硝酸盐类临床应用进展课件

1、硝酸盐类临床应用进展冠心病治疗冠心病治疗n非药物治疗n手术治疗n药物治疗n硝酸酯nBeta blockersn钙离子拮抗剂n阿斯匹林硝酸酯的历史和在临床医学中的应硝酸酯的历史和在临床医学中的应用用1 8 4 6 GTN 的的 合合 成成 用用 作作 爆爆 炸炸 物物 质质 1 8 6 7 亚亚硝硝酸酸异异戊戊酯酯用用于于病病人人 缓缓 解解 病病 人人 心心 绞绞 痛痛 急急 性性 发发 作作 时时 的的 疼疼 痛痛 1 8 7 9 GTN 首首 次次 用用 于于 病病 人人 缓缓解解急急性性心心绞绞痛痛发发作作 1 9 5 0 新新硝硝酸酸酯酯分分子子（ISDN） 预预 防防 心心 绞绞 痛

2、痛 1 9 8 0 - 发发现现新新的的药药理理作作用用（ISMN） 硝酸盐类临床应用进展Since 1987 解释:nEDRF的替代nNO的供体nEDRF = NO n药理学特性1992 SCIENCE 杂志1992年评为年度分子1998 NO的研究获诺贝尔医学奖硝酸酯的历史和在临床医学中的应硝酸酯的历史和在临床医学中的应用用 硝酸酯是如何起作用的？硝酸酯是如何起作用的？EDRF?NO?=硝酸盐类临床应用进展内皮和平滑肌细胞内皮和平滑肌细胞 EndotheliumSmoothmuscle cellsRelaxationEDRFEDRFEDRF硝酸盐类临床应用进展内皮细胞和血小板内皮细胞和血小

3、板EndotheliumEDRFPlateletsEDRFEDRF硝酸盐类临床应用进展内皮细胞功能内皮细胞功能n调节血管状态n防止血液凝固内皮细胞平滑肌细胞 弹力纤维 内腔硝酸盐类临床应用进展内皮细胞受损内皮细胞受损结果：结果：n血管收缩n血栓形成n减少血流及氧供由于：由于：n动脉粥样硬化n高血压n高胆固醇血症n糖尿病n高龄硝酸盐类临床应用进展NitratesNONO 硝酸酯释放硝酸酯释放NO硝酸盐类临床应用进展硝酸酯药物的细胞作用机制硝酸酯药物的细胞作用机制n血管壁特异受体在血管平滑肌内与SH基结合EDRF(NO)激活鸟苷酸环化酶鸟苷酸(cGMP)生成平滑肌钙离子内流血管平滑肌松弛，血管扩张

4、硝酸盐类临床应用进展硝酸酯的血液动力学效应硝酸酯的血液动力学效应平滑肌细胞舒张平滑肌细胞舒张 扩张血管扩张血管降低前负荷降低前负荷降低后负荷降低后负荷血管阻力冠脉痉挛心脏输出阻力PCP / PAP心室舒张末压舒张力冠脉血流心输出量静脉静脉扩张扩张 容量血管容量血管小动脉小动脉扩张外周阻力血管扩张外周阻力血管冠状血管冠状血管扩张冠状血管扩张冠状血管最佳O2平衡O2 消耗消耗O2 供供PCP = Pulmonary capillary pressurePAP = Pulmonary arterial pressure硝酸盐类临床应用进展三个主要作用三个主要作用n血流动力学作用血流动力学作用 - 外

5、周血管扩张外周血管扩张1n冠状血管扩张冠状血管扩张1n抑制血小板活性抑制血小板活性21. Jonathan Abrams: Arch Intern Med Vol 155 (4), Feb 27, 1995 p.357-642. Jonathan Abrams: Am J Cardiol 1992 Sep 24; 70(8):30B-42B硝酸盐类临床应用进展 血管作用血管作用n小剂量：容量血管（静脉）扩张，小剂量：容量血管（静脉）扩张，LVEDP下下降降n中剂量：传输动脉扩张（心外膜下冠状中剂量：传输动脉扩张（心外膜下冠状A）n大剂量：阻力小动脉扩张大剂量：阻力小动脉扩张BP下降下降硝酸盐类

