变更控制管理规程

1、变更控制管理规程文件种类：管理文件文件编码：0-001-00版本号：00复印份数:制定部门：质量监督办公室制定人：制定日期：部门审核：审核日期：质量管理部审核：审核日期：批准人：批准日期：生效口期：颁发部门：办公室分发至：总经理口副经理口质量管理部口 办公室口 中心化验室口 人力资源部口工程部口办公室口生产部口市场服务部口 物料供应部口前处理车间口提取车间口 制剂车间口 包装车间口质量监督办公室口一、目的：建立变更控制程序管理文件，明确变更的申请、评估、批准、通知、实施及跟踪、验证的过程，使任何符合本规程的变更都在受控状态，便于产品质量 追溯，确保产品的质量和安全。二、范围2.1本规程适用于及

2、药品生产及质量有关的所有变更，内容包括但不限于以下 内容。2. 1.1新产品的上市。指新品种、新剂量的产品或新包装规格的产品上市。2. 1.2现有产品的撤市。将现有产品品种、现有规格的产品或现有包装规格的产品从市场上撤回。2. 1.3厂房的变更。包括厂房设计功能的改变，间隔的改变，洁净装修材料或 形式的改变，对墙体或地面造成破坏性的改变等生产环境的变更。2. 1.4设备、设施、公用系统的变更。包括改变送回风管路和送、回、排风口 尺寸、位置，空调机组或消毒系统，改变温湿度控制设施，改变气流组织，改变洁 净区内地漏，纯化水制水设备，贮水设施材质、纯化水管路及用水点的改变，净化 空调系统空调过滤器型

3、号改变，高效过滤器供应商的改变，直接接触药品的气体过 滤器的改变，生产设备的改变（包括新增和报废），直接接触药品容潜材质的改变， 洁净区内运输形式的改变等。2. 1.5检验方法的变更包括取样方法、条件的变化，样品制备和处理方法的变 化，对照品配制方法的变化，检验仪器型号的改变等。在法定的检验方法（如药典 检验方法）变更后，按照企业内部备案流程在企业内部落实变更后的检验方法。2. 1.6质量标准的变更。包括原辅料、包装材料、中间产品、成品质量标准项 目的改变，有效期或贮存期的改变，贮藏条件的改变或稳定性方案的改变，中间产 品项目监控点的改变等。在法定标准（如药典中的质量标准）变更后，按照内部备

4、案流程在企业内部落实变更后的质量标准。2.1.7在药品监督管理部门注册、备案的技术文件的变更。2. 1.8生产工艺、处方的变更。包括辅料品种或数量（数量范围）、溶媒浓度、 用量的改变，生产方法的改变，批量调整、药材炮制方法的改变等。批记录、操作 规程的变更。根据药品注册管理办法及其他相关规定，需要确定该变更是否需 要到药品监管部门备案或批准。经药品监督管理部门批准后（取得批件后），在实 施变更前按照备案流程落实变更后的生产工艺。2. 1.9物料供应商的变更。包括中药饮片的生产商以及其他原药材、辅料和包 装材料的供应商、生产地点或供应途径的变更。3. 1.10直接接触药品的包装材料的变更。根据药

5、品注册管理办法，该类变 更需要由药品监管部门批准。4. 1.11其他可能影响产品质量的变更。包括使用于直接接触药品的设备、工 落具、手的消毒剂和用于生产环境的消毒剂的改变、消毒方法的改变，工作服材质 和款式的重大变化,产品关键监控点或监控方法的改变,生产地点的改变,及生产、 质量控制相关的计算机软件的变更，包装材料设计样稿和内容的变更，包装规格的 变更，产品外观的变化等。2. 2本规程不适用于以下内容的变更质量保证体系等同或升级的变化；一些计划如验证主计划的变化；等同替换: 如相同功能部件的更换;仪器、设备原厂原型号备件的更换；一些软件版本的更新； 程序或文件模板的变更。2. 3本规程同样适用

