药理学绪论及药物代谢动力学

1、第一章第一章 药理学总论药理学总论绪言绪言 General Principles 掌握：掌握：药物、药理学、药效学及药动学的基本药物、药理学、药效学及药动学的基本 的概念的概念 熟悉：熟悉：毒物的概念及药物与毒物的区别毒物的概念及药物与毒物的区别 了解：了解：药理学的发展史、研究方法；药理学的发展史、研究方法； 新药的开发与研究新药的开发与研究 教学基本要求教学基本要求 为什么可以预防、为什么可以预防、 治疗疾病治疗疾病? 药药 物物研研 究究 定定 义义 机体机体药物药物 作用、作用机制作用、作用机制 作用规律作用规律 药效学药效学 药动学药动学 1.药物（药物（drug） 可用以预防、诊断

2、和治疗疾病可用以预防、诊断和治疗疾病的化学物质的化学物质。 2.毒物毒物( (poison) ) 对机体产生毒害作用对机体产生毒害作用, ,损害机体健康的化学物质损害机体健康的化学物质. . 3. 药理学（药理学（pharmacology） 一、药理学的一、药理学的性质性质与与任务任务 与药物与药物无无严格界限严格界限 4.药物效应动力学药物效应动力学( (药效学药效学, ,pharmacodynamics) ) 5.药物代谢动力学药物代谢动力学(药动学药动学, pharmacokinetics) 药理学的药理学的性质性质 第二章第二章 药物代谢动力学药物代谢动力学 Pharmacokinet

3、ics 教学基本要求教学基本要求 在具体介绍本章节内容时强调在具体介绍本章节内容时强调 u机体对药物的机体对药物的处置过程处置过程 u血药浓度随时间变化的规律血药浓度随时间变化的规律 药药- -时关系时关系 u药动学重要参数药动学重要参数 FreeBound 组织器官组织器官 SYSTEMIC CIRCULATION 游离型药游离型药 结合型药结合型药 吸收吸收 排泄排泄 肝（肝（生物转化生物转化） 分布分布 第一节第一节 药物分子的跨膜转运药物分子的跨膜转运 Cell membrane 一、药物通过细胞膜的方式一、药物通过细胞膜的方式 水溶性分子水溶性分子 水性通道水性通道 脂溶性脂溶性分子

4、分子 滤过滤过简单扩散简单扩散 载体转运载体转运 载体载体 Question 水溶性和脂溶性分子哪种更易通过水溶性和脂溶性分子哪种更易通过脂质层脂质层？ 哪种更易通过哪种更易通过水性通水性通道？道？ u 不带电荷的分子不带电荷的分子扩散速度扩散速度主要取决于主要取决于脂溶性脂溶性 u 绝大数药物是弱酸性或弱碱性，在体液中均有不绝大数药物是弱酸性或弱碱性，在体液中均有不 同程度的解离，带有不同程度的电荷同程度的解离，带有不同程度的电荷 1.1.滤过滤过 2.2.简单扩散简单扩散-绝大多数药物绝大多数药物以方式转运以方式转运 分子态药物分子态药物( (非解离型非解离型) ) 疏水而亲脂，疏水而亲脂

5、， 易易通过细胞膜通过细胞膜的脂质层的脂质层 离子态药物（解离型）极性高，离子态药物（解离型）极性高， 不易不易通过细胞膜的脂质层通过细胞膜的脂质层 称为离子障称为离子障 (ion trapping) 离子障离子障 影响影响简单扩散简单扩散主要因素主要因素 膜两侧浓度差膜两侧浓度差 药物通过细胞膜药物通过细胞膜 药物的药物的PkaPka和和 体液的体液的PHPH值值 药物的脂溶性药物的脂溶性 一定水溶性一定水溶性 药物溶于体液才能到达细胞膜，仍需一定药物溶于体液才能到达细胞膜，仍需一定 水溶性水溶性 跨膜转运的规律跨膜转运的规律 弱酸性药物弱酸性药物在酸性环境中在酸性环境中解离少解离少，分子态

