药物基因组学概述

1、药物基因组学药物基因组学ABCABC浙江大学医学院附属二院浙江大学医学院附属二院 徐徐 翔翔Email:XYTXU126.COMTEL物基因组学药物基因组学之之定义定义 历史历史 1950s，遗传药理学，遗传药理学(Pharmcogenetics) 1980s，基因序列差异对药物效应的影响，基因序列差异对药物效应的影响 1990s，人类基因组计划，人类基因组计划 1997年年6月，月，Abbott和和Geneset两大制药公司两大制药公司发起药物基因组计划发起药物基因组计划 2005年年1月，月，FDA批准罗氏公司的批准罗氏公司的AmpliChip和和TestTa

2、qMan药物代谢基因分型试剂盒，用药物代谢基因分型试剂盒，用于检测于检测CYP2C19和和CYP2D6药物基因组学药物基因组学之之定义定义 定义定义 Science* 以提高药物疗效及安全性为目标，研究影响药物吸以提高药物疗效及安全性为目标，研究影响药物吸收、转运、代谢、消除等个体差异的基因特性，以收、转运、代谢、消除等个体差异的基因特性，以及基因变异所致的不同患者对药物的不同反应，并及基因变异所致的不同患者对药物的不同反应，并由此为平台开发新药、指导合理用药，提高药物作由此为平台开发新药、指导合理用药，提高药物作用有效性、安全性和经济性的科学。用有效性、安全性和经济性的科学。 FDA药物基因

3、组学的命名药物基因组学的命名06.10.25 Pharmacogenomics（PGx）：研究）：研究DNA和和RNA特征的变异与药物反应相关性的科学。特征的变异与药物反应相关性的科学。*Evans WE, et al. Pharmacogenomics;Science,1999,286:487-491药物基因组学药物基因组学之之定义定义 其他相关定义其他相关定义 基因组（基因组（Genome) 指生物体内全部指生物体内全部DNA的集成，或基因彼此间的巧妙的集成，或基因彼此间的巧妙组合。组合。 基因组生物标记物基因组生物标记物(Biomarker) 一种用于测定一种用于测定DNA或或RNA特征

4、以显示正常生理过程、特征以显示正常生理过程、病理过程以及（或）对治疗或其它干预反应的指示病理过程以及（或）对治疗或其它干预反应的指示物；如物；如CYP3A4、NAT2、P-gp、HLA等。等。药物基因组学药物基因组学之之定义定义 其他相关定义其他相关定义 单核苷酸多态性（单核苷酸多态性（SNP） 指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的DNA序列多态性。在人群中，序列多态性。在人群中，SNPs的差异大约为的差异大约为1%到到0.1%。只要单基因变异的发生率。只要单基因变异的发生率1%，即称，即称为遗传多态性。为遗传多态性。 等位基因（等位基因（All

5、eles） 位于一对同源染色体的相同位置上，控制某一性状位于一对同源染色体的相同位置上，控制某一性状的、不同形态的基因。以该基因左上角加的、不同形态的基因。以该基因左上角加*表示。表示。药物基因组学药物基因组学之之定义定义 药物基因组学之意义药物基因组学之意义 为特殊人群用药的利弊分析提供更大的自信，为特殊人群用药的利弊分析提供更大的自信，实现实现“Fine-tuning”个体化治疗；个体化治疗； 最大限度地发挥药物的有效性和安全性；最大限度地发挥药物的有效性和安全性； 有助于捕捉那些罕见而又严重的不良反应有助于捕捉那些罕见而又严重的不良反应 在药物代谢领域的运用在药物代谢领域的运用用于药物评

6、价用于药物评价 提高新药开发的成功率。提高新药开发的成功率。 相代谢相代谢 CYP3A4、CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9、CYP1A2、CYP2E1等等 相代谢相代谢 巯嘌呤甲基转移酶（巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）、）、N-乙酰基转移乙酰基转移酶（酶（NAT）、谷胱甘肽）、谷胱甘肽-S-转移酶（转移酶（GST）等）等药物基因组学药物基因组学之之代谢代谢药物基因组学药物基因组学之之代谢代谢 相代谢的常见相代谢的常见P450酶系酶系 CYP2D6 常见底物：普萘洛尔、美托洛尔、卡维地洛、普罗常见底物：普萘洛尔、美托洛尔、卡维地洛、普罗帕酮等；氟哌啶醇、利培酮等；昂丹司琼等。帕酮等；氟哌