6、于临时性变更。对于临时性变更，简述如下：为纠正偏差或其它特殊原因引起的变更（变更只对一段时间或若干批次有效）, 各部门主管以上人员有权在其所负责的领域内有限度地实施临时性变更，并应有相 应记录。临时变更如计划性变更一样需经评审及批准，如最终评估认为该临时性变 更对产品质量无负面影响，方可放行所涉及批次的产品，必要时应在销售之前通知 客户，符合及客户之间质量协议的要求。临时性变更时限不超过120天，其它规定 需参见相应的规程，例如偏差处理程序。三、职责2.1 变更申请人：起草及收集变更支持性材料，填写变更审批表的第一部 分；向递交变更申请（须经部门负责人确认）；在项目负责人和相关技术人员的指 导

7、下对变更相关的质量、法规、商业、财务等方面的影响进行评估；实施相应的变 更。2.2 部门负责人或项目负责人：对相应变更负责；审阅及确认变更申请；对变 更评审组陈述变更理由；参加讨论及确定变更相关内容及措施；负责变更项目的实 施。3. 3质量保证（）3.1 1产品或体系分管人：接收变更申请表及相关材料；对变更申请表中填写 内容进行审核和确认，确保符合要求；评估判定变更级别及涉及的相关部门，填写 初审意见；起草变更的相关内容及措施；跟踪变更实施情况；填写变更控制通知 单，并及时解答客户反馈的相关问题。3. 3.2变更体系负责人（主管）：接收及汇总变更审批表及相关材料；审核并 确认初审意见，包括变更

8、级别及涉及的相关部门；按要求授予变更控制号；负责批 准【类变更；负责组织变更评审会议；负责汇总各部门审核意见，确定变更相关内 容及措施；督促变更的实施；负责传达及沟通变更相关信息给相关部门；跟踪变更 项目的实施及关闭，协调各相关项目按要求日期完成；管理变更相关文件并按要求 归档。3. 3. 3质量受权人：负责批准H类变更。3. 3. 4质量负责人：负责批准HI类、IV类变更。3.4变更控制小组：变更控制小组成员根据各自负责领域的职能对变更进行审 核及评估，确认变更的影响因素，确保各项变更符合规范要求；讨论及确定变更相 关内容、措施及其责任人、预期完成的期限；得出评审结论，包括是否需要通知客 户

9、、是否涉及药政、是否涉及环境、职业健康、安全（）管理等。3. 5办公室：负责对安全/环境/健康相关的影响进行评估，确认变更及方面的 相关性，并提供相关的变更编号（若涉及）。3.6药事注册人员：负责评估该变更是否影响药政报批；负责更新药政报批文 件，根据相关的药政法规要求和变更级别向相应官方申请备案或批准；及时将官方 审批结果通知质量管理部。3. 7变更涉及的相关部门：各部门有责任为变更申请部门提供支持文件；在变 更讨论时充分考虑变更的影响因素，对变更方案提出建议或意见。积极配合、支持 变更的实施。3.8厂长：负责对企业业务有重大影响的变更进行最终审批，如：重大改造, 扩建，设备投资，生产场地变

10、更等。四、依据药品生产质量管理规范（2010年修订）。药品注册管理办法（局令第28号）（2007年）中药、天然药物新药研究技术指导原则（2006年版）已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则5/34Q10Q7A五、规程5. 1术语5. 1.1变更：任何对己确定的产品、工艺、工艺环境（或场所）、物料、设施、 设备、标准、检验方法、文件、计算机系统等各项内容的修改行为；它有可能定性 或定量地影响产品组成、质量、外观、功能或稳定性。变更通常是计划性的，批准 后将长期实施。5. 1.2临时性变更：指仅适用于某一段时间或某儿批产品的变更；临时性变更 通常发生在当遇到非预期的偏差时所采取的应急措施或纠偏措施

11、；临时性变更同样 需要申请、评估和批准。5. 1.3永久性变更，经证明确定不会影响产品质量的变更。变更执行后将一直 保持到新的变更批准。5. 1.4变更控制：变更控制是指产品生产、质量控制、使用条件等诸多方面发 生变化，对这些变化在产品质量可控性、有效性和安全性等方面可能产生的影响进 行评估，并采取相应措施，从而确保产品的质量和法规的符合性。5. 1.5变更申请人：变更申请的提出人，任何岗位人员均可对现有的产品或系 统提出改进的变更申请。5. 1.6项目负责人：通常为变更发生部门负责人，项目负责人必须熟悉变更的 产品和制造工艺或需变更的系统。对于复杂的变更，最好指派一个不同于申请人的 6/34

