注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁工艺验证方案

1、注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁工艺验证方案审核和批准目录1、概述51.1 产品简介51.2 验证原因 51.3 验证类型51.4 验证范围 51.5 计划验证时间 52、验证依据53、验证人员及职责 74、验证条件85、生产工艺与设备 95.1生产工艺处方 95.2 生产工艺流程图 115.3 生产操作过程及工艺条件 135.4 主要设备一览表 175.5 产品质量标准 196、工艺验证过程216.1 配液工序226.2 灌装工序306.3 冻干工序357、成品检验情况388、稳定性考察起始确认 399、偏差和 00S 3910、工艺验证接受标准 4011、 验证实施过程中的方案变更管理 4012

2、、取样计划表4113、再验证周期4314、附件清单 4315、结论总结 441、概述1.1产品简介注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁为白色或类白色冻干块状物或粉末。本品为辅助用药，用 于急性、慢性活动型肝炎、缺血性脑血管病后遗症、脑损伤、心肌炎等病症的辅助治疗。本 次工艺验证是根据生产工艺规程，通过产品配制、过滤、灌装、冻干、轧盖、灯检等工序的 过程控制、成品的质量检验和稳定性考察，全面评价工艺是否具有较好的重现性以及产品质 量的稳定性。1.2验证原因2015版中国药典凡例项下第25条规定：如已知某一成分在生产或贮存期间含量会降低， 生产时可适量增加投料量，以保证在有效期内含量能符合规定。注射用三磷酸

3、腺苷二钠氯化 镁的长期稳定性试验数据，产品阴凉条件下留样10个月（有效期12个月），三磷酸腺苷二钠含量下降了约5% （主要降解产物为一磷酸腺苷钠和二磷酸腺苷二钠），证明该品种在贮存期 间含量有下降趋势。为了保证产品在效期内（12个月）能符合药品质量标准的要求，三磷酸 腺苷二钠的投料量从102%增加至112%。注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁，配液温度和冻品水分是影响其稳定性的主要因素，为了 保证产品质量，将配液用注射用水的温度由4060C调整至2025C,同时将冻干过程的二次 升华时间由480min延长至840min,降低冻品的水分，提高产品的稳定性。为确认按变更的工艺规程，能持续稳定地生产出质量相

4、对一致的产品，进行三批产品的 工艺验证。1.3验证类型本次验证为在验证，故采用同步验证的方式进行验证。1.4验证范围本次验证仅考察变更带来影响的配液、灌装、冻干工序，其他工序不进行验证。1.5计划验证时间本次验证计划于20#年#月进行。2、验证依据药品生产质量管理规范2010年修订药品生产验证指南2003版药品GMP旨南：无菌药品，2011版 中华人民共和国药典2015年版注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁工艺规程3、验证人员及职责姓名部门职责1起草验证方案；2、负责验证数据的收集及数据分析；3、负责对相关人员进行培训，确保验证工作按方案进行；4、兀成验证报告。1负责审核验证方案和验证报告；2、跟踪验

5、证实施进度；3、验证文件的收集归档。负责安排具有资格的操作人员开展验证工作1. 负责验证各项工作的安排；2. 负责验证方案与报告的审核，并监督验证的执行情况负责验证方案与报告的审核负责按照方案设计的要求执行验证，并完成相应的验证 记录中。负责完成验证相关的检验工作。负责验证现场执行的监控，并完成相应的验证记录。1、审核验证方案及报告；2、负责对验证中出现的问题提出指导意见；3、监控验证工作进度，负责协调组织工作。1、负责验证方案及报告的批准；2、负责对验证中出现的问题提出指导意见、批准变更 等。4、验证条件4.1本产品的验证已具备了下述条件：（1）生产该品种的厂房、HVAC系统、工艺用水系统、

6、纯蒸汽系统、压缩空气系统均已完成 验证，并在验证有效期内。（2）各相关生产设备、检验仪器，无菌工艺均已经完成验证，性能满足生产要求；所有的 仪器仪表都已检验或校正并在有效期内。（3）与本次工艺验证相关的原辅料、包装材料，相应的检验方法已经完成确认和验证工作， 能够保证检验结果的准确性。验证用各物料的检验结果符合相应质量标准。（4）与本次工艺验证相关的生产工艺规程，批生产记录，以及相关的标准操作规程，管理 文件和质量标准已经建立并得到批准，能够保证验证的顺利进行。4.2为了保证验证的顺利进行和验证结果的准确性，本方案在批准执行后、验证实施前，起 草人对参与验证的人员进行本方案的培训。将培训记录附