7、啶醇、利培酮等；昂丹司琼等。 中国人群中，中国人群中，CYP2D6*10（C188T）等位基因突变）等位基因突变频率高达频率高达51.6%1 普萘洛尔在不同个体中的血药浓度可相差普萘洛尔在不同个体中的血药浓度可相差20倍倍2樊晓寒等樊晓寒等.受体阻滞剂受体阻滞剂；中华心血管杂志；中华心血管杂志,2006,34(10):947-950Bertilsson L, et al. Pronouned；Clin Pharmacol Ther,1992,51(4):388-397药物基因组学药物基因组学之之代谢代谢 相代谢的常见相代谢的常见P450酶系酶系 CYP2C19 常见底物：奥美拉唑、苯妥英、氯胍

8、等。常见底物：奥美拉唑、苯妥英、氯胍等。 中国人群中，中国人群中，CYP2C19*2（G681A）和）和CYP2C19*3（G636A）等位基因突变频率分别为）等位基因突变频率分别为30%和和3.3% 基因多态性对奥美拉唑药动学和药效学有明显影响基因多态性对奥美拉唑药动学和药效学有明显影响1胡祥鹏等胡祥鹏等.CYP2C19基因多态性基因多态性；中国药理学通报；中国药理学通报,2005,21(10):1210-1213药物基因组学药物基因组学之之代谢代谢 相代谢的常见相代谢的常见P450酶系酶系 CYP3A4 常见底物：近常见底物：近50%的药物经的药物经CYP3A4代谢，如对乙代谢，如对乙酰氨

9、基酚、卡马西平、硝苯地平、喹硫平、环孢素、酰氨基酚、卡马西平、硝苯地平、喹硫平、环孢素、地西泮、克林霉素、罗红霉素、酮康唑、辛伐他汀、地西泮、克林霉素、罗红霉素、酮康唑、辛伐他汀、尼莫地平、那格列奈等。尼莫地平、那格列奈等。 CYP3A4变异近变异近20种。种。药物基因组学药物基因组学之之代谢代谢 相代谢的常见酶相代谢的常见酶 TPMT 常见底物：嘌呤类抗肿瘤药物，如巯嘌呤。常见底物：嘌呤类抗肿瘤药物，如巯嘌呤。 中国人群中，中国人群中，TPMT多态性等位基因是多态性等位基因是A719G，突，突变频率约为变频率约为2.3% TPMT缺陷的病人，使用常规剂量巯嘌呤，也会导缺陷的病人，使用常规剂量

10、巯嘌呤，也会导致致6-鸟嘌呤核苷酸（鸟嘌呤核苷酸（TGNs）积累，产生严重的骨髓）积累，产生严重的骨髓移植和肝损伤移植和肝损伤1Kubota T，et al. Frequencies；Br J Clin Pharmacol,2001,51(5):475-477药物基因组学药物基因组学之之转运转运 生物膜：不仅指细胞膜，还包括肠道吸收生物膜：不仅指细胞膜，还包括肠道吸收屏障、血脑屏障等屏障、血脑屏障等 常见转运体：常见转运体：MDR、MRP、OAT、OATP、OCT、Pep T及及P-GP等等 编码这些蛋白的基因分别是编码这些蛋白的基因分别是ABC家族和家族和SLC家族家族1Sakaeda T，

11、et al.Pharmacogenetics；Curr Top Med Chem. 2004,4(13):1385-1398药物基因组学药物基因组学之之转运转运 P-糖蛋白（糖蛋白（P-GP），又称），又称MDR1 介导药物跨膜转运，耐药性重要机制介导药物跨膜转运，耐药性重要机制 常见底物：环孢素、地高辛等常见底物：环孢素、地高辛等 在中国人群中，该基因多态性位点在中国人群中，该基因多态性位点C3435T突突变频率为变频率为40%，G2677T/A突变频率为突变频率为A15%和和T52%1Leschziner GD, et al. ABCB1；Pharmacogenomics. 2007,7(

12、3):154-179药物基因组学药物基因组学之之受体受体 1受体受体 477氨基酸，氨基酸，G蛋白偶联受体家族蛋白偶联受体家族 1受体基因（受体基因（ADRB1）存在）存在2个个SNP A145G：49位位SerGly G1165C：389位位GlyArg 在中国人群中，在中国人群中，G1165C突变频率突变频率70% 389Arg病人美托洛尔作用增强病人美托洛尔作用增强3倍倍1Johnson JA, et al. Beta 1-；Clin Pharmacol Ther. 2003,74(1):44-52药物基因组学药物基因组学之之受体受体 D2受体受体 D2受体基因受体基因DRD2的多态性位