12、项目负责人。5. 1.7变更控制小组变更控制小组是变更的专业评审组织，负责对各级变更的审批。该小组由以下 人员或授权人组成：质量负责人、负责人、生产负责人、负责人、设备负责人、物 料负责人、药政注册负责人、销售负责人、负责人。质量负责人为变更控制小组组 长。5. 2变更分类根据变更对生产工艺和产品质量（包括半成品）的影响程度以及变更是否影响 注册等，将变更分为I类（微小变更）、II类（次要变更）、in类（中度变更）、iv 类（重大变更）；其中I类、【I类为次要变更，in类、iv类为主要变更。依据变更 时限要求，将变更分为临时性变更和永久性变更两种。5.2.1 I类（微小变更）指不涉及注册，对产

13、品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响，由企业 自己控制，不需要经过药品监督管理部门备案或批准而直接进行的变更，微小变更 主要包括但不限于以下内容：5. 2. 1.1组织结构整合、优化、重组和相关负责人的变更；5.2. 1.2文件记录的变更（按文件管理规程执行）；5. 2. 1. 3生产设备非关键零部件的变更；5.2. 1.4不影响药品质量的包装材料（如打包带）的供应商的改变； 5. 2. 1. 5生产用容器规格的改变;5. 2. 1. 6分析方法及实验过程的微小变动；5.2. 1.7成品制造增加新的中控检测和限度，或提高中控检测限度（非生产过 程异常引起）；5. 2. 1. 8生产工艺微

14、小变化，如缩小参数限度范围；5. 2. 1. 9取消或减少物料复验期；5. 2. 1. 10改变物料或产品贮存条件至更为严格；5.2. 1.11产品外包装的更改；5. 2. 1. 12其它评估认为不影响产品质量的微小变更。5.2.2H类（次要变更）指变更范围对产品质量影响甚微，可用验证结果支持或确认，不需要经过药品 监督管理部门备案或批准而直接进行的变更，次要变更主要包括但不限于以下内容:5. 2. 1.1生产工艺过程关键监控点的变更；5. 2. 1. 2中间产品检验标准或方法的变更；5. 2. 1. 3实验室样品常规处理方法的变更；5. 2. 1.4试剂或培养基的变更；5.2. 1.5物料平

15、衡的变更；5.2. 1.6在生产条件允许的情况下，生产批量的变更； 5. 2. 1.7设备清洗方法的更改;5.2. 1.8关键原辅料供应商的改变（工艺保持不变）；5. 2. 1. 9删除成品制造中不重要的中控检测和限度（非生产过程异常引起）；5.2.1.10删除成品/原辅料/中间产品一个不重要的质量标准参数，或删除中 间产品/试剂检测程序；5. 2. 1.11因法规更新而照做的更改，如药典方法的更新；5. 2. 1. 12增加原辅料/中间产品标准；5. 2. 1. 13中间产品储存期或贮存条件的更改；5.2.1.14成品有效期或贮存条件变更（已完成稳定性实验，变动不是生产异 常或稳定性实验出现

16、问题引起）；5.2. 1.15相关的厂房设施、公用设施布局的改变；5. 2. 1. 16相关的计算机系统的改变；5. 2. 1. 17其他评估认为对产品质量无重大影响的次要变更。5.2.3HI类（中度变更）需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控制不产生 影响。这类变更需要根据药品注册管理办法和其他相关要求，报药品监督管理 部门备案，中度变更主要包括但不限于下述内容：5.2. 3. 1质量标准的变更；5. 2. 3. 2印刷类包装材料样式或规格的变更；9/345. 2. 3. 3非关键工艺条件和参数的变更；5. 2. 3. 4设备布局和新增设备的变更；5. 2. 3. 5标

17、签及包装标识的变更；5.2. 3. 6产品外包材的变更；5. 2. 3. 7产品仓储条件及运送方法的变更；5. 2. 3. 8局部厂房或生产地址的变更；5. 2. 3. 9物料质量标准中新增检验参数、检验项目、检验方法的变更；5. 2. 3. 10生产工艺没有根本性改变情况下生产设备的变更；5. 2. 3.11变更直接接触药品的包装材料和容器；5.2.3 . 12企业负责人、质量负责人、生产负责人、质量受权人的变更。5.2.4 N类（重大变更）对产品关键质量特性可能有潜在的重大影响，需要通过系列的研究工作证明对 产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。这类变更必须按照相关法规 要求报药