7、在验证方案后，培训情况详见培训 记录。培训记录培训课题受培训人数培训内容简述培训日期培训课时组织部门培训对象培训方式培训师考核方式考核者参与培训的人员考核成绩姓名成绩姓名成绩姓名成绩5、生产工艺与设备5.1生产工艺处方注册处方（批量：1000瓶）:物料名称处方量三磷酸腺苷二钠1000g氯化镁320g精氨酸480g甘露醇1580g药用炭8.5g注射用水加至20L生产处方与批标准用量（标准批量为 400000瓶）:物料名称处方用量备注三磷酸腺苷二钠40kg原料氯化镁12.8kg原料精氨酸19.2kg稳定剂，pH调节剂甘露醇63.2kg赋形剂药用炭340g吸附剂注射用水加至856kg将注册处方体积定

8、容变更为称重定 量，测定药液相对密度为1.07。原辅料投料量计算方法：（单位：g）5.1.3.1三磷酸腺苷二钠折干折纯后按照处方量的 112%投料，投料量计算:方三磷酸腺苷一钠=X 112%三磷酸腺苷二钠含量x （1-原料干燥失重）5.1.3.2氯化镁折纯后100%投料，投料量计算：处方量氯化镁=含量 X 100%5.1.3.3精氨酸按照处方量121%备料，根据pH调节情况加入适量的精氨酸。内包装材料清单及标准用量（标准批量40000瓶）:物料名称规格处方用量低硼硅玻璃管制注射剂瓶5ml400000只注射用冷冻干燥用卤化丁基橡胶塞（氯化）13-D1-2400000只抗生素瓶用铝塑组合盖（天蓝色

9、） 13.3mnX 6.3mm400000只药液过滤滤芯使用清单:滤芯厂家PALL可重复使用次数10次滤芯名称规格尺寸材质型号合格标准（前进流）预过滤滤芯0.45 卩 m10英寸PVDFAB1DBL7PH4/精滤滤芯0.22 卩 m10英寸PVDFAB1DFL7PH4 12ml/min除菌过滤滤芯0.22 卩 m5英寸PVDFAB05DFL2PH4 6ml/min5.2生产工艺流程图.丄 L1, !J:s r r = t - - - - - -“-11 mqq、a.nHq除菌过滤亠 土 己 1 吧 ：-* fWM w72:00二I L - r Lr-/w H1 = i- , ,. w n nT

10、rT-.t . r- t 口 fy/. 77? nn jksti.,t-l7-/ 11.*1IJzitiii -,亍J,亍lxZj、I/ylvL_mMWaIB 1 . 1_H .- - - - - - - - - - - H-.-TT C cW J 5 厲 ” F -*轧 J*EX 卜轧 U Jk.备注：B、C D级洁净区房间温湿度控制参考值1826C、45%65%5.3 生产操作过程及工艺条件胶塞清洗、灭菌与转运胶塞在D级区通过真空自动吸料进入胶塞清洗机内， 操作人员按照KJCS-12ES型胶 塞清洗机操作规程设定胶塞清洗灭菌程序，确认相应控制参数（纯化水：粗洗5分钟、漂洗5分钟，注射用水：

11、冲洗2分钟，精洗2分钟；湿热灭菌：121C, 30分钟），开始洗塞。待胶塞清洗灭菌后系统抽真空 5min进入热风真空干燥（900,30分钟、循环三次）， 干燥结束后将胶塞温度冷却到 60C以下，在B级洁净区通过象鼻子自动出料。在胶塞暂存间 ORAB下对装有灭菌胶塞的无菌 PE袋进行封口处理（其中PE袋为双层包装，内袋装灭菌后 胶塞，外层包装通过封口机密封），然后将胶塞存放到胶塞暂存架上，每批生产前由灌装人员 使用推车将胶塞转运至灌装间待用。铝盖清洗、灭菌与转运在D级区由人工将铝盖送入铝盖清洗机， 操作人员按照KJSL-12ES型铝盖清洗机操 作规程设定铝盖清洗灭菌程序，确认相应控制参数（粗洗5

12、分钟、漂洗5分钟；湿热灭菌： 1210，30分钟），开始洗盖。5.322 待铝盖清洗灭菌结束后系统抽真空 5min,进入热风真空干燥（1000，30分钟、循 环三次）结束后将铝盖温度冷却到 600以下，在B级洁净区通过象鼻子自动出料。在铝盖暂 存间ORAB下对装有灭菌铝盖的无菌PE袋进行封口处理（其中PE袋为双层包装，内袋装灭 菌后铝盖，外层包装通过封口机密封），然后将铝盖存放到铝盖暂存架上，每批生产前由轧盖 人员使用推车将铝盖转运到轧盖间待用。工器具清洗、灭菌与转运直接接触药物的器具在 C级区器具清洗间由人工将器具摆放到制药用清洗机内，按PQXDH-10959型制药用清洗机操作规程设定清洗参

