再议靶向治疗的不良反应课件

1、P-TAR-2015.03-004 Valid Until 2017.03本幻灯仅代表个人观点，处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药品说明书。再议靶向治疗的不良反应李晓玲教授李晓玲教授2015-10-172015-10-17精准治疗的时代：获益人群的选择三代三代 EGFR-TKI1st generation2nd generation3rd generationGefitinibAfatinibAZD9291ErlotinibDacomitinibCO-1686IcotinibHM61713晚期NSCLCEGFR突变测序法exon19/211st/2nd线吉非替尼250mg qd厄洛替尼

2、150mg qd 主要目的：PFS 次要目的：ORR、PPS、OSCTONG0901研究设计2009年7月2014年7月每组需要127例，总样本量为254例前瞻性 CTONG0901 研究显示， 突变二线亚组人群特罗凯PFS显著长于吉非替尼2015 突变二线亚组人群1006020PFS（%）时间（月）20080400103040506070吉非替尼厄洛替尼组N44474442事件次数 中位（月）7.911.4P值0.0151006020OS（%）时间（月）20080400103040506070事件次数吉非替尼厄洛替尼组n44473632中位（月）14.022.3P值0.089风险比（95%

3、CI）：0.54（0.28-0.79）风险比（95% CI）：0.67（0.43-1.07）Jin-Ji Yang, et al. MINI16.13.WCLC 2015.优选药物时除疗效外尚需要考虑药物不良反应EGFR-TKI 主要不良反应皮疹甲沟炎腹泻结膜炎肝毒性间质性肺病不良反应处理2015Pooled Safety Analysis 对来自21篇II期或III期前瞻性临床试验试验、共1468例EGFR突变晚期NSCLC患者数据，根据EGFR-TKI类型对严重（ 3级）毒副作用进行的一项汇总分析纳入标准： 发表于2004-2014年期间进行的II期或III期临床试验 前瞻性评估了吉非替尼

4、、厄洛替尼、阿法替尼对EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效 包括不良事件在内，提供了足够的安全性数据排除标准： 评估EGFR TKI与放疗或试验药物联合治疗的研究 病例报告、通讯、社论、综述 会议记要Masayuki Takeda et al.,Lung Cancer 2015;88:74-79.3 3级不良事件发生率：吉非替尼肝毒性高，阿法级不良事件发生率：吉非替尼肝毒性高，阿法替尼皮疹和腹泻发生率高替尼皮疹和腹泻发生率高Masayuki Takeda et al.,Lung Cancer 2015;88:74-79.185.41.705101520吉非替尼厄洛替尼阿法替尼P0.0001P=

5、0.0373.58.81505101520吉非替尼厄洛替尼阿法替尼P=0.0008P=0.0031.12.79.6051015吉非替尼厄洛替尼阿法替尼P0.00012.20.60.600.511.522.53吉非替尼厄洛替尼阿法替尼三种TKI治疗EGFR突变NSCLC患者3级间质性肺病发生率无显著差异3级肝毒性发生率（%）3级腹泻发生率（%）3级皮疹发生率（%）3级间质性肺病发生率（%）P=0.1P=1.0P=0.06阿法替尼治疗EGFR突变NSCLC患者3级腹泻发生率显著高于另两种TKI阿法替尼治疗EGFR突变NSCLC患者3级皮疹发生率显著高于另两种TKI吉非替尼治疗EGFR突变NSCLC

6、患者3级肝毒性发生率显著高于另两种TKI仅供内部使用仅供内部使用 EGFR TKI 肝脏毒性和相应处理 EGFR TKI ILD毒副反应和相应处理 EGFR TKI 皮疹反应和相应处理 再议靶向治疗的不良反应33.783.748.366.80102030405060708090肝功能障碍皮疹所有级别不良事件发生率（%）特罗凯 （n=86）吉非替尼（n=232）P=0.003P=0.003Tomohiro Suzumura et al. , BMC Cancer 2012;12:568.对318例分别接受厄洛替尼或吉非替尼治疗的晚期非小细胞肺癌患者进行的一项回顾性研究1.Gemma A et a

7、l. , Cancer Sci 2014;105(12):1584-1590.2.盐酸厄洛替尼片说明书 2013.3.Martin Reck et al. , J Thorac Oncol 2010;5: 16161622.4.吴一龙 等. 中华肿瘤杂志 2010;32(2):148-151.5.Mitsudomi T et al. , Lancet Oncol 2010;11(2):121-8.6.Yukihiro Yano et al. , Lung Cancer International 2012;1-6.1.810.1927.626.311.19.4051015202530POLAR

