解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsand优秀课件

1、解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 1 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 2 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 3 水杨酸类水杨酸类吡唑酮类吡唑酮类 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 4 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 5 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 6 在水杨酸的在水杨酸的5-位引入芳香环，可以增加其抗炎活性，例如

2、，引入二氟位引入芳香环，可以增加其抗炎活性，例如，引入二氟 苯基得到二氟尼柳（苯基得到二氟尼柳（Diflunisal）,其抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强其抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强4倍，倍， 体内的维持时间长达体内的维持时间长达812h，胃肠道的刺激性小，可用于关节炎，手术后，胃肠道的刺激性小，可用于关节炎，手术后 或癌症引发的疼痛的治疗。或癌症引发的疼痛的治疗。 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 7 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 8 阿阿司司匹匹林林A As sp pi ir ri in n OO

3、H OCH3 O 2 2- -( (乙乙酰酰氧氧基基) )苯苯甲甲酸酸； 2 2- -( (A Ac ce et ty yl lo ox xy y) )b be en nz zo oi ic c a ac ci id d。 OH OH O + H3CO O CH3 O H2SO4 7 70 0 7 75 5 O OH O OCH3 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 9 COOH OCOCH3 + (CH3CO)2O OCOCH3 O OCOCH3 OO 乙乙酰酰水水杨杨酸酸酐酐 苯苯酚酚和和乙乙酰酰苯苯酯酯和和乙乙酰酰水水杨杨酸酸苯苯酯酯 O CH

4、3 O OCH3 O O O 水水杨杨酸酸 OH OH Fe3+ O O OH O Fe3+ 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 10 OH OH O OH OH O HO OH O O O OH OH O HO HO O HOO OH O O HO HO O -O O+ OH O O 黄黄色色 蓝蓝至至黑黑色色 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 11 阿司匹林的代谢阿司匹林的代谢 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 12 阿司匹林的作用阿司匹林的作用 中心的丝

5、氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催中心的丝氨酸乙酰化，从而阻断了酶的催 化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了化作用，乙酰基难以脱落，酶活性不能恢复，进而抑制了 前列腺素的生物合成。本品对血小板有特异性的抑制作用前列腺素的生物合成。本品对血小板有特异性的抑制作用 ，可抑制血小板中血栓素（，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而）的合成。而TXA2具有具有 血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本血小板聚集作用，并可引起血管收缩形成血栓，因此，本 品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyretican

6、algesicsand优秀 13 CH3N H OH3CO CH3N H O 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 14 CH3N H O HO N N- -( (4 4- -羟羟基基苯苯基基) )乙乙酰酰胺胺 N N- -( (4 4- -H Hy yd dr ro ox xy yp ph he en ny yl l) )a ac ce et ta am mi id de e 醋醋氨氨酚酚（A Ac ce et ta am mi in no op ph he en n）扑扑热热息息痛痛 对乙酰氨基酚（Paracetamol） 解热镇痛药和非甾体抗炎药

7、 antipyreticanalgesicsand优秀 15 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 16 HO N H CH3 O 对对乙乙酰酰氨氨基基酚酚 HO NCH3 O OH 葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸结结合合物物硫硫酸酸酯酯结结合合物物N-羟羟基基乙乙酰酰氨氨基基酚酚 O N H CH3 O O N H CH3 OGluS O HO O 主主要要 主主要要少少量量 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 17 O NCH3 O N-乙乙酰酰基基亚亚胺胺醌醌 谷谷胱胱甘甘肽肽 HO N H CH3 O 谷谷胱胱

8、甘甘肽肽 以以硫硫醚醚氨氨酸酸或或半半胱胱氨氨酸酸 结结合合物物形形式式经经肾肾脏脏排排泄泄 HO N H CH3 O SHO O HNCH3 O N-乙乙酰酰半半胱胱氨氨酸酸 HO N H CH3 O 肝肝蛋蛋白白 肝肝坏坏死死 肾肾衰衰竭竭 肝肝蛋蛋白白 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 18 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 19 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 20 。 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀

9、 21 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 22 （Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs） 3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类 一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 23 一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类 N NH3C O O N NH3C O O OH N NH3C O O O 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 24 一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮

10、类 NH NH R O O H NH NH R O O _ + H+ NH NH R O O H _ 。为了降低。为了降低3,5-吡唑二酮类化合物的酸性，将吡唑二酮类化合物的酸性，将-位氢用琥珀酸酯类位氢用琥珀酸酯类 结构取代得到琥布宗在体内可转化为保泰松而产生作用，对胃肠道的刺激作结构取代得到琥布宗在体内可转化为保泰松而产生作用，对胃肠道的刺激作 用仅为保泰松的用仅为保泰松的1/10。在结构修饰中，采用拼合原理将治疗胃溃疡的药物昔。在结构修饰中，采用拼合原理将治疗胃溃疡的药物昔 法酯中的有效基团异戊烯基引入到保泰松的结构中，得到非普拉宗可明显减法酯中的有效基团异戊烯基引入到保泰松的结构中，得

11、到非普拉宗可明显减 少对胃肠道的刺激及其他副作用。在吡唑酮的少对胃肠道的刺激及其他副作用。在吡唑酮的1,2-位引入芳杂环得到阿杂丙位引入芳杂环得到阿杂丙 宗宗,其消炎镇痛作用比保泰松强，且毒性降低，用于治疗各种风湿性疾病其消炎镇痛作用比保泰松强，且毒性降低，用于治疗各种风湿性疾病 N N H3C O O N N H3C O O COH2C O HOOC N N NH3C O O H3C CH3 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 25 一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesic

12、sand优秀 26 一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 27 一、一、3,5-3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 28 NH R RR O OH X 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 29 药物名称药物名称XR1R2R3 甲芬那酸甲芬那酸 Mefenamic Acid CHCH3CH3H 氟芬那酸氟芬那酸 Flufenamic Acid CHHCF3H 甲氯芬酸甲氯芬酸 Mecl

13、ofenamic Acid CHClCH3Cl 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 30 单氯那芬那酸单氯那芬那酸 Chlofenamic Acid CHHClH 尼氟酸尼氟酸 Niflumic Acid NHCF3H 氯尼辛氯尼辛 Clonixin NCH3ClH 氟尼辛氟尼辛 Flunixin NCH3CF3H 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 31 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 32 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesic

14、sand优秀 33 N H HO NH2 N H HO NH2 COOH 酸代谢水平较高，希望能在吲哚衍生物中发酸代谢水平较高，希望能在吲哚衍生物中发 现抗炎药物。在现抗炎药物。在2020世纪世纪5050年代，考虑到年代，考虑到5-5-羟色胺是炎症反应中的一个化学致痛物羟色胺是炎症反应中的一个化学致痛物 质，质，5-5-羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高，羟色胺的生物来源与色氨酸有关，而风湿患者的色氨酸的代谢水平较高， 研究者希望在研究者希望在5-5-羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。后利用炎症的动物模型羟色胺，即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。后利用炎症的动物模型 ，

15、筛选了合成得到的，筛选了合成得到的350350个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛个吲哚类衍生物，从中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛 ， 吲哚美辛的抗炎活性比可的松强吲哚美辛的抗炎活性比可的松强5 5倍，比保泰松强倍，比保泰松强2.52.5倍，这引起了人们极大倍，这引起了人们极大 的兴趣，接着合成了大量的吲哚美辛衍生物。后来的研究发现，吲哚美辛的抗炎的兴趣，接着合成了大量的吲哚美辛衍生物。后来的研究发现，吲哚美辛的抗炎 作用并不是以往所设想的对抗作用并不是以往所设想的对抗5-HT5-HT，而是和其他大多数抗炎药物一样，作用于环，而是和其他大多数抗炎药物一样，作用于环 氧合酶，抑制前列