18、品监督管理部门批准，重大变更主要包括但不限于下述内容：5. 2. 4.1生产工艺、原辅料成份、配比的变更；5. 2. 4. 2关键生产设备或设施的改型；5. 2. 4. 3成品内包材的变更；5. 2. 4. 4关键工艺条件或参数的变更；5.2. 4. 5产品质量标准的变更；5.2. 4. 6产品有效期的变更；5. 2. 4. 7关键物料、中间产品、成品的分析方法做出重大的增补、删除或修改。5. 3变更要求5. 3. 1生产变更要求5. 3. 1. 1物料变更要求变更分 类变更情况前提条件要求微小变 更供应商变更原辅料的质量控制检测场地21供应商或生产商变更成品的质量控制检 测场地21按国家统一

19、的规定进行原料、药用辅料以 及内包装材料变更14次要变 更原辅料、内包装材料的生产商是原批准供 应商集团的一部分11、2供应商变更或新增原辅料、内包装材料的 生产场地11、2新增原辅料、内包装材料的生产商11、2、3中度变 更产品所使用的外包装的标示内容发生变 更无5、6前提条件1、变更前后的起始原辅料质量标准和工艺路线（包括工艺控制，所使用物料的 分析方法）相同2、从旧场地向新场地的方法转移已经成功完成1、变更前后供应商（或质量控制检测场地）名称/地址的对比2、变更前后至少连续对首次供应物料检验三批3、新生产商声明按要求生产，并愿意接受现场检查审计4、按规定修订物料质量内控标准和产品工艺规程

20、5、修改说明书，补充说明书内容，标签内容6、按规定向上级药品监督管理部门提交申请变更和备案5. 3. 1.2工艺变更要求变更分 类变更情况前提条件要求次要变 更成品生产工艺次要变更变化，如变更无挥 发性成分、非热敏性成分等的粉碎工艺 （其粉碎粒度基本相同）；在片剂、胶囊 表面增加、删除或修改印字、标记等；制 剂处方（辅料组成及用量）和制备工艺没 有改变的普通片剂、胶囊的形状、大小变 更等1、21、2重大变 更变更对其药用物质基础有影响但变化不 大，对药物的吸收、利用不会产生明显影 响。如工艺过程中的一些工艺参数的改 变，如浓缩液制粒前的浓缩程度的变化； 挥发油直接加入改为包合工艺；湿法制粒 改

21、为一步制粒；制丸由泛制法改为机制法 等。31 2、3、4、5 6变更会引起药用物质基础的明显改变，或 对药物的吸收、利用可能产生明显影响， 如工艺方法的改变，如醇沉工艺中乙醇浓 度的变化；纯化工艺中澄清剂的变化；挥无1 2 3、4、5、 6、7发油提取等工艺的改变；药材合并提取及 分开提取的改变；乙醇沉淀前浓缩程度的 改变；缓/控释制剂等特殊制剂成型工艺 的变化等。建立一个新的程序用于返工/重新加工不 合格成品31 2、3、4、5 6前提条件1、成品和中间产品的质量标准不变，且未对定性和定量有不利改变2、工艺路线不变3、不应引起成品质量的降低。如果研究结果显示，变更后成品质量降低，需提 供充分

22、的依据，证明此种变化不会影响成品的安全性，并提供该变更的必要性 依据要求1、变更前后至少连续三批成品检验数据对比2、变更原因，变更前后工艺描述对比3、工艺研究及验证4、含量等方法的适用性进行研究，重新进行方法验证，根据验证结果考虑对方 法进行修订完善5、变更前后的质量进行对比研究6、变更后连续三批样品需进行稳定性考察，并及变更前稳定性情况进行比较7、相关的药理毒理试验研究5. 3. 1. 3批量变更要求变更分 类变更情况前提条件要求次要变 更成品或中间产品批量放大1、2、31、2、 3成品或中间产品批量缩减1、 2、 3、 41、2、 3前提条件1、变更只及批量变化有关，如工艺路线和参数不变、