8、STARSaturnTrustTrustWJTOGNEJ002V15-32IPASS3级肝毒性发生率（%）厄洛替尼吉非替尼EGFR TKI （n=9909） （n=889） （n=6580） （n=519） （n=87） （n=114） （n=244） （n=607） 服药人数12（全球）3（中国）466613405532.23.36.11302468101214AST升高ALT升高3级不良事件发生率（%）特罗凯 （n=275）吉非替尼（n=277）AST: 谷草转氨酶；ALT: 谷丙转氨酶，ALT作为肝细胞损伤标志，比AST有更好的肝脏特异性，是导致严重药物性肝损伤的一个敏感信号P=0.03

9、1P0.001Nobuyuki Katakami et al. , WJOG 5108L 2014 ASCO Annual Meeting.2014 ASCO报道的WJOG 5108L：首个随机期TKI头对头研究 安全性数据提示：吉非替尼3级AST、ALT升高均高于特罗凯2015Pooled 分析：吉非替尼治疗患者的肝毒性发生率高于厄洛替尼Masayuki Takeda et al.,Lung Cancer 2015;88:74-79.0510152025303540455055所有肝毒性3级肝毒性吉非替尼厄洛替尼发生率（%）P值未显示P0.0001药物药代动力学差异可能影响肝毒性的产生，长期

10、使用可能增加肝毒性发生风险5.4%48.5%27%18%5.59发生风险下降34%发生风险升高459%0.07.454.6403.4吉非替尼0.11.0厄洛替尼0.66M BUROTTO et al., TheOncologist 2015;20:400410.优势比2015Meta分析：分析：吉非吉非替替尼治疗的尼治疗的3-4级肝功能异常和级肝功能异常和对照组相比增加发生风险明显高于厄洛替尼对照组相比增加发生风险明显高于厄洛替尼吉非吉非替替尼治疗的肝尼治疗的肝毒性毒性明显高于特罗凯明显高于特罗凯回顾性1不同研究之间3-8头对头研究2Pooled9Meta10吉非替尼肝损发生率显著高于特罗凯3

11、级AST、ALT升高：特罗凯组为2.2%、3.3%，吉非替尼组为6.1%、13%3级肝毒性发生率：特罗凯为0.19%-1.8%，吉非替尼为9.4%-27.6%吉非替尼治疗的3-4级肝功能异常和对照组相比增加发生风险明显高于特罗凯吉非替尼治疗患者的3级肝毒性18%发生率高于特罗凯5.4%1.Suzumura et al. , BMC Cancer 2012;12:568.2.Nobuyuki Katakami et al. , WJOG 5108L 2014 ASCO Annual Meeting.3.Gemma A et al. , Cancer Sci 2014;105(12):1584-1

12、590.4.盐酸特罗凯片说明书 2013.5.Martin Reck et al. , J Thorac Oncol 2010;5: 16161622.6.吴一龙 等. 中华肿瘤杂志 2010;32(2):148-151.7.Mitsudomi T et al. , Lancet Oncol 2010;11(2):121-8.8.Yukihiro Yano et al. , Lung Cancer International 2012;1-6.9.Masayuki Takeda et al.,Lung Cancer 2015;88:74-79.10. M BUROTTO et al., The

13、Oncologist 2015;20:400410.不同不同TKI之间肝脏毒性存在差异之间肝脏毒性存在差异Masayuki Takeda et al.,Lung Cancer 2015;88:74-79.吉非吉非替尼肝毒性替尼肝毒性高于特罗高于特罗凯凯的原因的原因? ?0.630.390.080.2100.10.20.30.40.50.60.7CYP2D6CYP3A5 CYP药物代谢最大清除率 (mL/min/nmol )吉非替尼厄洛替尼吉非替吉非替尼更依赖于尼更依赖于CYP2D6和和CYP3A5的代谢的代谢 Jing Li, et al.,Clin Cancer Res 2007;13(12

14、):3731-7. 对人类CYP3A4, CYP3A5, CYP2D6, CYP1A1, CYP1A2和CYP1B1等进行的一项体外研究，旨在检测吉非替尼和特罗凯 替尼经细胞色素P450（CYP）酶代谢的药代动力学、比较它们对CYP3A的影响以更好地理解药代动力学变化机制及其临床作用吉非替尼经CYP2D6、CYP3A5代谢的最大清除率分别较特罗凯 高8倍和2倍备注：根据每个代谢酶SNPs的形式分为两个表型：弱代谢者（Poor metabolizer, PM）和非弱代谢者（non-poor metabolizer, non-PM）对2011-2012年间66例接受EGFR-TKI（其中21例患者