6、临床应用进展硝酸酯剂量血管效应硝酸酯剂量血管效应 基线静脉静脉(容量血管)动脉动脉(传导血管)小动脉小动脉(阻力血管)硝酸酯剂量硝酸酯剂量Jonathan Abram et al. American Heart Journal, Volume 110, No.1, part 2, 7/85硝酸盐类临床应用进展硝酸酯可能的有益作用硝酸酯可能的有益作用n扩张冠状动脉扩张冠状动脉n降低心脏前、后负荷降低心脏前、后负荷n使血流向心内膜的易损区重新分布使血流向心内膜的易损区重新分布n可用于高血压危象治疗n用于成人呼吸窘迫综合征n改善心室重构n抑制血小板聚集n抑制白细胞黏附于血管内皮n保护血管内皮防止过氧

7、化n抑制LDL过氧化Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therapy,2000,90硝酸盐类临床应用进展临床应用指征临床应用指征 Editorials: Abrams AJC 64:931 1989) 1. 心肌缺血综合征 稳定型心绞痛 不稳定型心绞痛 冠状动脉痉挛 无痛性心肌缺血 急性心肌梗塞 2. 充血性心力衰竭 血管扩张剂：前负荷 后负荷 3.控制血压 急症高血压 手术期高血压 老年人收缩期高血压 硝酸盐类临床应用进展最常用的硝酸酯化合物最常用的硝酸酯化合物硝酸甘油 GTN二硝酸异山梨酯 ISDN单硝酸异山梨酯 ISMN硝酸盐类临床应用进

8、展硝酸甘油的代谢硝酸甘油的代谢 1.3-GDNCH2 - O - NO2CH - OHCH2 - O - NO21-GMNCH2 - O - NO2CH - OHCH2 - OH1.2-GDNCH2 - O - NO2CH - O - NO2CH2 - OH2-GMNCH2 - OHCH - O - NO2CH2 - OHGTNCH2 - O - NO2CH - O - NO2CH2 - O - NO2GlycerolCH2 - OHCH - OHCH2 - OH硝酸盐类临床应用进展ISDN的代谢的代谢OO - NO2OO2N - OOO - NO2OH - OOO - HOO2N -O IS

9、DNIS-5-MNIS-2-MN硝酸盐类临床应用进展ISMN 的代谢的代谢OO-NO2OOHOOHOOHIsosorbide IS-5-MN硝酸盐类临床应用进展清除半衰期清除半衰期GTNISDNISMN2-5 min.30 - 40 min.4 - 5 hours硝酸盐类临床应用进展活性代谢产物活性代谢产物GTNIS-2-MNIS-5-MN无活性代谢产物无活性代谢产物无活性代谢产物硝酸盐类临床应用进展生物利用度生物利用度GTNISDNISMN 0% ( 0% (口服口服) )20-30% (20-30% (口服口服) )100% (100% (口服口服) )硝酸盐类临床应用进展起效起效GTNI

10、SDNISMN1-3 min. 舌下1-5 min. sublin.10-15 min. oral15-30 min. oral常用硝常用硝 酸酸 酯酯 的的 特点特点 GTN ISDN ISMN T1/2 3-5min 30-40min 4-5h 脂脂 溶溶 性性 活活性性代代谢谢产产物物 No Yes No 首首 过过 代代 谢谢 Yes Yes No 硝酸盐类临床应用进展剂型剂型GTNISDNISMN硝酸盐类临床应用进展硝酸酯与冠心病硝酸酯与冠心病- new aspects of a well-known drug class- 根据病人调整治疗g何种适应症选择何种硝酸酯?g给药途径？硝

11、酸盐类临床应用进展 硝酸酯制剂及给药途径n舌下舌下 : （缓解急性发作）（缓解急性发作）n 片剂片剂:三硝酸甘油三硝酸甘油 GTN ，二硝酸异山梨酯，二硝酸异山梨酯ISDNn气雾剂气雾剂:三硝酸甘油三硝酸甘油 GTN ，二硝酸异山梨酯，二硝酸异山梨酯ISDN 特点：无肝脏首过代谢，半衰期短，特点：无肝脏首过代谢，半衰期短， 作用快，作用时间短作用快，作用时间短n静脉静脉 : （不稳定性心绞痛，急性心梗，（不稳定性心绞痛，急性心梗， 心衰肺水肿，心衰肺水肿，PTCA等）等） GTN ，ISDN 特点：无肝脏首过代特点：无肝脏首过代 谢，作用快，谢，作用快， 稳定，易于调节剂量稳定，易于调节剂量硝