13、点的多态性位点Ser311Cys的的变异影响利培酮疗效变异影响利培酮疗效1 DRD2启动子区启动子区AA/AG基因型携带者，利培酮基因型携带者，利培酮起效快，起效快，-141C缺失型起效慢缺失型起效慢2Lane HY, et al. Effects of；Int J Neuropsychopharmacol. 2004,7(4):461-470Lencz T, et al. DRD2 promoter；Am J Psychiatry. 2006,163(3):529-531药物基因组学药物基因组学之之不良反应不良反应 药物不良反应：药物不良反应： 作用机制导致，如降糖药导致低血糖；作用机制导致

14、，如降糖药导致低血糖； 不能用作用机制解释，如药物引起的肝毒性。不能用作用机制解释，如药物引起的肝毒性。 基因相关的不良反应基因相关的不良反应 药物代谢酶变异药物代谢酶变异 药物转运体变异药物转运体变异 人白细胞抗原（人白细胞抗原（HLAs）变异）变异影响药代动力学和药效动力学影响药代动力学和药效动力学药物基因组学药物基因组学之之不良反应不良反应 HLA-B*1502与卡马西平与卡马西平 Stevens-Johnson syndrome(SJS)和中毒性表皮坏死和中毒性表皮坏死溶解症溶解症(TEN)； Chung*、Hung*和和Man*等发现中国汉族人的等发现中国汉族人的HLA-B*1502

15、等位基因的等位基因的86kb区域与卡马西平的区域与卡马西平的SJS/TEN存存在强相关；在强相关； 白种人中，白种人中，HLA-B*1502与与SJS/TEN不相关；不相关； 苯妥英、丙戊酸、奥卡西平引起的苯妥英、丙戊酸、奥卡西平引起的SJS与与HLA-B*1502可能相关。可能相关。*Chung WH, et al. Medical genetics;Nature,2004,428:486*Hung SI, et al. Genetic susceptibility;Pharmacogenetics and Genomics,2006,16(4):297-306*Man CB, et al.

16、 Association between;Epilepsia,2007,48(5):1015-1018药物基因组学药物基因组学之之不良反应不良反应 HLA-B*5801与别嘌醇与别嘌醇 剥脱性皮炎；剥脱性皮炎； Lonjou*发现别嘌醇引起发现别嘌醇引起SJS/TEN的患者中，的患者中，61%的亚的亚裔和裔和55%的欧洲患者携带的欧洲患者携带HLA-B*5801等位基因。等位基因。 HLA-B*5701与逆转录酶抑制剂与逆转录酶抑制剂 阿卡巴韦引起斑丘疹阿卡巴韦引起斑丘疹(MPE)和超敏反应综合征和超敏反应综合征(HSS)； Martin*发现发现HSS患者（白种人）中患者（白种人）中HLA-

17、B*5701等位等位基因频率高达基因频率高达94.4%。*Lonjou C, et al. A European study;Pharmacogenet Genomics,2008,18(2):99-107*Martin A M, et al. Predisposition to;Proc Natl Acad Sci USA,2004,10(12):4180-4185药物基因组学药物基因组学之之不良反应不良反应 SLCO1B1与他汀类药物与他汀类药物 SLCO1B1是有机阴离子转运肽是有机阴离子转运肽(OATP1B1)编码基因；编码基因； SEARCH*研究发现，辛伐他汀所致肌病的患者中约研究

18、发现，辛伐他汀所致肌病的患者中约60%出现出现SLCO1B1变异；等位基因变异的纯合子和杂变异；等位基因变异的纯合子和杂合子的患者应避免使用高剂量的辛伐他汀，可使肌病合子的患者应避免使用高剂量的辛伐他汀，可使肌病发生率降低发生率降低60%。 CYP2C19和和CYP2D6与苯妥英与苯妥英(PHT) 黄越等黄越等*发现发现PHT血药浓度在变异基因携带者中明显升血药浓度在变异基因携带者中明显升高，且与变异等位基因的数量呈正比，弱代谢的血药高，且与变异等位基因的数量呈正比，弱代谢的血药浓度比强代谢高浓度比强代谢高34%，易引起浓度相关的不良反应。，易引起浓度相关的不良反应。*Nakamura Y.