15、先后接受吉非替尼和特罗凯）治疗，且治疗前留存有血液样品可进行SNP分析的患者进行的一项分析性研究11.E. Sugiyama et al. , ESMO Poster 2014;1272P.2.Jing Li et al. , Clin Cancer Res 2007;13:3731-3737.8048.4026.70102030405060708090肝毒性比例（%）1吉非替尼（n=60）厄洛替尼（n=27）CYP2D6和CYP3A5的代谢酶出现弱代谢型（PM型）介导了吉非替尼的肝毒性 CYP2D6 PM型CYP3A5 PM型仅供内部仅供内部使用使用CYP2D6、CYP3A5 PM为使用吉非

16、替尼导致严重肝毒性的独立预测因子为使用吉非替尼导致严重肝毒性的独立预测因子 E. Sugiyama et al., Lung Cancer xxx 2015；1-7（Epub ahead of print）.16.8314.490246810121416对照组CYP3A5CYP2D6ORn = 60 对来自日本的60例接受吉非替尼治疗的EGFR突变NSCLC患者中，对多种代谢酶单核苷酸多态性（SNP）进行的一项回顾性整合分析，旨在阐明吉非替尼诱导的严重肝毒性与代谢酶中SNP间可能的相关性P=0.0069P=0.04583%1349%Masayuki Takeda et al.,Lung Can

17、cer 2015;88:74-79.在亚裔人群在亚裔人群CYP2D6 nonfunctional alleles 比率高比率高亚裔人群亚裔人群CYP2D6弱代谢型弱代谢型（PM型）型）等位基因更高等位基因更高 吉非替尼治疗亚裔吉非替尼治疗亚裔EGFR突变突变NSCLC患者患者3级肝毒性发生率显著高于非亚裔级肝毒性发生率显著高于非亚裔18.53.26.13.605101520亚裔非亚裔吉非替尼厄洛替尼3级肝毒性发生率（%）P=0.027P=0.57肝毒性管理必须根据肝毒性的严重程度及其对患者造成的影响，对每位患者进行个体化管理1管理原则监测方案必须严密监测肝毒性2启用TKI治疗前进行监测1，治疗

18、2周后监测肝毒性，每月一次，持续数月3存在肝功能异常的患者应加强监测（必要时一周一次）21.Yohann Loriot et al. , Nature Clinical Practice Oncology 2008;5(5):268-278.2.Shah RR et al. , Drug Saf 2013;36(7):491-503.3.Ho et al. , Journal of Clinical Onocology 2005;23(33):8531-8536. Zhou Y,et al.Eur J Gastroenterol Hepatol.2013;25:825-829. 肿瘤患者综合治

19、疗过程需要使用不少引起肝损的药物，EGFR TKI的选择需考虑药物带来的肝脏负担一项回顾分析19942011年我国药物肝损发病的综述显示：最常引起药物性肝损的药物以抗结核药（31.3%）、中药（18.6%）、抗生素（9.7%）、非甾体类抗炎药（7.6%）、抗肿瘤药物、抗精神病药为主其中抗肿瘤药物占4.7%，居第5位 1.Teo YL et al. , Expert Opin Drug Metab Toxicol 2014;15:1-12.2.陈东风等.中华肝脏病杂志 2012;20(3):170-172.转换为另一种TKI药物选择另一种具有相似机制的TKI药物进行替代治疗，有文献报道：在出现肝

20、毒性的吉非替尼服用者中转换为特罗凯可使肝毒性有效改善1改变TKI药物剂量减量或减少服用频率可以有效预防进一步的肝毒性，但可能存在剂量不足的风险1针对肝损伤机制进行药物治疗稳定肝细胞膜的药物，如多烯磷脂酰胆2抗氧化还原反应的药物，如还原性谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸2抑制CYP450从而减少肝细胞凋亡的药物，如甘草酸类药物2利胆保肝药物，如熊去氧胆酸、S-腺苷蛋氨酸等2糖皮质激素，如泼尼松龙、甲基强的松龙1Tomohiro Suzumura et al. , BMC Cancer 2012;12:568.吉非替尼改为特罗凯服用后肝毒性有所下降吉非替尼导致肝毒性原因：可能和细胞色素CYP2D6的多态

21、性有关可能和吉非替尼对药物淋巴细胞刺激试验有过敏性反应有关特罗凯特罗凯 对比对比吉非吉非替替尼的肝脏安全性差异明显尼的肝脏安全性差异明显 560010203040506070吉非替尼再次给药转换为特罗凯治疗严重肝毒性恶化率（%）n=19 对来自日本的60例接受吉非替尼治疗的EGFR突变NSCLC患者中，对多种代谢酶单核苷酸多态性（SNP）进行的一项回顾性整合分析，旨在阐明吉非替尼诱导的严重肝毒性与代谢酶中SNP间可能的相关性 E. Sugiyama et al., Lung Cancer xxx 2015；1-7（Epub ahead of print）.服用吉非替尼出现肝损，接受保肝治疗恢复

