临床药代动力学课件

1、临床药代动力学临床药代动力学临床药代动力学临床药代动力学问 题 提 出问 题 提 出1 1、面对患者，医生必须回答的问题、面对患者，医生必须回答的问题2 2、面对药物，患者必须回答的问题、面对药物，患者必须回答的问题临床药代动力学呋塞米：呋塞米：F=65%；CL=8 L/h；T1/2=1h；Vd=21L；PB=97%；FNR=35%氢氯噻嗪氢氯噻嗪：F=70%; CL=22 L/h; T1/2=10h; Vd=210L; PB=40%；FNR=5%3 3、面对参数，你必须回答的问题、面对参数，你必须回答的问题4 4、面对我，你不难回答的问题、面对我，你不难回答的问题临床药代动力学时时 间间血浆

2、药物浓度血浆药物浓度 (mg/L)口口 服服静脉注射静脉注射体内药物浓度随时体内药物浓度随时间变化的规律间变化的规律药物在人体内吸药物在人体内吸收、分布、代谢、收、分布、代谢、排泄，应用药代排泄，应用药代动力学的原理设动力学的原理设计和完善给药方计和完善给药方案。案。临床药代动力学临床药代动力学临床药代动力学基本假设基本假设效应效应药物浓度药物浓度100%临床药代动力学Part I药代动力学参数的含义和计算药代动力学参数的含义和计算临床药代动力学AUC0 指药物从零时间至所有原指药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间的药形药物全部消除这一段时间的药-时时曲线下总面积，反映药物进入血循曲线

3、下总面积，反映药物进入血循环的总量环的总量 药药- -时曲线下面积时曲线下面积（AUCAUC）临床药代动力学BAAUC0计计 算算 方方 法法方法一：方法一：根据根据 A、B、 、 各值计算各值计算方法二：方法二：梯形面积法（梯形面积法（trapezoidal rule）临床药代动力学TimeBlood Drug Concentration (mg/L)Area 1Area 2临床药代动力学AUC0：以最小二乘法先求以最小二乘法先求 ，再，再按下式算出按下式算出AUC0= AUC0n+ Cn/ 总面积各间隔时间内梯形面积和总面积各间隔时间内梯形面积和AUC0n=(1/2)(C1+C2)(t2-

4、t1)+ (1/2)(C2+C3)(t3-t2) + + (1/2)(Cn-1+Cn)(tn-tn-1)临床药代动力学n 单位时间内有多少毫升血中的药物被清除单位时间内有多少毫升血中的药物被清除n 正确估算药物从正确估算药物从体内消除速度体内消除速度的唯一参数的唯一参数 总清除率总清除率（CLCL, Total body c1earance, Total body c1earance）0AUCDCL临床药代动力学清除率是设计合理的长期给药方案时的最清除率是设计合理的长期给药方案时的最重要药代动力学参数。临床通常要求稳态重要药代动力学参数。临床通常要求稳态血药浓度维持在已知的有效治疗浓度范围血药

5、浓度维持在已知的有效治疗浓度范围。药物的清除和给药速度相等时，稳态浓。药物的清除和给药速度相等时，稳态浓度就可达到。假设生物利用度完全：度就可达到。假设生物利用度完全： 给药速度给药速度 = = CL Css 临床药代动力学半半 衰衰 期期（Half-LifeHalf-Life）血浆药物浓度或体内药物总量减少1/2所需时间，反映药物消除过程。T1 /2 0.693/T1/2停停药后体内残留量药后体内残留量1 150%50%3 312.512.55 53.1253.125临床药代动力学分分 布布 容容 积积（Volume of distributionVolume of distribution

6、）假设药物在体内各组织和体液中均匀分布时，药物分布所需要的空间，常以L/kg表示0AUCDVd( ( = =CL/Vd)临床药代动力学多剂量给药的有关参数多剂量给药的有关参数lCss,max=F D/ Vd(1-e- ) ) lCss,min=F D e- / Vd(1-e- ) ) lCss,avg(Cp)=AUCss/= (F D/CL)/lDF(%)=(Css,max - Css,min)/ Css,avg= 临床药代动力学AUC (Css,av之上）之上）AUC (Css,av之下）之下）浓度浓度给药间隔时间（给药间隔时间（h)AUCssAUC (单剂量单剂量)AUC (1,t)小时小