23、使用不同容积的设备但设 备材质不变、生产场地不变等2、变更不影响工艺重现性3、成品或中间产品质量标准不变4、变更不是生产异常或稳定性异常所致要求1、变更前后工艺描述对比2、变更前后至少连续三批成品检验数据对比3、工艺验证5. 3. 1. 4生产中控检测项目或限度变更要求变更分 类变更情况前提条件要求次要变 更中控检测限度缩紧1、21新增中控检测项目和限度1、31、2取消非重大变更中控检测项目1、41、3可能会对成品总体质量产生显著影响的中控检 测限度放宽无1、4可能会对成品总体质量产生显著影响的中控检 测取消无1、4前提条件1、变更不是生产异常所致2、检测方法不变或次要变更变化3、任何新检测方

24、法不涉及新的非标准技术的应用或标准技术的新用途4、不涉及关键检测项目，如含量，任何关键的物理特性如颗粒度、密度，鉴别 检测，水分，任何改变检测频次的要求要求1、变更前后中控检测对比2、非药典记载的新分析方法的详细描述和验证数据3、证明该检测项目是非重大变更检测项目的合理性说明或风险评估4、中控检测变更合理性研究，综合分析并证明该项变更不会引起成品质控水平 降低5. 3. 2质量标准变更要求5.3.2.1检测项目、限度变更要求变更分 类变更情况前提条件要求次要变 更成品缩紧限度1、2、31、5成品增加检测项目1、4、51、 2、 3、 5取消成品的非重大变更检测项目1、51、4、5中度变 更由药

25、典版本更新/增补或其他法定文件要求 而引起的成品质量标准变更，仅针对放宽规 定限度或删除检测项目无1、 2、 3、 5重大变 更取消某检测项目，该检测项目可能对成品总 体质量产生显著影响无1、3、4、5、 6成品放宽限度无1、3、4、5、 6前提条件变更分 类变更情况前提条件要求1、变更不是生产异常所致，如含量限度变化2、任何变更必须在现行己批准限度的范围内3、检测程序/方法不变或是次要变更变化4、任何新检测方法不涉及新的非标准技术的应用或标准技术的新用途5、不涉及关键检测项目，如含量，任何关键的物理特性如颗粒度、密度，鉴别 检测，水分，任何改变检测频次的要求要求1、变更前后质量标准描述对比2

26、、新分析方法描述及相关验证3、变更前后至少连续三批成品检验数据对比4、证明该检测项目是非重大变更检测项目的合理性说明或风险评估5、评估对相应稳定性试验项目/限度/方法的影响6、质量标准变更合理性研究，综合分析并证明该项变更不会引起成品质控水平 降低5. 3. 2. 2检测程序/方法变更变更分 类变更情况前提条件要求次要变 更成品检测程序/方法次要变更变化1、21、 2、 3、 4由药典版本更新/增补或其他法定文件要求 而引起的成品质量标准变更，不包括放宽规 定限度或删除检测项目无1、 2、 3、 4变更成品鉴别方法31、 2、 3、 4重大变变更成品含量等检测方法无1、 2、 3、 4更由药典

27、版本更新/增补或其他法定文件要求 而引起的成品质量标准变更，不能对成品提 供等同或更好的质量保证无1、2、3、4、 5前提条件1、含量限度不变2、分析方法本身不变，如色谱柱类别未变3、变更后方法的专属性和灵敏度应有提高或至少等同要求1、变更前后质量标准描述对比2、分析方法验证（或确认），且验证结果需证明新方法至少等同于原方法3、变更前后至少连续三批检验数据对比4、评估对相应稳定性试验项目/限度/方法的影响5、质量标准变更合理性研究，综合分析并证明该项变更不会引起成品质控水平 降低5. 3. 3设备变更要求变更分 类变更情况前提条件要求微小变 更生产设备非关键零部件的变更21次要变 更不同型号、