13、数（预洗3分钟、清洗5分钟、加药时间1分钟、中和3分钟、冲洗1分钟、漂洗6分钟），开始清洗。待清洗结束后，操作人员在 C级器具灭菌间将已清洗器具取出，将需要灭菌处理的 工器具用呼吸袋包裹送入脉动真空灭菌柜内，关闭柜门，按XG1.DTX-0.8脉动真空灭菌柜操作规程设定灭菌参数（1210，30分钟），干燥时间15min,对器具进行纯蒸汽灭菌。灭菌器具在B级洁净区通过设备配套推车取出存放到B级工器具暂存间暂存待用533.4生产前由B级岗位人员通过推车将灭菌器具转运到各操作间使用534洗烘瓶玻璃瓶在理瓶间拆除内包装，理瓶岗位操作人员将不合格瓶（包括破损、有气泡或 明显污渍）取出，然后将合格的玻璃瓶通

14、过传送带送入D级洗烘瓶间。洗烘瓶岗位操作人员按KQCL100-C型立式超声波清洗机操作规程及KSZ920100-L 型隧道式灭菌干燥机操作规程操作。确认降级水温度（40 C60C）及循环水压力（0.3MPS）、 超声波功率（350450W、洗瓶速度（0450瓶/分钟）开始洗瓶操作。玻璃瓶通过超声波清洗后通过网带进入烘箱进行干热灭菌处理（灭菌工艺参数：灭 菌温度320335E、网带速度w 200mm/min出箱温度w 35C，预热段对房间压差510Pa, 加热灭菌段对房间压差612Pa,冷却段对房间压差510Pa）进入灌装间A级层流罩下的理 瓶盘待用。洗烘瓶过程中每小时对注射用水压力、压缩空气压

15、力、循环水水温、降级水水温、 灭菌温度、冷却温度、可见异物及隧道烘箱与洗烘间压差进行监测记录。称量、配液与过滤生产前准备：生产前确认配液系统已经过清洁灭菌并在有效期内。确认生产使用的 除菌滤芯（预过滤、除菌过滤一级滤芯、完整性检测合格。药用炭称量、润湿配液岗位操作人员在 D级调炭间按BSC-1000IIB2生物安全柜操 作及清洁保养规程称量处方量的已活化药用炭，装于 PE袋内；从C级用锥形瓶取500ml注 射用水传出，将处方量的已活化药用炭配成炭浆传入 C级。称量：按照负压称量罩操作规程在C级负压称量罩下称量各种原辅料，称量过程中应做到一人称量一人复核，将准备盛装物料的容器放至秤台上读取皮重，

16、然后用勺子、 其它容器或方法转移物料至容器中，以增量法称重至所需物料重量，点击“确认”系统自动 显示所称物料的皮重、净重。操作人员在秤上读取毛重。称量结束后将物料附物料标签退出 称量间。向配液罐1加注射用水480540kg （约占总重的60%，启动配液罐1磁力搅拌，搅 拌转速为350rpm,检查注射用水温度在20-25 C，依次加入三磷酸腺苷二钠、1.536kg的精 氨酸、氯化镁、甘露醇，搅拌至溶解，加入注射用水至 6571kg （约占总重的80%。535.5用20kg注射用水将剩余的精氨酸溶解，调节 pH值至5.05.4。535.6加入已活化并润湿的340g（ 0.05%（ W/）药用炭，搅

17、拌30分钟。经钛棒过滤器循 环5分钟，取样观察药液澄清后，将药液经0.45卩m滤芯预过滤压入配液罐2。从配液罐1加入注射用水经钛棒打入配液罐2,定容至856kg。将药液温度降至20-25 C,搅拌15分钟，搅拌转速为350rpm。取样检查药液性状、酸度和微生物限度。535.7通过压缩空气使药液经0.22卩m的除菌级过滤器过滤由配液罐 2进入储液罐，取样 检验药液的性状、酸度、澄清度与颜色、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素和含量。从开始配制到精滤至储液罐应在 6小时内完成。灌装生产前准备：进入灌装间前，岗位操作人员确认灌装间层流FFU已经开启。人员进入胶塞暂存间，认真核对PE袋上品名、规格及灭菌