6、多，分子态多，易通易通 过生物膜过生物膜，到碱性侧到碱性侧；弱碱性药物则相反。；弱碱性药物则相反。 由于膜两侧由于膜两侧pHpH不同，当分布达平衡时不同，当分布达平衡时膜两侧的药量膜两侧的药量 会有相当大的差异。会有相当大的差异。 Summary - 体液的体液的PH影响药物的吸收、分布及排泄影响药物的吸收、分布及排泄 酸吸收主要在酸性环境，碱吸收主要在碱性环境酸吸收主要在酸性环境，碱吸收主要在碱性环境 酸更易在碱性中排泄，碱更易在酸性中排泄酸更易在碱性中排泄，碱更易在酸性中排泄 意义意义 减少重吸收，增加排泄，用于解救中毒。减少重吸收，增加排泄，用于解救中毒。 如弱酸性药苯巴比妥中毒的解救；

7、弱碱性药物美加如弱酸性药苯巴比妥中毒的解救；弱碱性药物美加 明的解救。明的解救。 Question 1.什么样的药物容易排出至偏酸性的乳汁中？什么样的药物容易排出至偏酸性的乳汁中？ 2.尿液是酸性的，要减少酸性药物的重吸收尿液是酸性的，要减少酸性药物的重吸收,如何处理？如何处理？ 3.某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法 加速脑内药物排至外周加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？并从尿内排出？ 第二节第二节 药物的体内过程药物的体内过程 l吸收吸收 absorption l分布分布 distribution l代谢代谢 metabolism l

8、排泄排泄 excretion 消除消除 一、吸收一、吸收(absorption) 1. 定义：定义： 药物从用药部位进入血循环的过程。药物从用药部位进入血循环的过程。 2.影响药物吸收的因素影响药物吸收的因素 口服口服 特点：特点： A . 最常用最常用(方便；适宜方便；适宜pH；吸收面大等；吸收面大等) B. 主要吸收部位主要吸收部位:小肠小肠 C. 存在存在首关消除首关消除/首关代谢首关代谢/首过效应首过效应 (first pass elimination/first pass metabolism /First Pass Effect) 首关效应首关效应 First Pass Effec

9、t 药物在吸收进入体循环前，在药物在吸收进入体循环前，在经过肝经过肝、肠壁及肺时，、肠壁及肺时， 部分被代谢或排泄，使进入体循环的有效药量减少的部分被代谢或排泄，使进入体循环的有效药量减少的 现象现象 。 pass through liver before reaching circulation undergo metabolism by liver Liver vein 舌下（舌下（ sublingual (SL) = under tongue ） Onset rapid absorbed directly into blood. 直肠直肠 无首过代谢；全身用药无首过代谢；全身用药 部分部

10、分首过代谢；多为全身用药首过代谢；多为全身用药 吸入吸入 A .吸收吸收最快最快（表面积大；与血液只隔肺泡上皮和（表面积大；与血液只隔肺泡上皮和 毛细血管内皮；血流量大），如吸入麻醉药毛细血管内皮；血流量大），如吸入麻醉药 B . 全身、局部用药相当。全身、局部用药相当。 注射给药注射给药 肌肉、皮下、皮内、肌肉、皮下、皮内、静脉、动脉、鞘内。静脉、动脉、鞘内。 A.静脉、动脉静脉、动脉无吸收过程无吸收过程 B.动脉、鞘内特殊给药途径动脉、鞘内特殊给药途径(目的目的:提高靶器官的药物浓度提高靶器官的药物浓度) 局部给药局部给药 皮肤、眼、鼻、咽喉等皮肤、眼、鼻、咽喉等 A.多产生局部作用多产生

11、局部作用 B.亦有全身作用，亦有全身作用，脂溶性药物脂溶性药物经皮给药如硝酸甘油软膏经皮给药如硝酸甘油软膏 或贴皮剂。或贴皮剂。 1 .定义定义 是指药物从血循环系统到达组织器官的过程。是指药物从血循环系统到达组织器官的过程。 2.影响分布的主要因素影响分布的主要因素 药物与血浆蛋白药物与血浆蛋白(plasma protein)结合结合 D + PDP Free drug bound drug 白蛋白白蛋白 脂蛋白脂蛋白 -酸性糖蛋白酸性糖蛋白 二、分布二、分布(distribution ) 药物与药物与P结合结合达到一定达到一定血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率,处于动态平衡处于动态平衡 不同药物