28、材质的关键的设备配件或部件更 换1、21、3非关键设备更换、转移31、2、3关键设备更换、转移无1、2、3检测仪器变更无3、4、5中度变新增加生产设备无2、3、6前提条件1、针对关键设备：洁净区内所有生产设备2、该配件或部件不及物料直接接触3、除关键设备外的生产设备及生产辅助设备1、变更前后设备（或配件/部件）名称、型号、材质对比2、变更前后车间设备平面布局图对比3、设备确认4、选择三批不同产品进行检测仪器再验证5、送法定部门进行检定和校正6、向上级药品监督管理部门备案5. 3. 4厂房设施变更要求变更分 类变更情况前提条件要求次要变 更非洁净厂房的车间设施需要变更无1、4对洁净厂房的车间设施

29、需要变更无1、3、4生产场地减少（指生产场地停止使用或另 作他用或闲置，及必要的建筑物拆除）无2成品外包装场地转移12成品、原辅料仓储场地转移或新增23、4中度变 更质量控制检测场地转移或新增23、5成品生产场地转移或新增2、33、5、6、78重大变 更成品生产场地转移或新增，且新场地未经 历过药政官方检查并批准2、33、5、6、78前提条件1、不会直接接触到成品2、能提供等同或更好的质量保证3、质量标准、制备方法（包括批量大小）不变要求1、对厂房设施进行环境质量分析评估2、证明或依据性材料3、变更前后平面布局图及厂区平面布局图对比4、温湿度监测分布点验证5、设备/设施/公用系统确认或验证6、

30、变更前后至少连续三批成品（至少为中试规模）检验数据对比7、工艺研究及验证8、变更后连续三批样品需进行稳定性考察，并及变更前稳定性情况进行比较5. 3. 5公用系统变更要求变更分 类变更情况前提条件要求次要变 更饮用水质量标准 变更能对饮用水检测提供等同或更好的质量 保证3、4、5空气系统变更包括空调机组及空调箱各主要部件、风 管、风阀、高效过滤器、日常环境监控项 目和限度规定等变更1、2压缩空气系统变 更包括运行操作程序、空压机各主要部件、 过滤器滤芯及其他关键设备等变更1、2空气/压缩空气系 统环境监测质量 标准变更能对空气/压缩空气系统环境监测提供 等同或更好的质量保证3、4纯化水系统变更

31、包括工艺流程、运行操作程序、日常监 控及在线监控的项目和限度规定、清洗 消毒操作程序、过滤器滤芯、关键设备 及管网等变更1、2中度变 更纯化水系统设备 变更1、不影响水质的非关键设备2、增加能提高水质的设备措施1、2纯化水质量标准 变更能对纯化水检测提供等同或更好的质量 保证3、4、5要求1、变更前后流程图/布局图/监控项目和限度等对比2、公用系统验证3、变更前后质量标准对比4、变更后连续三次检验报告单/检测数据5、必要时需进行分析方法验证，且验证结果需证明新方法至少等同于原方法5. 3. 6包装变更要求变更分 类变更情况前提条件要求次要变 更变更成品包装规格（包装数量改变）11、2变更包装容

32、器的大小和/或尺寸11直接接触成品的包装材料的质量标准变 更4、5、68非直接接触成品的包装材料的质量标准 变更18中度变 更变更直接接触成品的包装材料和容器2、33、 4、 5、 6、 7去除或变更具有遮光、防潮等作用的功能 性外包装21 2、3、5、6、7前提条件1、包材材质及包装结构未发生改变2、不降低产品的质量和稳定性3、不改变原包装系统的特性4、变更不是包装过程异常或成品贮存过程异常所致5、检验方法不变，或检验方法次要变更改变6、任何新检测方法不涉及新的非标准技术的应用或标准技术的新用途要求1、变更前后情况对比2、包装标签相关内容修改3、变更后包装材料质量标准4、变更前后包装材料相关

33、特性的对比数据5、新包装材料连续三批检验数据6、采用新包装连续三批样品需进行稳定性考察，并及原包装产品稳定性情况进 行比较7、己上市同产品中己有使用的依据8、变更前后质量标准对比5. 3. 7成品有效期和/或贮存条件变更要求变更分 类变更情况前提条件要求次要变获药政批准证明后，按原稳定性方案/承诺完成11更稳定性试验，对稳定性数据进行更新稳定性方案中检测时间点的增加或超过已批准 复检期/有效期之后检测时间点的删除22中度变 更缩短有效期和/或严格药品贮藏条件23、4、5重大变 更延长有效期6、73、4、5生产工艺变更同时修改有效期无3、4放宽药品贮藏条件无3、4、5前提条件1、稳定性数据无结果