18、后使用有效期，确认符合要求后使用不锈 钢推车将灭菌后的胶塞转运到灌装间。从B级区器具暂存间领取本批生产所需要的已灭菌工器具、设备部件等，检查确保经有效灭菌（灭菌指示带变色）并且在灭菌后使用有效期内。检查灌装间生产环境应符合生产要求无报警，如A级层流罩风速（0.36-0.54m/s ）、尘埃粒子、房间温湿度（18C26C, 45%-65%、压差并做好相应记录。灌装系统的安装与调试：将灭菌过的设备部件、灌装系统，如分液器、灌装泵、软管及灌针安装到灌装机上。按照药液灌装流向依次组装连接缓冲罐、分液器、灌装泵和灌针。5.3.6.3 灌装半压塞：安装完成后，调试并调节装量，进行沉降菌、浮游菌检测。检查药

19、液可见异物合格后进行灌装生产。理论装量2.14g定容量计算公式为：装装=定容量标准批量5.3.6.4 灌装制品通过自动进出料系统，从上到下逐层送至冻干机冻干箱内板层上，药液除 菌过滤后到灌装结束时间不超过12小时，从配液开始至灌装结束不超过 16小时。537冻干 生产前检查：检查确认各系统运行参数正常；确认半加塞制品已全部通过自动进料 系统已全部送入冻干箱，并确认箱门已关闭。537.2冻干过程：进料：确认进料温度为不高于 25 T537.2.2 预冻：灌装最后一板层时，启动冻干机对前箱板层进行降温，使导热油温度在90min 内降至-35 C,保持约150min,使制品完全冻结。预冻结束后，对冷

20、凝器进行制冷，降低温 度至-55 C以下，启动真空泵，进行升华干燥。537.2.3 次升华：设定真空度0.10 mbar。在270min内匀速将导热油温度升至10C，并 保持约480min，使制品持续升华干燥。5.3.7.2.4 二次升华：在150min内使导热油温度升至35C，并保持约840min,进行二次升 华干燥。5.3.7.2.5 压力升测试，当压力升测试结果 Pv0.05mbar/2min。，可判断干燥终点已达到， 结束后降温至30C。5.3.7.2.6 压塞：在真空状态下压塞。打开复压阀，将箱体压力恢复到常压状态。5.3.7.2.7 整个产品的冻干周期约43小时。车L盖自动进出料岗

21、位操作人员根据冻干粉针车间自动进出料岗位操作规程将冻干全 压塞后产品通过自动出料系统传入轧盖间传输带，按ZG400C（A型轧盖机操作规程调节轧 盖机至设备运行稳定顺畅无卡瓶现象。试轧盖并检查轧盖产品的外观是否符合要求。合格后 开始轧盖。车L盖过程中每隔30分钟检查一次轧盖质量（三指检查法：一手持瓶，一手以大拇指、 食指、中指卡住瓶盖边缘，成三角形直立，用适当力度向一方向转动，不能转动，表明轧口 牢固。），并检查其外观是否整齐美观，不得有松动、歪盖、锯齿等现象。灯检灯检人员每批生产前对灯检机进行照度测试，合格后对输送轨道上轧盖后的中间产品进 行灯检，将灯检合格的产品通过传送带进入贴标间贴标，不合

22、格的产品剔除，如破损、轧盖 不严密、有异物、药粉粘塞、萎缩、内容物或颜色明显有差异等。在灯检过程中由车间工艺 员填写请验单，由QAJ由取检验样品。5.4主要设备一览表关键设备一览表设备、仪器名称规格、型号设备编码操作间名称及编码相应操作规程编号脉动真空火菌柜(2台)XG1.DTX-0.36OO-BTG100201501-00001整衣火菌间(888-326 )OO-EQ-00-030 ;OO-CS-00-006XG1.DTX-0.8OO-BTG100201502-00001器具灭菌间(888-337 )oo-EQ-08-013 ;OO-CS-10-013胶塞清洗机KJCS-12ESOO-BTG

23、180202201-00001塞盖洗灭间(888-322 )oo-EQ-08-014 ;OO-CS-10-016铝盖清洗机KJSL-12ESOO-BTG180202BTG-00001塞盖洗灭间(888-322 )oo-EQ-08-015 ;OO-CS-10-017ORABS卸料系统(2台)CXG2000OO-BTG180202301-00001火菌铝盖暂存间(888-344 )oo-EQ-08-014 ;OO-CS-10-016OO-BTG180202301-00002火菌胶塞暂存间(888-345 )oo-EQ-08-015 ;OO-CS-10-017呼吸袋封口机HPL630OO-BTG19