12、与不同药物与P的结合率存在差异的结合率存在差异 +弱酸性弱酸性D + +弱碱性弱碱性D Question 1.P特特异性高还是低？异性高还是低？P P总量和结合点有限否总量和结合点有限否? ? 2.药物与药物与P结合是否可逆？是否存在差异结合是否可逆？是否存在差异? 3.bound drug3.bound drug能否通过跨膜转运？能否通过跨膜转运？ 是否具有药理效应？是否具有药理效应？ D与与P结合的特点结合的特点 可逆性可逆性(结合结合) 差异性差异性(结合率结合率) 暂时暂时失去药理活性失去药理活性(结合型药物不能通过生物膜结合型药物不能通过生物膜) 非特异性、非特异性、饱和性及竞争性饱

13、和性及竞争性(置换置换) A .华法令华法令(99%) +保泰松保泰松(98% ) 临床意义临床意义 前者可被后者置换前者可被后者置换 游离华法令浓度明显增高游离华法令浓度明显增高 结合率下降结合率下降1%时，时， 其药物效应在理论上其药物效应在理论上 可增加可增加100% B .磺胺药磺胺药+ +胆红素（内源性）胆红素（内源性） 出血出血 后者可被前者置换后者可被前者置换 血液中胆红素明显升高血液中胆红素明显升高 新生儿新生儿 核黄疸症核黄疸症 For example 器官组织的血流量器官组织的血流量 首先向血流丰富的器官分布；首先向血流丰富的器官分布； 再分布再分布(redistribut

14、ion)是指个别药物可首先向是指个别药物可首先向 血流量大的器官分布，然后再向血流量少、但脂溶性血流量大的器官分布，然后再向血流量少、但脂溶性 更强的组织转移的现象更强的组织转移的现象 药物与组织细胞结合药物与组织细胞结合 取决于药物与组织细胞成分的亲和力，亲和力强，取决于药物与组织细胞成分的亲和力，亲和力强， 药物分布多，药物浓度高。药物分布多，药物浓度高。 药物与组织结合是药物在体内的药物与组织结合是药物在体内的一种贮存形式一种贮存形式，如，如 硫喷妥钠硫喷妥钠 药物与组织细胞的亲和力亦药物与组织细胞的亲和力亦是药物作用选择性是药物作用选择性 的重要原因。的重要原因。 注意！注意！ 如药物

15、与组织细胞的结合是不可逆的，如药物与组织细胞的结合是不可逆的，易致中毒易致中毒。 PH=7.0 OH HA PH= 7.4 BOH H +A question： 酸性药物中毒如何处理？为什么？酸性药物中毒如何处理？为什么？ Cell blood vessel 体液的体液的pH值和药物的解离度值和药物的解离度( (见图见图) ) 体内屏障体内屏障 A. 血脑屏障（血脑屏障（Blood Brain Barrier） 毛细血管内皮毛细血管内皮 细胞联结紧密，细胞联结紧密， 管壁外周多一管壁外周多一 层胶质细胞层胶质细胞。 炎症可增加其通透性炎症可增加其通透性 有利于药物透过。有利于药物透过。 毛细血

16、管通透性一般毛细血管毛细血管通透性一般毛细血管 药物不易透过药物不易透过自我保护自我保护 B .胎盘屏障胎盘屏障 (placental barrier ) 对药物的通透性与对药物的通透性与一般毛细血管无区别一般毛细血管无区别 孕妇慎用或禁用某些药物。孕妇慎用或禁用某些药物。 C、血眼屏障、血眼屏障 (blood-eye barrier) 房水、晶状体、玻璃体等组织浓度低，故应局部用房水、晶状体、玻璃体等组织浓度低，故应局部用 药效果较好。药效果较好。 三三. 生物转化或代谢生物转化或代谢(biotransformation/ metabolism) 1.1.定义定义 指药物在体内多种药物代谢酶