34、2、变更不是生产异常或稳定性异常所致3、工艺、中控方法、质量标准、包装及贮存条件均未发生变化4、稳定性试验是按照已批准的稳定性方案进行的5、稳定性试验项目和试验方法发生改变6、采用未经批准的新的或修订后的稳定性方案所得数据7、基于中试规模批次使用已批准稳定性方案所得数据要求1、更新后的稳定性试验数据2、变更前后稳定性方案对比3、说明变更后的贮藏条件和/或有效期4、连续二批中试规模或生产规模样品按已批准稳定性方案进行的稳定性试验数 据5、包装标签相关内容修改5.3.8 5.3.1至5.3.7中各种不同适用范围的变更，其各自的变更情况，及其要求，为变更的指南性管理要求，每个变更需结合具体情况由变更

35、评估小组风险评 估、制定相应要求，可参考也可不拘泥于以上要求，但需有必要的理由。5. 4变更程序5.4 . 1变更申请的起草及提交变更申请人及产品或系统所在部门负责人详细讨论变更方案取得一致意见后, 填写变更申请变更审批表第一部分，向递交变更申请及其支持性材料。填写的 内容包括：变更项目和变更项目所在部门或事项、变更申请人和项目负责人姓名、 申请日期和计划实施口期、变更类型、现状描述、变更方案以及变更支持文件（必 要时应附图纸或可行性报告）、变更的原因，如企业要求、成本降低、法规要求、 质量改进等、质量风险预测；申请人申请变更时应充分考虑变更的审批流程及相关 客户通知的过程。对于重要的变更申请

36、，应在计划实施日期的2个月前提出，若因 特殊原因，申请人可建议适当的加快内部审批过程。5.5 .2变更申请的初步审核：5. 4. 2. 1收到变更申请后，自递交申请的五个工作日之内，组织相关分管人员 成立初审小组，完成对变更申请的初步审核，确保变更申请表中各所需填写内容符 合要求，包括签名及口期；核查变更申请内容，评估变更的可行性。5. 4.2.2初审小组根据变更的性质判定变更的级别（级别判定按照变更分级规 定）及涉及的相关部门，由填写初审意见变更审批表第二部分；对于明显不 够合理的或不符合变更定义的变更申请，则可拒绝或要求对变更文件进行补充，但 须在初审意见栏中给出书面的原因，并通知项目负责

37、人。5. 4. 2. 3初审后交变更体系负责人进行确认。确认无误后，由授予变更控制号。当初审为I类变更时，需确认【类变更需要采取的措施，填写在变更控制审 批、实施表第二部分，然后由变更体系负责人确认变更即可，不再进行后续评估。当初审为n类、hi类、iv类变更时，变更体系负责人确认无误后递交变更小组 进入下一步审批。格式:变更控制号编制规则：质量管理部接到上述变更审批表后首先进行编号, 以便追踪。偏差按以下方法进行编号：流水号（如：001）年份（如：2011）偏差发生部门代号（如：）变更发生部门代号:检验： 质保： 前处理车间： 提取车间 制剂车间：工程部:物料供应部：包装车间化验室：5. 4.

38、 3变更小组评审:5. 4. 3.1变更控制小组成员在其负责和专长的领域对变更进行评价，确保变更 不会对产品质量（如性状、含量等质量指标、药效和安全）或控制产品质量的质量 体系产生不良影响，并对变更进行影响评估及风险分析5.4. 3. 1. 1影响评估对产品质量的影响：（包括质量标准、检验方法及方法验证、稳定性研究、生物等效性研究、小规模和/或试验批生产、工艺验证、其他等）。 对法规的影响：（包括对注册的影响；对认证的影响等）。 对其它系统的影响：（包括标签和包装；计算机系统；培训系统；文件系统； 质量协议；通用工程系统；物料管理、其他等）。 安全、健康和环境影响（）。5. 4. 3.1. 2