12、酸盐类临床应用进展硝酸酯制剂及剂型n口服口服 （预防心绞痛）（预防心绞痛）nGTN 缓释，很少使用缓释，很少使用n二硝酸异山梨酯二硝酸异山梨酯 口服生物利用度低口服生物利用度低 20-30%n 普通片，缓释片普通片，缓释片n5-单硝酸异山梨酯单硝酸异山梨酯 半衰期长半衰期长4-5h,生物利用度生物利用度100% 无首过代谢无首过代谢 普通片普通片20mg Bid 缓释片缓释片qd, n经皮经皮贴片贴片 （预防心绞痛发作）（预防心绞痛发作）n GTN,无首过代谢无首过代谢,持续时间长持续时间长硝酸盐类临床应用进展 硝酸酯的耐药性硝酸酯的耐药性诊断：1. 症状，不断增加剂量 2. 运动试验 3.

13、血流动力学指标 RA压，PCWP，SVR， 体积描记器（Plethysmography)硝酸盐类临床应用进展硝酸酯耐药机理硝酸酯耐药机理血管紧张素血管紧张素 II AT-1受体拮抗剂ACE 抑制剂增加内皮和平滑肌过氧化物的产生抗氧化剂, SODNO降解作用增加鸟苷酸环化酶的刺激减少AT-1受体拮抗剂ACE 抑制剂血管中膜内皮素表达增强内皮素受体阻断剂蛋白激酶C的激活血管收缩剂敏感性的增强蛋白激酶C拮抗剂硝酸酯疗法硝酸酯疗法硝酸酯耐药硝酸酯耐药硝酸盐类临床应用进展 SH基耗竭 体内分泌的反向调节（RAAS） NO被氧自由基灭活 “血管紧张素II是重要的氧自由基生产者”Membrance-Boun

14、d Oxidases硝酸酯耐药性机理硝酸酯耐药性机理硝酸盐类临床应用进展减少耐药性产生的主要方法减少耐药性产生的主要方法小剂量减少用药次数，避免持续作用 8小时无硝酸酯间期（Nitrate-free interval) 口服：偏时性服用，长效制剂 静脉：避免24小时持续用（危重例外） 贴膜：贴用16h/天 口含、喷雾：正常使用硝酸盐类临床应用进展硝酸酯和改善生存期的临床研究硝酸酯和改善生存期的临床研究n心梗后病人长期应用(不能得出硝酸酯不能改善预后的结论)nISIS-4 未能证明5-单硝对预后有影响nGISSI-3未能证明GTN对预后有影响n讨论n非双盲研究，影响了对比结果（GISSI-3,I

15、SIS-4)n缺血症状患者不可能作长期安慰剂对照研究n长期预后的临床试验中硝酸酯的耐药性问题 占总事件的百分比占总事件的百分比心源性猝死心源性猝死0246810121416182022We02468时间时间 (小时小时)暂时缺血暂时缺血 非致命性心肌梗塞非致命性心肌梗塞危重心脏病发作的时间分布危重心脏病发作的时间分布Mulcahy D et al. Lancet 1988: 755-759硝酸盐类临床应用进展硝酸酯静脉给药的优点g避免肝脏首过代谢效应避免肝脏首过代谢效应g迅速达到治疗量的血药浓度迅速达到治疗量的血药浓度g易于维持恒定的血浆药物水平易于维持恒定的血浆药物水平g输注停止后作用在短时

16、间内消失输注停止后作用在短时间内消失硝酸盐类临床应用进展ISDN iv 用于不稳定性心绞痛用于不稳定性心绞痛n目的:确定ISDN 在不稳定性心绞痛急症治疗的最佳给药途径和剂量n试验设计:72例例有典型ST段压低的不稳定性心绞痛病人A组(n=38)Iv-bolus(1mg ISDN 每三分钟一次)B组(n=34)舌下气雾(5mg ISDN 每10分钟一次)连续监测血压，ECG，胸痛分数，下一个ISDN 剂量仅在合适的情况下才可给予Cotter G etal(1998) Am J Emerg. Medicine 16,219-224初始治疗硝酸盐类临床应用进展ISDN iv 用于不稳定性心绞痛 -