17、（尤其肝药酶）作指药物在体内多种药物代谢酶（尤其肝药酶）作 用下，化学结构发生改变的过程。用下，化学结构发生改变的过程。 3、转归、转归 作用减弱或消失作用减弱或消失 作用增强，某些药物必须经代谢后才能发挥作用作用增强，某些药物必须经代谢后才能发挥作用 毒性增加毒性增加(如乙酰氨基酚过量如乙酰氨基酚过量) 亲脂亲脂亲水亲水(极性增极性增加加) 2.2.代谢的部位代谢的部位：主要是肝主要是肝 4.代谢步骤代谢步骤 相反应相反应 氧化、还原、水解（多产生无活性的代谢产物）氧化、还原、水解（多产生无活性的代谢产物） 相反应：结合（增加代谢产物的极性，利于排泄）相反应：结合（增加代谢产物的极性，利于排

18、泄） 5.5.代谢所需酶代谢所需酶 特点：特异性低特点：特异性低 活性有限活性有限 个体差异大个体差异大 易受药物的诱导和抑制易受药物的诱导和抑制 专一性酶专一性酶 如如ChE, MAO等等 非专一性酶非专一性酶肝药酶肝药酶 肝微粒体混合酶系统（细胞肝微粒体混合酶系统（细胞 色素色素-P450单氧化酶系单氧化酶系） 酶的诱导酶的诱导 如如 苯巴比妥苯巴比妥(诱导剂诱导剂酶活性酶活性) 双香豆素双香豆素(底物底物) 双香豆素双香豆素代谢加速代谢加速 血中双香豆素浓度血中双香豆素浓度(代谢产物代谢产物)作用作用（或毒性（或毒性) 6.6.药酶的诱导与抑制药酶的诱导与抑制 某些药物可使酶的量或活性增

19、加，引起合用的底物某些药物可使酶的量或活性增加，引起合用的底物 代谢加速，其药理作用减弱（多数），此为酶的诱导。代谢加速，其药理作用减弱（多数），此为酶的诱导。 酶的抑制酶的抑制 某些药物可使酶的量或活性降低，引起合用的底物某些药物可使酶的量或活性降低，引起合用的底物 代谢减慢，其药理作用增强（多数）。代谢减慢，其药理作用增强（多数）。 如如 氯霉素氯霉素(酶抑制剂酶抑制剂酶活性酶活性) 甲糖宁甲糖宁(底物底物) 甲糖宁甲糖宁代谢减慢代谢减慢 血中甲糖宁浓度血中甲糖宁浓度(代谢产物代谢产物)作用作用或毒性或毒性 酶的自身诱导酶的自身诱导 有些药物本身就是其诱导的药酶的底物，在反复有些药物本身就

20、是其诱导的药酶的底物，在反复 应用后，使药酶活性增加，自身代谢加速。（药物应用后，使药酶活性增加，自身代谢加速。（药物 剂量愈用愈大，产生耐受）。剂量愈用愈大，产生耐受）。 如如 苯巴比妥苯巴比妥(酶诱导剂酶诱导剂酶活性酶活性) 苯巴比妥代谢加速苯巴比妥代谢加速 血中苯巴比妥浓度血中苯巴比妥浓度作用作用 自身耐受自身耐受 四、药物的排泄四、药物的排泄(excretion) 1、肾脏排泄、肾脏排泄 药物排泄的主要器官药物排泄的主要器官 肾小球滤过肾小球滤过 转运形式转运形式被动转运被动转运 游离型药物和代谢产物游离型药物和代谢产物 肾小管肾小管( (近曲小管近曲小管) )主动分泌主动分泌 特异性

21、转运机制特异性转运机制 分泌分泌葡萄糖和氨基酸葡萄糖和氨基酸 阴离子阴离子(酸性药物离子酸性药物离子) 阳离子阳离子(碱性药物离子碱性药物离子) 非特异性转运机制非特异性转运机制 分泌分泌 经同一机制分泌的药物经同一机制分泌的药物可因竞争转运载体可因竞争转运载体而发而发 生生竞争性抑制竞争性抑制 肾小管的重吸收肾小管的重吸收 增加重吸收，可延长作用时间，但可致蓄积中毒增加重吸收，可延长作用时间，但可致蓄积中毒 减少重吸收，能降低中毒可能，但作用时间缩短。减少重吸收，能降低中毒可能，但作用时间缩短。 减少重吸收的措施：减少重吸收的措施：改变尿液改变尿液pHpH值。值。 丙磺舒丙磺舒+ +青霉素青