24、0105201-00001器具灭菌间(888-337 )oo-EQ-08-005 ;OO-CS-10-005制药用清洗机PQXDH-109598OO-BTG180202401-00001C级器具清洗间(888-336 )oo-EQ-08-019 ;OO-CS-10-021VHP无菌传递舱STP125OO-BTG020404401-00001器具灭菌间(888-337 )oo-EQ-08-021 ;OO-CS-10-022负压称量罩6miOO-102040BTG303-00001称量间(888-330 )OO-EQ-00-019 ;OO-CS-00-010配液系统/OO-BTG180103701

25、-00001配液间(888-331 )OO-EQ-08-008 ;OO-CS-10-009立式超声波清洗机KQCL100-QOO-BTG180203601-00001洗烘间(888-317 )OO-EQ-08-009 ;OO-CS-10-010隧道式火菌干燥机KSZ920/100-LOO-BTG180202003-00001洗烘间（888-317 ）OO-EQ-08-010 ;OO-CS-10-011灌装加塞机KGS12-X6OO-BTG180103501-00001灌装间（888-350 ）oo-EQ-08-011 ;OO-CS-10-012自动进岀料系统RBR-AL-1000-15/15O

26、O-BTG2BTG00301-00001灌装间（888-350 ）OO-EQ-08-020 ;OO-CS-10-015OO-BTG2BTG00301-00002真空冷冻干燥机（2台）Lyo-30(SIP、CIP)OO-BTG2BTG00201-00001冻干机房(888-364 )oo-EQ-08-016 ;OO-CS-10-018OO-BTG2BTG00201-00002轧盖机（2台）ZG400C(A)OO-BTG180103401-00001轧盖间（888-352 ）oo-EQ-08-017 ;OO-CS-10-019OO-BTG180103401-00002542公用工程与关键设备配套一

27、览表设备名称设备规格、型号用途纯化水一级反渗透HSRO-390-FF制备纯化水制备系统EDI (2 台)IP-LXM30HI-3蒸馏水机LDZ3000/6制备注射用水纯蒸汽发生器LCZZ1000制备纯蒸汽冷水机组30HXC130B空调制冷（开利环保螺杆机）30HXC200BLAHM27-CI-F组合卧式空调机组LAHM50-CI-F洁净区空气净化LAHM16-CI-F臭氧发生器JZCF-G-3-60g洁净区空气消毒JZCF-G-3-120gJZCF-G-3-120g压缩空气系统/制备压缩空气电锅炉（冻干专用）LDR0.063-0.7制备工业蒸汽，供注射用水系统保温全自动蒸汽锅炉W/NS6-1.

28、25-Y制备工业蒸汽W/NS8-1.25-YQ环境在线监测系统/洁净环境在线监测5.5 产品质量标准中间产品质量标准品名内控质量项目内控质量标准注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁粗配液性状应为无色的澄明液体酸度pH值应为5.05.4 （稀释5倍）。注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁粗滤液性状应为无色的澄明液体酸度pH值应为5.05.4 （稀释5倍）。微生物限度需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数不得过5cfu/10ml注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁精滤液性状本品为无色的澄明液体酸度pH值应为5.05.4 （稀释5倍）。溶液澄清度与颜色溶液应澄清无色可见异物应符合规定不溶性微粒每1ml中含10n及 10n以上的微粒不得过5

29、粒， 含25n及 25 以上的微粒不得过1粒。细菌内毒素以三磷酸腺苷二钠计，每1mg三磷酸腺苷二钠中含内毒素的量应少于2.0EU含量本品含三磷酸腺苷二钠(CioHi4N5Na20i3P3 )不得少于47.5mg/ml ,含氯化镁应为15.216.8mg/ml。注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁灌装溶液无菌应符合规定成品质量标准项目法定质量标准内控质量标准性状本品为白色或类白色冻干块状物或粉末本品为白色或类白色冻干块状物或粉末鉴别应符合规定应符合规定酸度pH值应为4.5? 6.5pH值应为4.56.5溶液的澄清度与颜色应符合规定应符合规定干燥失重减失重量应不得过5.0 %减失重量应不得过4.5 %异常毒