22、后， 继续使用吉非替尼治疗，有超过一半的患者再次罹患严重肝损伤 ；而换用特罗凯则未再次出现肝损ALT（mg/dL）6005004003002001000吉非替尼特罗凯ALT: 谷丙转氨酶吉非替尼特罗凯6005004003002001000AST（mg/dL）AST: 谷草转氨酶对2007-2010年间8例因吉非替尼肝毒性转换为特罗凯治疗的NSCLC患者进行的一项回顾性研究Yukihiro Yano et al. , Lung Cancer International 2012;1-6.特罗凯特罗凯 对比对比吉非吉非替替尼的肝脏安全性差异明显尼的肝脏安全性差异明显 小 结 多项研究提示特罗凯、吉

23、非替尼显示出不同的毒性特征谱：特罗凯皮疹发生率高，吉非替尼肝脏毒性更高 CYP2D6，CYP3A5 PM介导了吉非替尼肝毒性，而特罗凯CYP2D6代以及CYP3A5的敏感性低于吉非替尼 肿瘤综合性治疗药物大多会引起药物性肝损，因此对于EGFR TKI 选择需考虑TKI带来的肝脏的负担 EGFR TKI的导致的肝毒性需要进行合理的监控和相应的处理 EGFR TKI 肝脏毒性和相应处理 EGFR TKI ILD毒副反应和相应处理 EGFR TKI 皮疹反应和相应处理 再议靶向治疗的不良反应2014 Meta 厄洛替尼与吉非替尼治疗晚期NSCLC患者间质性肺的风险：一项临床试验的系统性回顾和荟萃分析

24、研究背景ILD事件在晚期NSCLC患者中所受的关注度相对较低，但值得重视的是：在治疗过程中出现ILD事件的患者，其预后较差且死亡风险增加II期研究显示：吉非替尼治疗患者中ILD发生率达10%一项大型IV期研究报道的厄洛替尼ILD发生率1%目前尚无任何随机对照临床试验对吉非替尼或厄洛替尼与ILD之间的相关性进行过探讨Zhe Liu et al., Lung Cancer 83 (2014) 231 239.再议靶向治疗的不良反应与厄洛替尼不同，吉非替尼组ILD事件显著高于对照组1.50.800.20.40.60.811.21.41.6吉非替尼组（n=5435）对照组（n=4134）ILD发生率（

25、%）P=0.0140.90.400.20.40.60.811.21.41.6厄洛替尼组（n=3174）对照组（n=2875）ILD发生率（%）P=0.198对照组为化疗或安慰剂组Zhe Liu et al., Lung Cancer 83 (2014) 231 239.再议靶向治疗的不良反应2015年EGFR TKI 导致ILD发生率 Meta分析研究介绍：对共纳入15561例晚期NSCLC患者的24项前瞻性、随机、对照III期临床 试验进行的一项Meta分析研究目的：旨在确定与EGFR TKI相关的ILD的总体发生率及其风险WX Qi et al., Journal of chemother

26、apy 2015; 27(1): 40-51.纳入标准： 在晚期NSCLC患者中进行的前瞻性III期临床试验 受试者接受EGFR TKI单药或联合治疗 可获得关于ILD事件、发生率及样本量的相关数据排除标准： 报道肺实质或肺组织炎症、急性呼吸功能衰竭等其他肺部相关事件的临床研究再议靶向治疗的不良反应2015年Meta分析：EGFR TKI药物中，吉非替尼相关ILD发生率最高WX Qi et al., Journal of chemotherapy 2015; 27(1): 40-51.2.2%0.6%0.6%00.20.40.60.811.21.41.61.822.22.4吉非替尼（n=345

27、0）厄洛替尼（n=957)阿法替尼（n=858）ILD发生率（%）P值未显示再议靶向治疗的不良反应11.4100.20.40.60.811.21.41.6对照组厄洛替尼风险比2015年 Meta分析：与特罗凯不同，吉非替尼治疗显著增加所有ILD的发生风险P=0.42WX Qi et al., Journal of chemotherapy 2015; 27(1): 40-51.（n=1960）（n=1939）11.7600.20.40.60.811.21.41.61.8对照组吉非替尼风险比P=0.003（n=4988）（n=3666）41%76%再议靶向治疗的不良反应2015年年Meta分析：