16、腺素的合成。氧合酶，抑制前列腺素的合成。 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 34 。 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 35 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 36 舒林酸的代舒林酸的代 谢谢 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 37 吲哚美辛吲哚美辛 lndomethacinlndomethacin 2-甲基甲基-1-(4-氯苯甲酰基氯苯甲酰基)-5-甲氧基甲氧基-1H-吲哚吲哚-3-乙酸；乙酸； 1-(4-Ch

17、lorobenzoyl) -5-methoxy-2-methyl-1H-indole- 3-acitic acid 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 38 吲哚美辛合成吲哚美辛合成 1,NaNO2,HCl 2,Na2SO3 NH2 H3CO N H3CO N SO3Na Zn / HCl NHNHSO3Na H3CO ClCOClN H3CO C O Cl H N SO3Na N H3CO O Cl NH2 20% NaOH N H3CO OH O CH3 O Cl H3C OH O O HAc 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyretican

18、algesicsand优秀 39 吲哚美辛代谢吲哚美辛代谢 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 40 吲哚美辛的结构与活性关系吲哚美辛的结构与活性关系 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 41 将将Indometacin结构中的吲哚环部分去除苯核结构中的吲哚环部分去除苯核 ，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯环上联接取代苯，即成吡咯乙酸衍生物。在吡咯环上联接取代苯 甲酰基，得到了托美丁钠（甲酰基，得到了托美丁钠（Tolmetin Sodium） 。本品经动物试验证明具有较强的解热作用，其。本品经动物试验证明具有较强

19、的解热作用，其 消炎和镇痛作用分别为保泰松的消炎和镇痛作用分别为保泰松的313倍和倍和815 倍。人体口服吸收迅速完全，倍。人体口服吸收迅速完全，2060 min可达血可达血 浆峰浓度，浆峰浓度，8 h后几乎从血浆中排尽。已被临床后几乎从血浆中排尽。已被临床 肯定为一种安全、低毒、速效和副作用小的药物肯定为一种安全、低毒、速效和副作用小的药物 。适用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等。适用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等 。 Na O CH3 O O H3C N 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 42 。 CH3 O CH3 OH O N H

20、 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 43 Cl H N ONaCl O Diclofenac Sodium 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 44 Cl OH Cl NH2 N H Cl Cl ClCH2COCl N ClCl O NaOH NH ClCl ONa O 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 45 Cl O Cl HO H N OH H N Cl Cl O OH H N Cl Cl O OH HO H N Cl Cl O OH OH H N Cl

21、Cl O OH HOOH 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 46 H3C O O CH3 萘萘丁丁美美酮酮（N Na ab bu um me et to on ne e） O O OH 芬芬布布芬芬（F Fe en nb bu uf fe en n） 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 47 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 48 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 49 名称 结构式 抑制鹿角菜水肿 （Indome

22、thacin = 1） pKa 布洛芬 Ibuprofen H3C CH3 O OH CH3 1/10 4.4 氟比洛芬 Flurbiprofen OH F CH3 O 5 4.2 非诺洛芬 Fenoprofen OH CH3 O O 1/10 4.5 酮洛芬 Ketoprofen OH CH3 O O 1.5 4.55 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 50 萘普生 Naproxen OH CH3 O O H3C 1 4.39 噻洛芬酸 Tiaprofenic Acid SOH CH3 O O - 3.0 吡洛芬 Pirprofen N OH C

23、H3 O Cl 1 - 吲哚洛芬 Indoprofen N OH CH3 O O 2 - 洛索洛芬钠 Loxoprofen Sodium ONa CH3 O O - - 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 51 。 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 52 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 53 OH O H3C CH3 CH3 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 54 H3C CH3 CH3 H3C O CH3 H3

24、C CH3 CH3 CH3COClClCH2COOC2H5 EtONa O OC2H5 O AlCl3 O H3C CH3 H CH3 O H3C CH3 OH CH3 1, NaOH 2, HCl 1, AgNO3, OH- 2, H+ 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 55 OH H3C CH3 CH3 O OH HOOC CH3 CH3 O OH HOH2C CH3 CH3 O OH H3C CH3 CH3 O OH H3C CH3 CH3 O OH HOOC CH3 O ( (+ + ) )布布洛洛芬芬 OH OH 解热镇痛药和非甾体抗炎药