30、性应符合规定应符合规定热原应符合规定应符合规定无菌应符合规定应符合规定装量差异差异限度土 7%差异限度土 6%可见异物应符合规定应符合规定不溶性微粒每个供试品容器中含10m及10m 以上的微粒不得过6000粒，含25 m 及25 m以上的微粒不得过600粒。每个供试品容器中含10口及10m 以上的微粒不得过6000粒，含25 m 及25 以上的微粒不得过600粒。含量测定含三磷酸腺苷二钠(CioHi4N5Na20i3p3)应不得少于标 示量的90.0%,含氯化镁(MgC2 6H2O)应为标示量的90.0% 110.0%。含三磷酸腺苷二钠(Ci0H14N5Na2O13F3)应不得少于标 示量的9

31、5.0%,含氯化镁(MgCl2 6H2O)应为标示量的95.0%105.0%。有关物质/除一磷酸腺苷钠和二磷酸腺苷二钠外地其他杂质不得过2.0%，杂质总量不得过10.0%。6工艺验证过程在具体的操作过程中，按表格中的要求取样并检测，将验证记录填写在相应的附表中,根据验证结果进行评价6.1 配液工序生产过程具体操作步骤检测项目可接受标准操作方法生产前在压力2760mbar条件测试，5英寸：流量小于6ml/min ； 10 央寸：流量小于 12 ml/min滤芯规格过滤器完整性预过滤：0.45 m除菌过滤：0.22 i m过滤器完整性：应符合规定生产前，操作人员检查过滤器滤 芯规格和完整性测试配液

32、向配液罐1加注射用水4854kg(约占总重的60%), 启动配液罐1磁力搅拌，搅拌转速为350rpm,检查 注射用水温度在 20-25 C,依次加入三磷酸腺苷二 钠、1.536kg精氨酸、氯化镁、甘露醇，搅拌至溶 解，加入注射用水至6571kg (约占总重的80% 。 用2kg注射用水将剩余的精氨酸溶解，调节pH值至5.05.4。搅拌转速注射用水温度 药液性状药液pH搅拌转速：350rpm注射用水温度：20-25 C性状：无色澄明液体药液pH: 5.05.4操作过程中岗位操作人员检查三 磷酸腺苷二钠用量、氯化镁用量、 搅拌转速、注射用水温度，现场 QA人员取50ml检测药液性状及 pH加入已活

33、化并润湿的34g (0.05% (W/V)药用炭，搅拌30分钟。经钛棒过滤器循环 5分钟，取样观察 药液澄清后，将药液经 0.45卩m滤芯预过滤压入配 液罐2。从配液罐1加入注射用水经钛棒打入配液 罐2，定容至85.6kg。将药液温度降至20-25 C,搅拌15分钟，搅拌转速为 350rpm。取样检查药液 性状、酸度和微生物限度。药用炭用量吸附时间循环时间定容量搅拌时间搅拌转速药液性状pH值药用炭：34g吸附时间：30分钟循环时间：5分钟定容量：85.6kg搅拌时间：15分钟搅拌转速：350 rpm性状：无色澄明液体pH值：5.0 5.4操作过程中岗位操作人员检查药 用炭用量、吸附时间、循环时

34、间、 定容量、搅拌时间和搅拌转速。 现场QA人员用洁净的玻璃瓶取 药液50ml检测药液性状及pH值， 用火菌的玻璃瓶取样 400ml送检 微生物限度生产过程具体操作步骤检测项目可接受标准操作方法微生物限度微生物限度： 5CFU/10ml通过压缩空气使药液经 0.22卩m的除菌级过滤器过 滤由配液罐2进入储液罐，取样检验药液的性状、 酸度、澄清度与颜色、可见异物、不溶性微粒、细 菌内毒素和含量。性状酸度澄清度与颜色 可见异物 不溶性微粒 细菌内毒素含量性状：应为无色澄明液体pH: 5.0 5.4澄清度与颜色：应为无色澄清溶液可见异物：应符合规定不溶性微粒：每 1ml中含10叩及10叩 以上的微粒

35、不得过 5粒，含25yn及25m 以上的微粒不得过 1粒内毒素：w 2.0EU/mg含量：三磷酸腺苷二钠不少于47.5mg/ml，含氯化镁应为 15.216.8 mg/ml现场QA人员洁净的玻璃瓶取精 滤液100ml检查药液性状、酸度、 澄清度与颜色。用洁净瓶取100ml 检查可见异物，用超纯水洗过的 洁净瓶取50ml检测不溶性微粒， 用除热原的玻璃瓶取精滤液50ml检测药液内毒素，用洁净的玻璃 瓶取精滤液150ml检测药液含量药液全部进入储液罐后，配液岗位人员与灌装岗位 人员确认压料，点击 HMI系统，进入“产品操作界 面”,设定药液经两级 0.22um过滤器进入无菌灌装配液时间过滤器两端压