17、 -最佳给药途径和剂量n试验设计:nISDN 连续治疗直至n病人疼痛缓解 或n平均动脉压下降5-20% 或n收缩压100mmHgn初始治疗后,所有病人均静脉点滴ISDN硝酸盐类临床应用进展临床疗效 - ISDNCotter G. et al. Am J Emerg Med 1998; 16(3):219-24P=0.037P=0.0004P=0.004改善胸痛和改善胸痛和ST段的压低段的压低异舒吉异舒吉用于不稳定心绞痛用于不稳定心绞痛:减少心肌缺血发作次数减少心肌缺血发作次数IsoketIsoket -infusionDistante A et al., Eur Heart J 9: (Sup

18、pl. A) 155-164; 1988Ischaemic episodes* p 0.05012345678BeforeDuringAfter硝酸盐类临床应用进展ISDN iv 用于不稳定性心绞痛-最佳的给药途径和剂量最佳的给药途径和剂量n结论n异舒吉大剂量,弹丸式静脉注射对不稳定性心绞 痛是安全有效的:n最佳的血压下降n明显的胸痛缓解n显著的ST 段压低改善n无低血压危险n对不稳定性心绞痛有最佳的心肌缺血控制n方便及安全操作,对移动急救车亦如此硝酸盐类临床应用进展ISDN iv 用于不稳定性心绞痛- -与卡托普利合用防止硝酸酯耐药与卡托普利合用防止硝酸酯耐药n目的目的:防止硝酸酯连续治疗导

19、致硝酸酯耐药性防止硝酸酯连续治疗导致硝酸酯耐药性和卡托普利,洛沙坦,速尿联合用药是否可以防止硝酸酯的耐药性?Cotter G et al (1998):Am J Cardiol 82,1024-1029硝酸盐类临床应用进展ISDN iv 用于不稳定性心绞痛-和卡托普利合用防止硝酸酯耐药性60 例不稳定性心绞痛病人连续ISDN iv 治疗5-10ug/min, 逐渐增加剂量直至症状缓解或出现副反应A组(n=15)无联合用药B组(n=15)+增加captopril剂量(12.5mg tid/25mg tid)C组 (n=15)+captopril+furosemide40mg qdD组 (n=15

20、)+增加Losartan剂量(25mg/d-50mg/d)联合治疗24,48小时评价硝酸酯耐药性 标准：ISDN 1mg bolus/4min 直至平均动脉压较基线水平 下降至少10%所耗用的ISDN剂量ISDN治疗12小时后随机试验硝酸盐类临床应用进展n溶栓治疗可降低急性心梗病人的死亡率和 梗死面积 辅助以ISDN治疗是否可更好改善这些病人的治疗? ISDN iv 用于急性心肌梗死-对梗死面积的影响对梗死面积的影响Hildebrandt P et al(1992): Am Heart J 124,1139-1144硝酸盐类临床应用进展0244886420ISDN TEST-DOSE (mg)

21、TIME (hours)7531P=0.42P=0.031P=0.058P=0.033Gad Cotter etal ,Am J Cardiol 1998;82:1024-1-29captoprilcontrollosartanISDN iv ISDN iv 用于不稳定性心绞痛用于不稳定性心绞痛-和卡托普利合用防止硝酸酯耐药性和卡托普利合用防止硝酸酯耐药性硝酸盐类临床应用进展0244886420ISDN TEST-DOSE (mg)TIME (hours)7531P=0.51P=0.16P=0.73P=0.92captopril furosemidecaptoprilGad Cotter et

22、al ,Am J Cardiol 1998;82:1024-1-29ISDN iv ISDN iv 用于不稳定性心绞痛用于不稳定性心绞痛-和卡托普利合用防止硝酸酯耐药性和卡托普利合用防止硝酸酯耐药性硝酸盐类临床应用进展ISDN iv 用于不稳定性心绞痛-和卡托普利合用防止硝酸酯耐药性n结果: A组(ISDN alone)n较多病人有心绞痛再发n需不断调整ISDN 剂量与captopril 联合用药可改善心绞痛控制联合用药可防止硝酸酯耐药性发生Captopril: 完全防止硝酸酯耐药性Losartan: 部分防止硝酸酯耐药性Furomide:无作用硝酸盐类临床应用进展ISDN iv 用于急性心肌

23、梗死 随机临床研究结果倾向于早期硝酸酯治疗,最好是急性心肌梗死发作4小时内,应连续静点24-48小时。 给予小剂量静脉硝酸酯治疗是安全的,可以改善血流动力学效应,降低再梗死率与住院率及一年死亡率Bodh I.Jugdutt etal Cardiovascular Drugs and therapy1994;8:635-646硝酸盐类临床应用进展ISDN iv 用于急性心肌梗死-对梗死面积的影响99例AMI 用链激酶溶栓治疗的病人A组(n=50)静点ISDN 48小时(2-10mg/h)B组(n=49)静点安慰剂48小时每4小时抽血测量CK-MB Hildebrandt P et al(1992