19、Pharmacogenomics;N Engl J Med,2008,359:856-858*黄越黄越, 等等 Cyp2C19和和Cyp2D6基因型与苯妥英基因型与苯妥英;中华医学杂志中华医学杂志,2004,91(6):1123-1128药物基因组学药物基因组学之之不良反应不良反应 华法林华法林 CYP2C9*2和和CYP2C9*3 Joffe*等研究发现等研究发现CYP2C9*2和和CYP2C9*3基因携带基因携带者使用华法林时出血的发生率增加，普通野生型、者使用华法林时出血的发生率增加，普通野生型、杂合子、复合杂合子杂合子、复合杂合子/纯合子基因携带者发生出血的纯合子基因携带者发生出血的比

20、率分别为比率分别为4.5%、7.9%和和14.7%。 VKORC1 华法林敏感的患者为华法林敏感的患者为VKORC1基因型基因型AA纯合子，对纯合子，对华法令耐受的患者为华法令耐受的患者为AG或或GG型，型，AA型易出血型易出血*。*Joffe HV, et al. Warfarin dosing; Thromb Haemost,2004,91(6):1123-1128*Rieder MJ, et al. Effect of VKORC1 haplotypes on; N Engl J Med,2005,352:2285药物基因组学药物基因组学之之不良反应不良反应 多巴胺多巴胺D3受体受体(D

21、RD3)与抗精神病药物与抗精神病药物 迟发性运动障碍（迟发性运动障碍（TD）；）； Basile等等*发现白种人中，发现白种人中，TD的发生与的发生与DRD3基因多态基因多态性显著相关，且性显著相关，且Gly/Gly型患者的型患者的AIMS评分明显高于评分明显高于Gly/Ser型和型和Ser/Ser型。型。 谷胱甘肽谷胱甘肽S转移酶转移酶(GSTs)与奥沙利铂与奥沙利铂 GSTP1的的105Val多态性与奥沙利铂的神经毒性间存在多态性与奥沙利铂的神经毒性间存在显著联系，纯合子显著联系，纯合子GSPT1 105Ile基因携带者应避免使基因携带者应避免使用奥沙利铂用奥沙利铂*。*Basile V,

22、 et al. Association of MscI; Neuropsychopharmacology,1999,21(1):17-27*Stoehlmacher J, et al. Association between; J Natl Cancer Inst,2002,94(12):936-942药物基因组学药物基因组学之之不良反应不良反应 二氢吡啶酶二氢吡啶酶(DPD)与氟尿嘧啶与氟尿嘧啶(5-Fu) 85%的的5-Fu经经DPD代谢失活；代谢失活； DPD的剪切位点突变的剪切位点突变IVS14+1GA，DPD失活，导致失活，导致5-Fu严重的毒性反应严重的毒性反应*。 TPMT与硫唑

23、嘌呤与硫唑嘌呤 硫唑嘌呤的血液毒性与硫唑嘌呤的血液毒性与TPMT的活性和遗传多态性密切的活性和遗传多态性密切相关，相关，TPMT活性低，骨髓抑制发生率高活性低，骨髓抑制发生率高*； TPMT*3A、*3C、*9、*11、*16、*17、*18均被证实均被证实能够导致能够导致TPMT活性降低，易引发骨髓抑制。活性降低，易引发骨髓抑制。*Van Kuilenburg AB. Dihydropyrimidine; Eur J Cancer,2004,40(7):939-950*Weinshiboum R, et al. Thiopurine; Drug Metab Dispos,2001,29(4)

24、:601-605药物基因组学药物基因组学之之药物药物 抗肿瘤药物抗肿瘤药物 氟尿嘧啶氟尿嘧啶 DPD：IVS14+1GA（DPYD*2A）；）； 嘧啶核苷合成酶（嘧啶核苷合成酶（TS）：）：在结肠癌患者中，与携带纯合在结肠癌患者中，与携带纯合子子TSER*2/2或杂合子或杂合子*2/3基因型的患者相比，携带基因型的患者相比，携带*3/3纯合子纯合子的患者的患者TS mRNA表达显著降低，对表达显著降低，对5-Fu灵敏度增加灵敏度增加*。 亚甲基四氢叶酸还原酶（亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）：）：晚期大肠癌患者晚期大肠癌患者接受含接受含5-Fu的治疗，的治疗，MTHFR677C/C型有效率型