36、差药液时间w 3h过滤器两端压差：w 1bar操作人员统计配液时间、过滤器 两端压差生产过程具体操作步骤检测项目可接受标准操作方法间的缓冲罐内。生产结束在压力2760mbar条件测试，5英寸：流量小于6ml/min ； 10 央寸：流量小于 12 ml/min过滤器完整性应符合规定操作人员对过滤器进行完整性测 试配液验证记录（一）品名：注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁检查结果检测项目可接受标准批号：批号：批号：品名：注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁检查结果检测项目可接受标准批号：批号：批号：滤芯规格预过滤0.45m除菌过滤0.22 i m过滤前过滤器完整性在压力2760mbar测试，5英寸：水 的流量6m

37、l/min以下；10英寸：水的 流量12 ml/min以下。应符合要求除菌过滤器1:是口否口除菌过滤器2 :是口否口除菌过滤器3 :是口否口除菌过滤器1:是口否口除菌过滤器2:是口否口除菌过滤器3:是口否口除菌过滤器1:是口否口除菌过滤器2:是口否口除菌过滤器3:是口否口三磷酸腺苷二钠用量/氯化镁用量/搅拌转速350rpm注射用水温度20-25 C粗配液性状应为无色澄明液体pH值5.0 5.4药用炭用量34g吸附时间30分钟循环时间5分钟定容量85.6kg品名：注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁检查结果检测项目可接受标准批号：批号：批号：搅拌时间15分钟搅拌转速350rpm粗滤液性状应为无色澄明液体p

38、H值5.0 5.4精滤液性状应为无色澄明液体pH值5.0 5.4澄清度与 颜色应为无色澄清溶液配液时间 3小时过滤器两端压差PT30102 1barPT30103 1barPT30104w 1bar过滤后过滤器完整性在压力2760mbar测试，5英寸：水 的流量6ml/min以下；10英寸：水的 流量12 ml/min以下。应符合要求除菌过滤器1:是口否口除菌过滤器2 :是口否口除菌过滤器3 :是口否口除菌过滤器1:是口否口除菌过滤器2:是口否口除菌过滤器3:是口否口除菌过滤器1:是口否口除菌过滤器2:是口否口除菌过滤器3:是口否口品名：注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁检查结果检测项目可接受标准批号

39、：批号：批号：操作人/日期复核人/日期配液验证记录(二)品名：注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁检查结果检测项目可接受标准批号：批号：批号：粗滤液：微生物限度 5CFU/10ml精滤液含量含三磷酸腺苷二钠(CioH4N5NatO3P3)不得 少于 47.5mg/ml含(MgCb 6H2O)应为15.2 16.8mg/ml可见异物应符合规定不溶性微粒每1ml中含10m及10 ym以上的微粒不得 过 5 粒，含 25ym及 25ym 以上的微粒不得过1粒品名：注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁检查结果检测项目可接受标准批号：批号：批号：细菌内毒素以三磷酸腺苷二钠 计，每1mg三磷酸腺 苷二钠中含内毒素 的量应少于

40、2.0EU。检查人/日期评价:评价人/日期6.2灌装工序生产过程具体操作步骤检测项目可接受标准操作方法灌装进出料生产前检查环境温湿度层流罩风速温湿度：18C 26C, 45%- 65%风速：0.36 0.54m/s操作人员进入岗位后，确认环境温湿度、层流罩风速 是否符合要求。岗位操作人员按操作 规程操作，按要求对 灌装制品取样装量差异可见异物灌装速度灌装时间药液配制到灌装结束时间装量差异：不超过土 3%可见异物：明显可见异物不得检出，细微可见异 物w 2个/瓶灌装速度：0350瓶/分钟灌装时间w 8小时药液配制到灌装结束w 12小时灌装过程中岗位操作人员每 30min进行一次装量差异 检查,记

41、录灌装速度，统计灌装时间和药液配制到灌 装结束时间。现场 QA人员生产前取12瓶检查药液可 见异物。含量均匀性 无菌不溶性微粒含量均匀性：三磷酸腺苷二钠的RSDC 2.0%无菌：应无微生物生长不溶性微粒：每瓶药液中 10 ym及10 g以上的 微粒不得过6000粒，含25叩 及25 pm以上的微 粒不得过600粒现场QA人员按灌装前、中、后期的顺序分5次取样，每次取5瓶送检三磷酸腺苷二钠 的含量均匀性。现场QA人员生产过程前、中、后期，分别取36瓶送检无菌，30瓶送检不溶性微粒。冻干出料取样性状装量干燥失重性状：白色或类白色疏松块状物或粉末装量：+6.0 %干燥失重：不得过 4.5 %在出料时