39、风险和收益评估 评估执行或不执行变更的风险比较。 除了对其他系统或产品的影响之外，执行实施方案的风险。 及执行方案相关的资源问题。 执行方案的总成本，包括购买材料、资源、人工等。 必要时，估计财务收益。5. 4. 3. 2如果发现问题，审核人员可及变更申请部门、项目负责人协商调整变 更方案或实施计划。如有必要，审核人员应出具一份书面的审核报告。评审期间变更方案或实施计划发生调整，变更控制小组应及时通知变更评审人 员更新手头的资料。如果项目负责人的“答辩”，完全解决了变更审核人员的问题（即使是通过调 整变更方案的方式取得），则不必另外再写变更审核的书面报告。如果有无法解决或不能完全妥善解决的问题

40、，变更小组人员应在书面报告中对该变更的负面影响进行预期风险评估。5. 4. 3. 3由相关人员判断或及质量管理部门沟通确认变更是否涉及药政注册, 如有须取得药事注册人员意见。5. 4. 3. 4变更体系负责人根据需要组织召开变更评审会议，组织讨论每位成 员的审核意见，综合各部门意见，确定变更相关内容、措施及其责任人、预期完成 的期限，完成变更审批表第三部分。5. 4. 3. 5变更控制小组终审得到一致意见后，各成员在变更审批表中签署 意见，确认变更实施计划、最终评审结论以及是否需要通知客户或官方。5.4.4变更申请审核和评估指导：5. 4. 4.1若为工艺路线发生变更，药事注册人员应首先对专利

41、、法规方面的符 合性进行审查，再进行变更审核。5. 4. 4. 2变更审核需要考虑的内容，如果适用应包括、但不限于下面这些：人员：需对人员进行培训？文件：影响文件的范围，需对哪些文件进行更新？实验室设备：需要新增设备？新增设备是否需作验证/校验？分析：影响方法的开发/验证/确认？影响批次的整体考察？体系/质量：需要进行验证/稳定性研究？影响产品的有效期？供应商：是否影响供应商？需要书面通知供应商？需要新的或升级质量协议？市场：需要书面通知客户？需要客户批准？物流：需要告知购买/配送？影响库存/订单？法规：是否及法规文件有冲突？需要在政府机关备案？需等待批准后才能实 施？安全/环境/健康：参见相

42、关变更管理规定。5. 4. 5变更申请的批准：5. 4. 5.1变更控制小组成员签署完成后，将变更申请递交质量管理部门负责人 审核；I类变更由变更体系负责人审批；II类变更由质量受权人最终审批；HI类、 IV类变更由质量负责人最终市批。5. 4. 5. 2对企业业务有重大影响的变更则继续交厂长进行最终审批，如：重大 改造，扩建，设备投资等。5. 4. 5. 3变更申请评审和批准的全过程应在申请人递交变更申请的15个工作 日之内完成，并做出是否批准的决定。5. 5 变更的通知和变更计划的实施：5.5. 1需通知客户的变更：重大变更（对产品质量有潜在影响的变更）及产品 外观、包装规格、标签说明书变

43、更、客户质量协议有要求通知的变更或其他变更小 组评估需要通知的变更。5. 5. 2重大的变更应在变更计划实施前或有产品的基本验证数据时（如有验证 批的质量对比数据或三个月以上稳定性数据，具体由变更控制小组根据各产品的具 体情况评定，至少应在变更生产的产品销售给客户前通知）通知相关的客户或代理 商。5. 5. 3变更申请被批准后，对于需要通知客户的变更，由人员填写变更通知 单，负责人审核确认变更通知单的内容，由销售部负责人在五个工作日内通 知相关客户或代理商（由代理商来负责及客户联络的，只需通知代理商，由代理商 通知客户）。5. 5.4代理商或客户在收到通知后的十个工作口内应反馈意见，若在指定期限 内无反馈，将认为默认本厂的决定。5. 5. 5相关变更通知及收到的回执文件应交，及其它变更文件一并存档。5. 5. 6若因某种原因造成变更实施后，而客户未被通知，则至少应在变更生产 的产品销售给客户前，按相同的程序通知客户。5. 5. 7对于重大的变更，通知客户后，若客户不接受，则应考虑取消变更的实 施，由变更小组对影响进行评估。5. 5. 8各部门分头组织实施变更计划，负责跟踪各变更项目进展。5. 5. 9变更计划实施过程中，若需要再次通知客户或代理，由再次实施通知工 作。5. 5. 10如果需要验证，按验证管理程序进行。5.5