25、有效率47%，C/T型有型有效率效率67%，T/T型型100%；MTHFR突变后，对突变后，对5-Fu更敏感更敏感*。*Amatori F, et al. Thymidylate synthase; Pharmacogenet Genomics,2006,16(11):809-816*Cohen V, et al. Methylenetetrahydrofolate; Clin Cancer Res,2003,9(5):1611-1615药物基因组学药物基因组学之之药物药物 抗肿瘤药物抗肿瘤药物铂类药物铂类药物 GSTP1与奥沙利铂的神经毒性；与奥沙利铂的神经毒性； 大肠癌患者存在大肠癌患者存

26、在ERCC1-118的基因多态性，用奥沙的基因多态性，用奥沙利铂治疗，利铂治疗，C/C型的中位生存时间型的中位生存时间(MST)为为15.3月，月，T/T或或C/T型的型的MST仅为仅为11.1月月*。 接受接受5-Fu/L-OHP治疗的直肠癌患者，治疗的直肠癌患者，XRCC1的的Arg/Arg型患者有效率型患者有效率73%，Arg/Gln和和Gln/Gln型型患者有效率不足患者有效率不足34%*。*Park DJ, et al. ERCC1 gene polymorphism; Clin Adv Hematol Oncol,2003,1(3):162-166*Stoehlmacher J,

27、et al. A polymorphism of the XRCC1; Anticancer Res,2001,21(4B):3075-3079药物基因组学药物基因组学之之药物药物 抗肿瘤药物抗肿瘤药物伊立替康（伊立替康（CPT-11） CPT-11的剂量限制性毒性（腹泻、中性粒细胞减少）的剂量限制性毒性（腹泻、中性粒细胞减少）均与均与SN-38水平增高有关水平增高有关*； SN-38经经UGT1A1转变为无活性的转变为无活性的SN-38G； UGT1A1启动子区存在多态性，随着启动子区存在多态性，随着TA重复序列增重复序列增加，加，UGT1A1活性下降，活性下降，SN-38G，SN-38；

28、Third Wave的的invader UGT1A1基因检测试剂盒。基因检测试剂盒。*MaMK, et al. Lessons learned from; Curr Med Chem,2003,10(1):41-49药物基因组学药物基因组学之之药物药物 抗肿瘤药物抗肿瘤药物甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（MTX） 正常细胞内叶酸减少可使正常细胞内叶酸减少可使MTX毒性增加；毒性增加；MTHFR变变异可导致正常细胞内叶酸减少；异可导致正常细胞内叶酸减少；MTHFR T/T型患者型患者对对MTX耐受性小于耐受性小于C/C和和C/T型患者型患者*； MTX经经SLC19A1转运进入细胞内发挥作用；接受转运进入细

29、胞内发挥作用；接受MTX治疗，治疗，SLC19A1的的A/A及及G/A型患者较型患者较G/G型型者无事件生存率降低，且者无事件生存率降低，且A/A型者血药浓度高型者血药浓度高*； 胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶的表达影响胸腺嘧啶脱氧核苷酸合成酶的表达影响MTX疗效。疗效。*Chiusolo P, et al. Preponderance of; Ann Oncol,2002,13:1915-1918*Laverdiere C, et al. Polymorphism G80A; Blood,2002;100:3832-3834药物基因组学药物基因组学之之药物药物 抗肿瘤药物抗肿瘤药物阿糖胞苷（阿糖胞

30、苷（Ara-C） 胞嘧啶核苷脱氨酶胞嘧啶核苷脱氨酶(CDA)水解水解Ara-c使失活；使失活；CDA的的A70T变异后，水解变异后，水解Ara-c的活性仅为野生型的活性仅为野生型32%。 人类平衡核苷转运体人类平衡核苷转运体-1(hENT-1)负责负责Ara-c的跨膜转的跨膜转运；运；Ara-c的疗效与的疗效与hENT-1的表达水平有关的表达水平有关*。 他莫昔芬他莫昔芬 与正常功能与正常功能CYP2D6基因型患者相比，携带基因型患者相比，携带*4、*5等基因的患者等基因的患者endoxifen形成受阻，疗效降低形成受阻，疗效降低*。*Stam RW, et al. Differential