42、分别在上、中、下板层各抽取20瓶压塞好冻干产品做标记，待轧盖后取样送检性状、装量、干 燥失重灌装过程中，对环境 进行监测（悬浮粒子、 浮游菌、沉降菌）悬浮粒子浮游菌沉降菌均应符合要求现场QA人员按照环境监测操作规程，对灌装间的悬 浮粒子、浮游菌、沉降菌进行监测生产结束后表面微生物悬浮粒子应符合要求生产结束后，现场 QA对操作人员、设备、环境进行 表面接触碟取样。20min后静态测试悬浮粒子灌装、进出料验证记录（一）品名：注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁检查结果检测项目可接受标准批号：批号：批号：房间温湿度18C 26 C, 45% 65%层流罩风速0.36 0.54m/s平均装量应在理论装量x（ 1

43、 3% g内装量差异不超过土 3%灌装药液可见异物明显可见异物不得检出，细微可品名：注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁检查结果检测项目可接受标准批号：批号：批号：房间温湿度18C 26 C, 45% 65%层流罩风速0.36 0.54m/s见异物w 2个/瓶灌装速度0350瓶/分钟灌装时间w 8小时药液配制到灌装结束时间w 12小时操作人/日期复核人/日期灌装、进出料验证记录（二）品名：注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁检查结果检测项目可接受标准批号：批号：批号：环境监测生产过程中环境监测结果 均符合要求表面微生物人员、设备、环境表面微生 物均符合要求灌装药液不溶性微粒每瓶药液中10 m及10 jm 以上的微

44、粒不得过6000 粒，含25 m及25口以上 的微粒不得过600粒无菌应无微生物生长含量均匀性RSDC 2.0% （三磷酸腺苷二钠）冻干中间品性状白色或类白色冻干块状物 或粉末装量差异+6.0 %干燥失重不得过4.5 %品名：注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁检查结果检测项目可接受标准批号：批号：批号：环境监测生产过程中环境监测结果 均符合要求表面微生物人员、设备、环境表面微生 物均符合要求检查人/日期：评价:评价人/日期:6.3 冻干工序生产过程具体操作步骤检测项目可接受标准操作方法生产前检查设备参数，确认冻干 程序设备设置参数进料温度不高于25 C,预冻：90min内使导热油降至 -35 C,保持

45、约150min。一次升华：真空度 0.10 mbar, 270min内匀速将导热油温度升至10C，保持480min。二次升华：150min内使导热油温度升至 35 C,保持 840min。出箱温度：30 C。按照要求设置冻干参数，确认系统参数符合工艺规程和 00的要求冻干开启冻干程序进料温度不咼于25 C运行过程中，岗位操作人员随时监测设 备运行状态。对比设备实际运行参数与 工艺规程要求是否相符。板层预冻温度时间90min内降温至-35 C,保持约 150min冷却器温度-55 C以下一次升华真空度0.10 mbar一次升华在270min内升至10C，保持约 480min;二次升华在150mi

46、n内升至35C，保持约 840min;冻干程序的终点判断压力升测试 Pv 0.05mbar/2min二次升华结束阶段，启动压力升测试确定压力升测试合格后方可结束冻干程序整个产品冻干周期时间的确认冻干周期约33小时产品压力升测试合格后，冻干周期结束，计算整个冻干周期时间。冻干验证记录品名：注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁检查结果检测项目可接受标准批号：批号：批号：系统参数符合工艺规程和00的要求进料温度不咼于25 C板层预冻温度时间90min内降温至-35 C,保持约150min冷却器温度-55 C以下品名：注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁检查结果检测项目可接受标准批号：批号：批号：一次升华真空度0.10 mbar一次升华在 270mi n内升至10 C,保持约480min;二次升华在150mi n内升至35 C,保持约840min;压力升测试 Pv 0.05mbar/2min冻干周期约33小时操作人/日期复核人/日期7、成品检验情况品名：注射用三磷酸腺苷二钠氯化镁检查结果检测项目可接受标准批号：批号：批号：性状本品为白色或类白色冻干 块状物或粉末鉴别应符合规定酸度pH值应为4.56.5溶液的澄 清度与颜色应符合规定干燥失重减失重量应不得过4.5 %异常毒性应符合规定热原应符合规定无菌应无菌生长装量差异差异限度土 6%可见异物不得