22、霉素 青霉素作用青霉素作用增强增强 噻嗪类利尿药与体内尿酸竞争噻嗪类利尿药与体内尿酸竞争 痛风痛风 丙磺舒丙磺舒+ +头孢噻啶头孢噻啶肾毒性肾毒性 Question 肾小管的主动分泌对临床用药有何影响肾小管的主动分泌对临床用药有何影响? Question 游离型药物和代谢产物分别经肾排泄有什么意义？游离型药物和代谢产物分别经肾排泄有什么意义？ 为什么？为什么？ 2 2、消化道排泄、消化道排泄 直接经胃肠排泄直接经胃肠排泄 酸性药物易经肠排泄；酸性药物易经肠排泄； 碱性药物易经胃排泄碱性药物易经胃排泄。 Why? 如大量应用吗啡如大量应用吗啡(pka=7.9)后，扩散进入胃后，扩散进入胃 （pH

23、:1.5-2.5），洗胃可减少中毒。），洗胃可减少中毒。 Liver-bile Hepatic duct Gall Bile duct Duodenum excrete Circulation 吸吸 收收 经胆汁排泄经胆汁排泄(Biliary excretion) 肝肠循环肝肠循环(hepato-enteral cycle) 定义：定义：分泌到胆分泌到胆 汁内的药物或代谢汁内的药物或代谢 产物产物经胆道或胆总经胆道或胆总 管排入管排入肠道肠道，在肠，在肠 道水解，再经肠上道水解，再经肠上 皮细胞皮细胞重新吸收经重新吸收经 肝肝到血循环到血循环。 意义意义 促进促进肝肠循环，肝肠循环，可延长药物

24、作用时间可延长药物作用时间； 中断中断肝肠循环肝肠循环, ,可加速其排泄，减少中毒的可能。可加速其排泄，减少中毒的可能。 如考来烯胺如考来烯胺( (消胆胺消胆胺) )解救强心苷中毒。解救强心苷中毒。 3、其它排泄途径（乳汁排泄）、其它排泄途径（乳汁排泄） 乳汁乳汁pH略低于血浆，碱性药物部分可自乳汁排泄，略低于血浆，碱性药物部分可自乳汁排泄， 非电解质类药物如尿素、乙醇易进入乳汁非电解质类药物如尿素、乙醇易进入乳汁 注！注！ 从乳汁排泄量较多的药物从乳汁排泄量较多的药物应注意对乳儿的影响应注意对乳儿的影响。 消除消除 用药剂量用药剂量 机体消除能力机体消除能力 单位时间单位时间消除药量消除药量

25、 取决于取决于血药浓度高低血药浓度高低 药物消除药物消除的的两种方式两种方式 用药剂量用药剂量机体最大消除能力机体最大消除能力 (单位时内单位时内消除消除恒定药量恒定药量) 药物以最大消除能力消除药物以最大消除能力消除 零级零级动力学消除动力学消除 一级一级动力学消除动力学消除 Summary 体内过程体内过程 吸收吸收 分布分布 代谢代谢 排泄排泄 第四节第四节 药物消除动力学药物消除动力学 一、一级消除动力学一、一级消除动力学 (first-order elimination kinetics) 又称恒比消除又称恒比消除 1、定义、定义 单位时内单位时内消除的药量消除的药量与血中药物浓度高

26、低与血中药物浓度高低有关。有关。 单位时内消除的药量与血药浓度呈正比单位时内消除的药量与血药浓度呈正比 血药浓度血药浓度高高单位时内消除的药量单位时内消除的药量多多 血药浓度血药浓度低低单位时内消除的药量单位时内消除的药量少少 消除速率消除速率 不固定不固定 与血药浓度呈正比与血药浓度呈正比 时间时间 体内药量体内药量 单位时间消除药量单位时间消除药量 即消除速率即消除速率 1h 5510% 4.5 0.5 2h 4.54.510% 4.05 0.45 3h 4.054.0510%3.645 0. 405 体内药物在单位时间内消除的药物体内药物在单位时间内消除的药物百分率百分率不变不变，即药即