31、mRNA expression; Blood,2003,101:1270-1276*Schroth W, et al. Breast cancer treatment outcome; J Clin Incol,2007;25(33):5187-5193药物基因组学药物基因组学之之药物药物 抗排异药物抗排异药物环孢素（环孢素（CsA） CYP3A5*1/*1基因型患者比基因型患者比CYP3A5*1/*3基因型患基因型患者需要更大剂量的者需要更大剂量的CsA才能维持相同的血药浓度才能维持相同的血药浓度*；中国人中国人CYP3A5*1*1的分布频率约的分布频率约6%。 CYP3A4*18B/*18

32、B基因型患者比基因型患者比CYP3A4*1/*18B或或/和和CYP3A4*1/*1基因型患者需要更大剂量的基因型患者需要更大剂量的CsA才能达到才能达到CsA的靶浓度的靶浓度*；CYP3A4*18B的突变频的突变频率约率约24.5% 。*王汉平，等王汉平，等. CYP3A5基因的多态性及其临床意义的研究基因的多态性及其临床意义的研究; 中国医学遗传学杂志中国医学遗传学杂志,2005,22:423-426*胡永芳，等胡永芳，等. 从药代动力学到药物基因组学从药代动力学到药物基因组学; 中国执业药师中国执业药师,2009;6(6):10-12药物基因组学药物基因组学之之药物药物 抗排异药物抗排异

33、药物 他克莫司（他克莫司（FK506） CYP3A5*3/*3基因型者使用基因型者使用FK506后，谷浓度后，谷浓度(C0)和服药后和服药后2小时的血药浓度小时的血药浓度(C2)较较CYP3A5*1/*1或或*1/*3基因型患者高基因型患者高*。 肠黏膜表面的肠黏膜表面的P-gp可将可将FK506从细胞内泵到细胞外，从细胞内泵到细胞外，直接减少直接减少FK506的吸收；的吸收；MDR1基因基因G2677T位点中，位点中，GG型比型比GT或或TT型需要更高剂量的型需要更高剂量的FK506；C3435T位点中，位点中，CC型比型比CT或或TT型需要更高剂量的型需要更高剂量的FK506*。*胡永芳，

34、等胡永芳，等. 从药代动力学到药物基因组学从药代动力学到药物基因组学; 中国执业药师中国执业药师,2009;6(6):10-12*金昭，等金昭，等. 他克莫司基因组学在肝移植的他克莫司基因组学在肝移植的; 中国临床药理学杂志中国临床药理学杂志,2009,24(2):165-168药物基因组学药物基因组学之之药物药物 抗排异药物抗排异药物霉酚酸酯（霉酚酸酯（MMF） MMF的代谢活性成分霉酚酸的代谢活性成分霉酚酸(MPA)存在明显存在明显的个体药动学差异；的个体药动学差异； MPA经经UGT1A9代谢为无活性的代谢为无活性的MPAG； UGT1A9外显子基因突变型外显子基因突变型-331/-44

35、0、-665或或-1887位点的单核苷酸多态性会导致位点的单核苷酸多态性会导致MPA葡萄苷酸化活性增加葡萄苷酸化活性增加1.621.66倍倍*。*Girard H, et al. Identification of common; Pharmacogenetics,2004;14:501-515药物基因组学药物基因组学之之药物药物 抗高血压药物抗高血压药物ACEI 血管紧张素原血管紧张素原(AGT)的的T235等位基因者等位基因者(即即M/T和和T/T基因型基因型)使用卡托普利治疗后，血使用卡托普利治疗后，血压下降比压下降比M/M基因型患者更显著基因型患者更显著*。 ACE存在三种基因型存在三

36、种基因型(I/I、I/D和和D/D)，福辛，福辛普利在降低收缩压及舒张压的作用上，普利在降低收缩压及舒张压的作用上，D/D型者较型者较I/I、I/D型者更明显。型者更明显。*李金恒李金恒. 高血压的药物基因组学研究与个体化用药高血压的药物基因组学研究与个体化用药; 中国处方药中国处方药,2005;5(5):16-17药物基因组学药物基因组学之之药物药物 抗高血压药物抗高血压药物 利尿剂利尿剂 同时携带同时携带ACE的的I型等位基因及型等位基因及-内收蛋白（内收蛋白（-adducin）的）的Trp460等位基因的患者，氢氯噻嗪疗等位基因的患者，氢氯噻嗪疗效最好；而携带效最好；而携带ACE的的D/

