段从研究对象获取研究所需的信 息时所产生的系统误差。信息偏移的种类：回忆偏倚，报告

26、偏倚，诊断怀疑偏倚 暴露怀疑偏倚 ,信息偏倚的控制 :盲法 收集客观指标的资料 制定明确的判断结果或暴露因素的方法 培训研究 人员，统一研究方法，反复测量的方法混杂偏倚或称混杂 （confounding） ，是指在流行病学研究中，由于一个或多个潜 在的混杂因素 （confounding factor） 的影响，掩盖或夸大了研究因素与疾病（或 事件）之间的联系，从而使两者之间的真正联系被错误地估计。混杂偏倚的控制 : 限制 匹配 随机化七预后研究影响疾病预后的因素：疾病本身的特点，早期诊断早期治疗，患者本身情况，依从性，医疗条件按，社会家庭因素预后研究的最佳研究方案是队列研究，包括回顾性队列研究

27、和前瞻性队列研究。疾病预后评定研究包括描述疾病的治愈率、病死率、缓解率、复发率、致残率、生存率等，其基本设计方案是纵向的描述性研究队列研究设计应用于预后研究的优缺点优点：可以追踪一个或多个队列 在观察多种类型疾病转归可同时论证多因多果的联系 记录客观，论证力强缺点：随访时间很长 要对没一个研究对象全程随访 失访的问题 疾病预后研究设计应注意事项1. 队列研究的起始点亦即零点时间2. 研究对象的来源与分组3. 随访与失访 生存率：常用于评价长病程致死性疾病的预后 , 如评价肿瘤的预后常用 5 年生存 率。生存分析又称时间效应分析。生存分析的基本概念：（一）失效事件（二）截尾值 符号“”表示（三）

28、生存时间 符号 t 表示（四）生存率 符号 nP0 表示 生存分析单因素分析常用的方法有：直接法 间接法寿命表法 Kaplan Meier 法 直接法：临床上评价癌症的治疗效果常用 5 年生存率，其意义为“癌症患者经 治疗后, 能存活 5 年的概率”。间接法进行生存分析， 首先要对病例进行前瞻性队列研究， 随访观察要以某一规 定的起始点开始 ,如发病日期、确诊日期、治疗开始 （ 或手术 ） 日期，每一对象 随访观察的起始点务必相同。 随访观察的终止目标和终止日期也务必要有统一规 定，如随访观察到某月末或某年末截止，以死亡时间为终点。实际操作时随访结果可能有四种情况 :（1） 死于或复发于本病

29、; （2） 死于其他疾病 ;（3） 观察到规定截止时间尚存活 （ 未复发 ）; （4） 失访。预后研究中的常见偏倚：失访偏倚 零时刻不当的偏倚预后研究中偏移的控制：随机化 限制 匹配 分层 标准化 多因素分析法（ COX回归：比例风险模型）疾病预后研究的评价原则 ：1. 被研究的对象是否都处于疾病的早期或处于疾病的同一阶段；2. 研究对象的来源是否作了详细说明；3. 是否访问了全部纳入的病例；4. 是否采用了客观的预后指标；5. 判断结局是否采用了盲法；6. 是否校正过影响预后的其他因素。关于病例对照研究病例对照研究 是一种用于分析暴露和疾病 （或临床事件） 之间因果关系 的分析性研究设计方案。它选择具有所研究疾病 （或临床事件） 的一组病人组成病例组与一组无 此病（或该临床事件） 的对照组， 调查他们过去的暴露情况然后比较两组的暴露 比或暴露水平的差异，以研究该疾病（或该临床事件）与暴露的关系。如果病例组的暴露比或暴露水平明显高于对照组， 则认为该暴露因素与疾病或 临床事件有关联。病例对照研究有下列特点 ：1. 病例组与对照组是已