新型1,2,4-三唑及嘧啶衍生物的设计、合成及生物活性

1、新型 1，2，4- 三唑及嘧啶衍生物的设计、合成及生物活性1,2,4- 三唑及嘧啶类化合物均属于含氮杂环化合物 , 它们具有广泛的生物活 性, 如杀菌、杀虫、除草、抗病毒、抗过敏、抗肿瘤、抗痉挛、抗滤过性病原体 等活性。为了获得活性高、毒性低且具有杀菌和抗肿瘤作用的新型先导化合物 , 我们结合课题组前期研究成果 , 采用电子等排原理、活性亚结构拼接方法 , 以具有 广泛生物活性的 1,2,4- 三唑环及嘧啶环为核心骨架 , 设计、 合成了三种结构类型 共 55 个未见文献报道的化合物。结构通式见图1。nmw a- IVeWf- IVk图1目标化合物u、川、w的分子结 构 Schemel Str

2、ucture of target molecule U、川 andW并对目标化合物的合成 方法、结构特征、波谱性质、生物活性进行了研究 , 初步总结了生物活性构效关 系。具体研究内容如下： 1、全面系统地总结了具有杀菌及抗肿瘤活性的 1,2,4- 三唑及嘧啶衍生物的结构、生物活性、作用机制等方面的研究进展。2、以各种取代羧酸为起始原料 ,经与硫代对称二氨基脲缩合得到 3-巯基-4- 氨基-5- 取代 -1,2,4- 三唑,再分别与苯酞酰胺化或与各种取代醛缩合 ,然后与各种卤代烃进行 亲核反响，以中等偏高的收率得到目标化合物nm0以 2,4- 二氯-5- 硝基嘧啶为起始原料 , 经与取代苯胺或苄

3、胺进行亲核取代反应,高选择性得到4-位取代的嘧啶中间体,再与N-甲基哌嗪或4-氨基-1-甲磺酰 基哌啶进行亲核反响，以中等偏高的收率得到目标化合物V。全文共设计合成了 三大类 55个新型 1,2,4- 三唑类和嘧啶衍生物。所有合成化合物都采用1H NMR MS元素分析进行了结构表征，其具体结构 类型归纳如下：U aU ff:3-取代巯基 4 邻苯二甲酰亚胺-5-烃基-1,2,4-三唑32 个n an bn cn dn en f n gn hn i n j n kn 1 n mn nuon pnqn r ns nt nu n v n wnx n y n z n aan bbn cc n ddn

4、een ff 川a川 1: 3-取代巯基-4-E-取代 苯基甲叉亚胺基-5-3,4,5- 三甲氧基苯基-1,2,4-三唑12个川am bmc川dm emf mgmhmi mj mkml ivawe：N4-取代苯基-N2-1-甲磺酰基哌啶 41-5-硝基嘧啶-2,4-二胺5个v dw eW f- V k:N-取代苯基-2-4-甲基哌嗪 -1-5-硝基嘧啶-4-胺6个Vf VgWhW i Wj Vk3、测试了所有化合物的杀菌、 抗肿瘤活性 局部化合物的生物活性测试正在进行中 。选择局部 3-取代巯基 -4- 邻苯二甲酰亚胺 -5- 烃基-1,2,4- 三唑类化合物进行了体外抑菌试验 , 发现了几个

5、 具有优良杀菌活性及抗肿瘤活性的化合物。1 杀菌活性：采用生长速率法 , 以香蕉炭疽病菌 Colletotrichum musaeBerk & CurtArx 、香蕉枯萎病菌 Fusarium oxysporum f. sp. cubense、 芒果炭疽病菌 Colletotrichum gloeosporioides PenZ 、芒果蒂腐病菌 Botryodiplodia theobromae 、西瓜枯萎病菌 Fusarium oxysporum f. sp. niveum 、水稻稻瘟病菌 Phyricularia oryzae Cav 为测试对象 , 在 150 mg/L 浓度下, 对所有

6、化合物进行了杀菌活性的初步筛选。 结果说明 , 局部化合物具有较 好的杀菌活性,其中化合物n z、n bb、n dd、n ff在该浓度下对芒果蒂腐病菌 的抑制活性到达 95%、 98%、 92%、 90%,其抑菌活性均优于同类对照药剂三唑酮 见 表1。这说明上述化合物的杀菌活性到达了一定的水平 , 表达出进一步研究的价值。表1化合物n z、n bb、n dd、n ff对靶标病原菌的抑制率Tab.l The inhibition for fungis of compounds n z、n bb、n dd、n ff% 体外抑菌试验 结果说明 , 三唑类化合物对革兰阴性杆菌 大肠杆菌 没有抑菌效果；对革兰阳性 球菌金黄色葡萄球菌 有较好的抑菌效果 ,当药物浓度稀释到 10 mg/L 仍然能抑 制细菌生长。2抗肿瘤活性：试验结果说明,化合物川b对肝癌细胞HepG2胃癌细胞MKN45勺IC50均为7.4卩M化合物川1对乳腺癌细胞 MCF-7的IC50为10.9卩M, 对癌细胞HepG2胃癌细胞 MKN45勺IC50均为13.7卩M化合物IVb对乳腺癌细胞MCF-7的IC50为13.6卩M上述三个化合物的抗 肿瘤活性到达了一定