37、D等位基因及等位基因及-adducin的的Gly/Trp等位基因的患者，氢氯噻嗪治疗后血压下降等位基因的患者，氢氯噻嗪治疗后血压下降最少。最少。 1受体阻滞剂受体阻滞剂 ADRB1(见见“药物基因组学之受体药物基因组学之受体”)药物基因组学药物基因组学之之药物药物 调脂药物调脂药物 辛伐他汀辛伐他汀 CYP3A5基因多态性是他汀类药物效应存在种族差基因多态性是他汀类药物效应存在种族差异的重要遗传因素；非洲异的重要遗传因素；非洲-美洲人近美洲人近50%是是CYP3A5表达者，相同剂量的辛伐他汀，非洲表达者，相同剂量的辛伐他汀，非洲-美洲人较白种美洲人较白种人难以达到人难以达到LDL-C的目标值的

38、目标值*。 CYP3A4*4是与是与CYP3A4功能下降相关的等位突变功能下降相关的等位突变基因，中国大陆人群的发生率基因，中国大陆人群的发生率3.32%；CYP3A4*4的表达可能增强辛伐他汀疗效的表达可能增强辛伐他汀疗效*。*Williams ML, et al. Racial differences; Ethn Dis,2002;12(1):S1-58-62*Wang A, et al. Ile118Val genetic; Eur J Clin Pharmacol,2005,60(12):843-848药物基因组学药物基因组学之之药物药物 调脂药物调脂药物 辛伐他汀辛伐他汀 CYP2D

39、6纯合子突变患者使用低剂量辛伐他汀时可纯合子突变患者使用低剂量辛伐他汀时可能出现严重的不良反应能出现严重的不良反应*。 用辛伐他汀治疗，胆固醇酯转运蛋白用辛伐他汀治疗，胆固醇酯转运蛋白(CRTP)的的Taq IB的的B1/B1型患者降低型患者降低TC及及LDL-C的程度明显超过的程度明显超过B2携带者携带者*。 载脂蛋白载脂蛋白(Apo E)的基因型与辛伐他汀的疗效密切相的基因型与辛伐他汀的疗效密切相关；与关；与E3或或E4等位基因携带者相比，等位基因携带者相比，E2等位基因等位基因携带者治疗后载脂蛋白携带者治疗后载脂蛋白B下降的百分率较高下降的百分率较高*。*Mulder AB, et al

40、. Association of polymorphismin; Clin Pharmacol Ther,2001;70(6):546-551*朱燕林朱燕林, 等等. 胆固醇酯转运蛋白胆固醇酯转运蛋白Taq IB; 中国临床药理学杂志中国临床药理学杂志,2004,20(3):183-185*Ye P, et al. The influence of apolipoprotein B; Chin Med Sci J,2003,18(1):9-13药物基因组学药物基因组学之之药物药物 调脂药物调脂药物 阿托伐他汀阿托伐他汀 CYP3A5：同辛伐他汀。：同辛伐他汀。 CYP3A4*4：同辛伐他汀。：

41、同辛伐他汀。 Apo E：同辛伐他汀。：同辛伐他汀。 MDR1基因多态性与阿托伐他汀疗效有关：基因多态性与阿托伐他汀疗效有关：CC型女型女性血清性血清LDL-C下降最少；升高下降最少；升高HDL-C幅度依次为幅度依次为CCCTTT*。 胆固醇胆固醇7羟化酶羟化酶(CYP7A1)A204C的的AA型使用阿托型使用阿托伐他汀后，伐他汀后，LDL下降下降39%，AC型下降型下降37%，CC型型下降下降34%*。*Kajinami K, et al. Polymorphisms in the; Am J Cardiol,2004;93(8):1046-1050*Kajinami K, et al. A

42、 promoter polymorphism; Atherosclerosis,2005,180(2):407-415药物基因组学药物基因组学之之药物药物 调脂药物调脂药物氟伐他汀氟伐他汀 CYP2C9*3/*3基因型患者口服氟伐他汀后，基因型患者口服氟伐他汀后，AUC是是*1/*1型的型的3倍，倍，Cmax是是*1/*1的的2倍倍*。普伐他汀普伐他汀 普伐他汀总清除率和非肾清除率在普伐他汀总清除率和非肾清除率在MDR1基基因因C521T的各基因型中依次为的各基因型中依次为CCCTTT。*Kirchheiner J, et al. Influence of CYP2C9; Clin Pharm