25、 antipyreticanalgesicsand优秀 56 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 57 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 58 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 59 S N CH3 N H N OOH O O S N CH3 N H OOH O O N S S N CH3 N H OOH O O S N CH3 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 60 N H S N CH3 OO OH O O N

26、 CH3 N H S N CH3 OO OH O S N S N CH3 N H N OO O O O O OCH3 H3C 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 61 S N CH3 N H N OOH O O 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 62 S N CH3 N H N OOH O O S N CH3 N H N OO O O S N CH3 NN H OO O O - - A B S N Na O O O + Cl OCH3 O DMF S N O O O OCH3 O C2H5ONa S NH

27、 OH O O O O CH3 S N OH O O O O CH3 CH3二甲苯 NNH2 S N CH3 N H N OOH O O (CH3)2SO4 NaOH 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 63 S N CH3 N H N OOH O O S N CH3 N H N OOH O O S N CH3 N H N OOH O O OH S N CH3 O O NN O S N CH3 OH OOH O O S N CH3 O O O S NH O O O 吡吡罗罗昔昔康康人人体体内内主主要要代代谢谢物物 狗狗中中主主要要代代谢谢物物少少量量

28、 HO 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 64 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 65 COX-1 COX-2 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 66 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 67 OO H2N S F FF CH3 N N 。 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 68 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 69 解热

29、镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 70 N N FF F S H2N O O 与523位的缬氨酸结合4-位以氟取代最佳 此部分变化最大，多数为五 元环，以平面结构为多，且 在环上连有一吸电基团 NH2. HCl OO H2N S N H HO F FF O CH3 CH3 O O F FF O H3C CH3 OO H2N S F FF CH3 N N CH3ONa CH3OH Celebrex的合成 的合成 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 71 120位精氨酸 亚铁红素 120位精氨酸 憎水区域憎水区域

30、 袋状亲水区 385位酪氨酸 COX-1 COX-2 + 385位酪氨酸 COX-1和COX-2的结构 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 72 120位精氨酸 385位酪氨酸 120位精氨酸 385位酪氨酸 COX-1 COX-2 + + + 磺酰胺侧链的氮与 513位精氨酸和90 位组氨酸形成氢键 COX-1和COX-2的结构 解热镇痛药和非甾体抗炎药 antipyreticanalgesicsand优秀 73 upjf&n39)6PGnliLma%I8MaiZF0ZnLVIrsUh*ZA7B7lCOTwZ-Sx6sc*(fUTtm2Kqhr8-

31、4x(E0CGa0jbkN56DLi%A5FaZw!MOBzdyry&UQHC-k5t$&!VMBHltl5lTvwpGCNU6L1Z-Zpo44)P9N!ctok+NbxSoBxN)1-MA&7NHD#LcWuAUuGHu9yz$BgXrBiMhbGmvFn)%B16guwKVBotGVqXq4$q0*2Ctgp3O&5pdBwwuj8qQ*azeI#i(mDq*kC45ZTJ4dT6%t4snj%la07nu(NE*JGOD(fEcL1*e*K158FBSWlE(g-nmLGjAHrw)dCyue3cTV7z&*MYVdLC7R#DHaB049T0e2haeRaKRDk(y*3(rDBQO

32、M#(xi*C3XB7lzQTQPFwBGGtQOCBTliEV-qEbiyB5JI!g)Alq- DytkbKfQrWBIRoEc5r5a0GAdp-i%R)sVTT(wRI6o*gFZiMnAHUH1uKRXvZ)rHM8-aEeN-Y5RMMKZlPJHKPY%zF-z$uL09iM5%w!iEmh5s-BhqySIqDY596!oW9+)#ryu2glGM-)TaYBeGAg4k7&kAZk5Z1&NFY(bd7g2NDNQ9XMh&D#3K5PHY%WjOcCJkRM02a*28IcJmtg0DyBfo1RJDuuuhoz%zUzvac-!Cw4Lg0v2YYsK*VB)7d4!0j