7、时浓度浓度Css,maxCss,min临床药代动力学多剂量给药的有关参数多剂量给药的有关参数lCss,max=F D/ Vd(1-e- ) ) lCss,min=F D e- / Vd(1-e- ) ) lCss,avg(Cp)=AUCss/= (F D/CL)/lDF(%)=(Css,max - Css,min)/ Css,avg= 临床药代动力学Part II给药方案的制定给药方案的制定临床药代动力学一、给药方案的制定一、给药方案的制定确定靶浓度（确定靶浓度（Cp） 找出找出CL和和Vd的正常值的正常值 校正校正CL和和Vd（根据体重、肝肾功能等）根据体重、肝肾功能等） 确定负荷量（确定负

8、荷量（DL）和维持量（和维持量（DM）(DL =Cp.Vd/F; DM = DL (1-e-）,R=Cp CL) 观察患者的血药浓度和效应观察患者的血药浓度和效应 根据血药浓度修正根据血药浓度修正CL和和Vd 调整维持量（调整维持量（DM），），完善治疗方案完善治疗方案临床药代动力学问问 题题 D DL L 为多少？为多少？ 给药速度为多少？给药速度为多少？ 每每隔多少小时给药一次合适？隔多少小时给药一次合适？例例 题题 6868kgkg患者使用某药，已知该药的患者使用某药，已知该药的F F值为值为100%100%，CpCp为为15 15 mg/Lmg/L， CL CL为为0.65 0.65

9、ml/min/kgml/min/kg，VdVd为为0.5 0.5 L/kg,L/kg,该药的治疗窗为该药的治疗窗为10-2010-20mg/Lmg/L, ,临床药代动力学 D DL L D DL L=Cp =Cp Vd/F Vd/F W W = =15 15 mg/L mg/L 0.5 0.5 L/kg L/kg 68kg68kg =510 m =510 mg g 临床药代动力学 给药速度给药速度 R = = CL Cp W = 0.65 ml/min/kg 15 15 mg/L 68kg = 40 mg/h临床药代动力学 给药间隔给药间隔 Css,max=F D/ Vd(1-e- ) ) .

10、 ( =CL/Vd) =1 480mg/ 34L(1-e- ) ) =23.14 mg/LCss,min=F D e- / Vd(1-e- ) ) =9.03 mg/L若每隔若每隔1212小时给药小时给药1 1次次: :临床药代动力学给药间隔给药间隔Css,maxCss,min1223.19.0820.310.9618.911.8417.412.7 给药间隔给药间隔 临床药代动力学二、药物剂量个体化二、药物剂量个体化 不需剂量个体化：个体差异小、治疗窗宽不需剂量个体化：个体差异小、治疗窗宽 （OTCOTC） 需要剂量个体化：个体差异大、治疗窗窄需要剂量个体化：个体差异大、治疗窗窄 （抗高血压药

11、物、地高辛等）（抗高血压药物、地高辛等） 临床药代动力学三、临床评估与血药浓度监测（三、临床评估与血药浓度监测（）A、药物治疗时，可找到可监测的药效学指药物治疗时，可找到可监测的药效学指标，则可根据治疗目标设定或调整给药标，则可根据治疗目标设定或调整给药剂量和速度，如：剂量和速度，如：抗高血压药抗高血压药降血糖药降血糖药 血压血压血糖血糖临床药代动力学B、不能根据药效学指标来调整给药剂量但不能根据药效学指标来调整给药剂量但量效关系明显：量效关系明显：如：应用治疗指数小的抗生素治疗严重感染如：应用治疗指数小的抗生素治疗严重感染血药血药浓度浓度给药方给药方案案TDM组组织织器器官官C、不能根据药效学指标来调整给药剂量不能根据药效学指标来调整给药剂量, ,量效关系不明显量效关系不明显？临床药代动力学四、四、T1/2与给药方案与给药方案 T1/2小于小于30min TITI低（肝素）采用静脉输注低（肝素）采用静脉输注 TITI高（青霉素）高（青霉素）6-86-8小时给药一次小时给药一次 T1/20.58小时之间，主要考虑小时之间，主要考虑Ti和给药方便和给药方便 TITI低：每个低：每个T T1/21/2或更短的时间给药一次，必或更短的时间给药一次，必 要时静脉输注要时静脉输