43、 col Ther,2003;74(2):186-194药物基因组学药物基因组学之之药物药物 硝酸甘油硝酸甘油线粒体乙醛脱氢酶线粒体乙醛脱氢酶2(ALDH2)具有酯酶的具有酯酶的活性，催化硝酸甘油水解生成活性，催化硝酸甘油水解生成1,2-GDN和和NO2-，NO2-继而转化为继而转化为NO，发挥舒张血，发挥舒张血管的作用；管的作用；ALDH2*1/2的活性仅为的活性仅为ALDH2*1/1的的6.25%，*2/2型没有活性；亚洲人中，型没有活性；亚洲人中，ALDH2变异率为变异率为29%*。*Yifeng Li, et al. Mitochondrial aldehyde dehydrogena

44、se2; Clin Invest,2006;116:506-511药物基因组学药物基因组学之之药物药物 抗癫痫药物抗癫痫药物 苯妥英苯妥英 CYP2C9*3编码的酶催化活性下降编码的酶催化活性下降20倍，倍，Vmax下降下降5倍，因此，杂合子型较野生纯合子患者每日苯妥英倍，因此，杂合子型较野生纯合子患者每日苯妥英用量低。用量低。 卡马西平：卡马西平：HLA-B*1502与不良反应。与不良反应。 丙戊酸丙戊酸 CYP2C19参与了丙戊酸的代谢，突变型基因携带者参与了丙戊酸的代谢，突变型基因携带者血药浓度偏高血药浓度偏高*。*王育琴王育琴, 等等. 丙戊酸药物浓度与丙戊酸药物浓度与CYP2C19基

45、因多态性的研究基因多态性的研究; 中国医院药学杂志中国医院药学杂志,2003;23:670-673药物基因组学药物基因组学之之药物药物 抗精神病药物抗精神病药物 P-gp影响非典型抗精神病药物的脑内浓度影响非典型抗精神病药物的脑内浓度 亲和性维拉帕米喹硫平利培酮奥氮平氯丙亲和性维拉帕米喹硫平利培酮奥氮平氯丙嗪氟哌啶醇嗪氟哌啶醇=氯氮平氯氮平*。 MDR1基因基因G2677T位点含位点含T等位基因（等位基因（TT或携带一或携带一个个T的基因型）与奥氮平疗效有关的基因型）与奥氮平疗效有关*。 MDR1基因基因C3435T位点的位点的C/C或或C/T型患者使用溴型患者使用溴哌利多疗效好哌利多疗效好*

46、。*Boulton DW, et al. In vitro P-glycoprotein affinity for; Life Sci,2002;71(2):163-169*Nada B, et al. Associations between MDR1 gene; J Psychiatr Res,2008,42(2):89-97*Norio YF, et al. Association between multidrug; Prog Neuro Biol Psy,2006,30(2):286-291药物基因组学药物基因组学之之药物药物 抗精神病药物抗精神病药物 P-gp影响非典型抗精神病药物

47、的脑内浓度影响非典型抗精神病药物的脑内浓度 中国汉族人中国汉族人C1236T位点的多态性与利培酮临床疗效位点的多态性与利培酮临床疗效相关，而且该位点携带有相关，而且该位点携带有T/T基因型的精神分裂症个基因型的精神分裂症个体比其他体比其他C/C、C/T型在简明精神评定量表型在简明精神评定量表(BPRS)总分上表现出较大的改善总分上表现出较大的改善*。*Xing QH, et al. Polymorphisms of ABCB1/MDR1; Pharmacogenomics,2006,7(7):987-993药物基因组学药物基因组学之之药物药物 阿片类药物阿片类药物 受体基因受体基因 阿片阿片受

48、体编码基因受体编码基因-OPRM1基因是阿片类药物遗传差异的主基因是阿片类药物遗传差异的主要候选基因，其中要候选基因，其中N40D（A118G）是最常见的多态性；中国）是最常见的多态性；中国人群人群N40D突变频率为突变频率为30%； 携带有携带有G118等位基因的患者阿片类物质的镇痛作用明显下降，等位基因的患者阿片类物质的镇痛作用明显下降，吗啡和吗啡吗啡和吗啡-6-葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸(M-6-G)效能下降效能下降*。 CYP2D6多态性多态性 CYP2D6是可待因、双氢可待因、羟考酮、氢考酮、曲马多等是可待因、双氢可待因、羟考酮、氢考酮、曲马多等的代谢酶，这些药物在酶作用下产生镇痛活性更强的代谢产物。的代谢酶，这些药物在酶作用下产生镇痛活性更强的代谢产物。*Campa D, et al. Ass