33、yMBHspEI7N!&t38Q3DJQ)Ud+ek)k2Su#2&+8DVBS9*MDe- )WJV*uk7uU(O)Wj7FYi#+hn)cV%8pDu9Uv!FNBIqI5*BqF(9Vp6PH)z#&)v1sj%l2koD2lGi#N+Mp0*obY)4fwnJZIf3u5hT85Z*yRXY0m&kWHFNM%7pHab445sVFgLtEcRlq(eyjO0gYAfblQCQU!#a6YR5q-J2QwM$Lw*a&js1sa7m9E-PTNHdQJXEm4bTM3Yw8bc-v-gzJz(GGbAE%jTkDWM#BedcD1ycc3IS4#OPe&n*yszfX(PMA)Pm3

34、zQk&xQs#5WG-*DFfOosAo743(lAqOQ0NBKSIpOA4qd0tB(gceAZB%S4%6wVOuCBK*YX-rT93iygzNXc-v0muj!TiVdHpzV4-x4Q8BZj!9- 89SA)FaGxDb060i2Fqad!Na3rLgCi$(iP58)!zglGwk5Pc5F8+j+&P!BfFmAiavffM7edAIluZJ*3ODr-JPdrNof9eWIJ6-$o)vN9Sh$xN0&mKS#dsErA4)+34B-gju1(ywmECEAJF7moQxWWHJB&7Ll!&PiL+x*5ckGtWz!qR0Vku8AEn8Lxnn+eqmjvuJSP

35、5)ZCULr&3Byf6k!(19nTg#WLTnE-mqtzv0ol#8niRxK)xsrICawvOa16UkDu-T*)gTP&zIovVP+tGis0YtV(iJN12EJz8nU61O)g+zH3C(1wtyucG*a399)(aDk(M+H(KVU21QTmo#WK4ixkBBUmbNguniz$CxTur3lDYfIlkGHAK*vv)OO-a%RazK#f1FBOHwu1V9smGssDs- D3Nsl!QUAxJrxFbYxaoG2Tu7FaABiKYWZ8d*-JLYL7s5u7)67!M%hi*$kGnsy+6#&A!fuK)&Nzq$U%20Y4$tC5!*ZmDap

36、MxLO&a5hiCj9S-cPDmMt7!vbEo2$DqF#+-!huUIcvbS&tSr#AHqbHcEZ%K2%l60+$!z%w(yeUSIebWFHD2y#CaKr2stbhJ(hWCcpPc$VJ(D#VyBAv5*wdmbMMP3f(3tD*Z)b1e6$4Asa!mfRNBJGClc#NLiE(N3hwD)cUTqeB#m7ip88ew*j6!9t!MYpev%)1XHgIAoDWMZ9FHe5OpqFXPw!hb55&*lLqv()EW-e(JWRHcL*1!cd9GluB-ktX9#Y7Qd31#)9Dy+1aCP$9%#1OPdAXhLX-&$u*- e2BG(r&Of

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38、(xO(Jm5a2BzIhXgsQwRT6%Dpj*heZk7g1heZ#6v8E!edx+dpahUk-E3c&QTbemk#NaYGoTphP8fK#GwEZ&Mb%IrdWqS$KD7dugVGcg0EU- 7iLk86Y)(iqxsl)M!dyHQ5agOdQOBVDGaZ0z8ai9a5Os*IDxS4&xQ6ovRLG#ww3ceeHVAP#fxwXSC(yOCJM5FJ(9N%Mf6ziGJSvHH(sV9qnSv*dc9JA5dOGvmgifJPE90llp%R7g#&w%3VOCFGqPcDI4qx*ofnDRJ9f0Y2OP8XcKkL5&KpeP*8%FFIXMAEVDx

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