24、): Am Heart J 124,1139-1144IsoketIsoket 用于治疗急性心肌梗塞用于治疗急性心肌梗塞: 减少梗塞面积减少梗塞面积 Hildebrandt P et al., Am Heart J 124; 1139; 1992reperfusionno reperfusion16001400120010008006004002000PlaceboISDNPlaceboISDNUnits/litre* p 900 U/l)*硝酸异山梨酯注射液硝酸异山梨酯注射液10毫克毫克/10毫升毫升硝酸酯静脉治疗的金标准硝酸酯静脉治疗的金标准硝酸盐类临床应用进展Isoket i.v.临床应

25、用临床应用n不稳定性和血管痉挛性心绞痛 n急性心肌梗死n急性左心衰竭 包括肺水肿n PTCA的辅助治疗n外科的辅助治疗,如: CABG(冠脉搭桥)n存活心肌的检测硝酸盐类临床应用进展Isoket iv推荐剂量推荐剂量n剂量应按临床和血动力学参数值进行调整n初始剂量及调定n初始可以1-2mg/h开始n根据需要，每20-30分钟递增 2mg/h，直至达最佳治疗效果为止n维持剂量n通常约为 2-7mg/h，需要时可高至 8-10mg/h。n急性左心衰病人可能需要较高剂量达10mg/h，个别可高达 50mg/hn急性左心室衰竭病人的平均剂量是 7.5mg/hn根据临床、血动力学状态和心电图等资料，治疗

26、可持续三天或更久。硝酸盐类临床应用进展禁忌症禁忌症 / 副反应副反应n禁忌症n对ISDN过敏n急性循环衰竭n心源性休克(除非用适当的手段维持足够的舒张期末压)n严重的低血压n副反应n头痛n低血压滴注时和滴注后滴注时和滴注后 异舒吉异舒吉 与硝酸甘油的血药浓度比较与硝酸甘油的血药浓度比较 GTNpg/mlGTN 1 mg/hIsoketIsoket 5 mg/h200 5400 10600 15IsoketIsoket ng/mltime min血药浓度血药浓度Simulation of plasma levels according to data fromMcNiff et al. J Ph

27、arm Sci 70:1054-1058 (1981) andTaylor et al. Drug Res 32:1329-1333 (1982)Infusion020406080100120140160180硝酸盐类临床应用进展为什么 Isoket iv 比 GTN优越？n与肝素无交互作用与肝素无交互作用n 适于有溶栓治疗或介入治疗的病人适于有溶栓治疗或介入治疗的病人n低耐药性及低血压发生率低低耐药性及低血压发生率低n耐药性和低血压对血流动力学不稳定的病人可能危险耐药性和低血压对血流动力学不稳定的病人可能危险n达到稳定的血流动力学作用达到稳定的血流动力学作用,较少地调整剂量较少地调整剂量n

28、酒精制剂对血流动力学不稳定的病人有负面影响酒精制剂对血流动力学不稳定的病人有负面影响n输液器吸附损失少输液器吸附损失少 硝酸甘油与肝素的相互作用硝酸甘油与肝素的相互作用Activatedpartial thromboplastin timeAPTT-ratiosHeparin + nitrate infusion after PTCABrack et al. Postgrad Med J 70:100-103 (1994)* p 0.05Pre-infusion2 h4 h0,001,002,003,004,005,002 h4 hGTN 16.6? ug/minIsoketIsoket 33.3 ug/min硝酸盐类临床应用进展IsoketIsoket iv iv : :较低的低血压发生率较低的低血压发生率% of hypotensionCintron et al. Eur Heart J 8 (suppl 1):41硝酸盐类临床应用进展硝酸甘油与其他药物相互作用硝酸甘油与其他药物相互作用n西地那非 可增强降压作用，引致严重低血压n肝素 可降低抗凝作用，合用需增加肝素用量n阿替普酶 本药可使阿替普酶的清除加快，血药浓度降低n降压药 有协同降压作用n三环类抗抑郁药 可加剧降压和抗胆碱作用n乙酰半胱氨酸 可增强硝酸甘油的扩血管作用n拟交感胺，乙酰胆碱，组胺 可减弱硝酸甘油疗