28、特分析：特罗凯治疗罗凯治疗NSCLC患者患者ILD发生发生风险显著低于吉非替尼风险显著低于吉非替尼WX Qi et al., Journal of chemotherapy 2015; 27(1): 40-51.仅供内部仅供内部使用使用吉非替尼和特罗凯在亚裔人群中的所有等级ILD发生率有统计学差异再议靶向治疗的不良反应2015 Meta 分析分析2：比较吉非：比较吉非替尼和厄洛替尼治替尼和厄洛替尼治疗转移性疗转移性NSCLC的疗效和毒副作用的疗效和毒副作用研究性质研究目的旨在对吉非替尼、厄洛替尼与阿法替尼治疗NSCLC患者的疗效和毒副作用进行比较对2003-2012年发表的、共纳入11,270

29、例NSCLC患者的28项/期、随机、对照临床试验（其中3项涉及阿法替尼）进行的一项关于吉非替尼与厄洛替尼相关疗效和毒副作用的meta分析M BUROTTO et al., TheOncologist 2015;20:400410.再议靶向治疗的不良反应1.132.200.00.17.454.61.0发生风险升高13%403.4发生风险升高120%厄洛替尼吉非替尼M BUROTTO et al., TheOncologist 2015;20:400410.优势比2015Meta分析分析2：吉非：吉非替替尼治疗的尼治疗的3-4级级ILD和对照组和对照组相比增加发生风险明显高于厄洛替尼相比增加发生风

30、险明显高于厄洛替尼再议靶向治疗的不良反应Martin S et al., The Open Respiratory Medicine Journal 2012； 6：63-74.主要治疗目标：抑制炎性反应并预防纤维组织沉积第一步第二步治疗策略停用致病药物（如：EGFR-TKI）支持治疗吸氧如果致病药物（如：EGFR-TKI）引起严重ILD，或者尽管停用了药物但仍出现ILD进展停用致病药物（如：EGFR-TKI）后使用糖皮质激素进行经验性治疗在出现肺纤维化等情况下，糖皮质激素治疗无效仅供内部仅供内部使用使用再议靶向治疗的不良反应 EGFR TKI 肝脏毒性和相应处理 EGFR TKI ILD毒副

31、反应和相应处理 EGFR TKI 皮疹反应和相应处理 再议靶向治疗的不良反应* 研究者现场采访笔录这研究在突变检测尚未开展的背景下开展75% 为高加索人， 76% 是吸烟/既往吸烟者研究终点：皮疹的总体发生率、皮疹严重度，皮疹相关生存Barbara L. Melosky et al. , 2014 ASCO Abs. 8013.第一组n=50第二组n=50第三组n=50预防用药组*第一天预防使用米诺环素100mg bid po直到第四周对症治疗组皮疹发生后按照分级给予局部克林霉素和氢化可的松米诺环素 观察对照组观察，除非出现严重皮疹（3级）否则不予处理IIIb/IV阶段NSCLCECOG评分

32、0-3二或三线接受过含铂双药治疗R2014 ASCO：泛加拿大EGFR TKI 相关皮疹研究（一项III期研究）通用名：盐酸米诺环素胶囊厂家： 惠氏制药有限公司规格：100mg*10片价格： 52.60通用名：盐酸米诺环素胶囊诸多国产仿制药规格：不等价格：不等 皮肤科常用于治疗痤疮患者米诺环素Scope A, et al., J Clin Oncol 2007;25:5390-6.作者患者数患者特征抗生素和治疗时间面部严重皮疹严重瘙痒 Scope A et al 2007 JCOn=24(米诺组)n=24(安慰组）西妥昔单抗治疗的mCRC米诺环素100 mg/d 8周20% vs. 42% P

33、=0.00520% vs. 50%P=0.05米诺环素在前4周使用对降低皮疹严重度有效，不推荐超过8周的使用预防性应用米诺环素能有效降低mCRC患者西妥昔单抗治疗相关皮疹米诺环素可以预防皮疹的主要原因为减少体内炎性反应，而不是抗菌*米诺环素常规剂量为100 mg bid po*皮疹的预防应该从使用特罗凯的第一天开始，持续4周；之后每4周观察一次，直到出现皮疹并做相应的治疗* 如果患者不能耐受米诺环素100 mg bid po，可调整为100 mg qd po，进而50 mg qd po* 研究者现场采访笔录Barbara L. Melosky et al. , 2014 ASCO Abs. 8013.关于本次试验中米诺环素的使用 34.114.39.50510152025303540观察对照组对症治疗组预防用药组3级皮疹发生率（%）（n=50