27、药 物消除是按物消除是按恒定的比例恒定的比例进行进行。 又称恒比消除又称恒比消除 如如 某种按一级动力学消除的药的起始血药浓度是某种按一级动力学消除的药的起始血药浓度是 5mg 二、零级动力学二、零级动力学 又称恒量消除又称恒量消除 时间时间 体内药量体内药量 消除百分率消除百分率 单位时间消除药量单位时间消除药量 即消除速率即消除速率 1h 5.00.5 4.5 10% 0.5 2h 4.50.5 4.0 11 % 0.5 3h 4.00.5 3.5 12.5 % 0.5 1 1、定义、定义 如如 某种按零级动力学消除的药的起始血药浓度是某种按零级动力学消除的药的起始血药浓度是 5mg 第五

28、节第五节 体内药物的药量体内药物的药量时间关系时间关系 一、一次给药的药一、一次给药的药时曲线时曲线 MEC MTC hrs Plasma concentration AUC Area under curve 峰浓度峰浓度（Cmax） 一次给药后的最高浓度一次给药后的最高浓度 此时吸收和消除达平衡此时吸收和消除达平衡 曲线下面积（曲线下面积（AUC） 单位：单位：ng h/mL 反映药物体内总量反映药物体内总量 达峰时间（达峰时间（Tmax） 给药后达峰浓度的时间给药后达峰浓度的时间,多为多为2（1-3）hrs 曲线下面积曲线下面积 生物利用度生物利用度 ABC 1 AUCAUC大小反映药物进

29、入体内的大小反映药物进入体内的相对份量相对份量和和速度速度 1、 生物利用度（生物利用度（ bioavailability ） P21 定义定义 药物进入全身血循环的相对份量和速度。药物进入全身血循环的相对份量和速度。 任何给药途径任何给药途径给予一定量的药物后给予一定量的药物后到达全身血循环内到达全身血循环内 药物的药物的百分率及速度百分率及速度。 生物利用度的计算生物利用度的计算 通过比较药物在体内的量通过比较药物在体内的量 AUCAUC来表示来表示 生物利用度生物利用度= D A 100% 生物利用度（生物利用度（F F）= = AUC血管外给药 血管外给药 AUC静脉给药 静脉给药 1

30、00% F= AUC受试剂制 受试剂制 AUC标准制剂 标准制剂 100% 相对生物利用度相对生物利用度 绝对生物利用度和相对生物度绝对生物利用度和相对生物度 绝对生物利用度绝对生物利用度 意义意义 评价药物评价药物制剂质量制剂质量 评价评价含量相同含量相同的的不同制型不同制型是否具有是否具有生物等效性生物等效性 两个两个药学等同药学等同的药品，其所含的药品，其所含 的的有效成分有效成分F F无显著差别无显著差别。 二、多次给药的稳态浓度二、多次给药的稳态浓度 多次用药后的药多次用药后的药- -时曲线形状时曲线形状 稳态浓度稳态浓度 靶浓度靶浓度 稳态浓度稳态浓度（steady-state c

31、oncentration,Css） 按按一级动力学消除一级动力学消除的药物，连续的药物，连续多次用药多次用药, ,体体 内药物总量随着内药物总量随着给药次数增加给药次数增加不断增多不断增多, ,直至体直至体 内消除的药量和吸收入体内的内消除的药量和吸收入体内的药量相等药量相等时时, ,体内体内 药量不再增加而达稳定状态药量不再增加而达稳定状态, ,此时的血药浓度称此时的血药浓度称 为为稳态浓度稳态浓度 达达Css的时间的时间4-5t1/2 靶浓度靶浓度（target concentration) 安全有效安全有效的的平均平均稳态血浆药物浓度（稳态血浆药物浓度（Css） 三、三、负荷量负荷量 1、定义：使血药浓度立即达到（或接近）、定义：使血药浓度立即达到（或接近）Css的首的首 次用药量次用药量 2、条件：药物毒性较低；半衰期不要过长。、条件：药物毒性较低；半衰期不要过长。 3、方法、方法 如静脉滴注给药，可将第一个半衰期内静脉如静