更年期激素治疗进展史惠蓉

1、更年期激素治疗进展 2 流行病学资料 据世界银行1993年报告，1990年估计全 世界50岁以上的妇女有4.67亿，预计到 2030年将增至12亿。 在中国，50岁以上的妇女已达到1.2亿， 预计到2030年，将增加到2.8亿。 许多妇女将有1/41/3的生命时期在绝 经后度过，由此而引发的健康问题日益 受到关注。 3 更年期的各个阶段 绝经前期（premenopausal period） 围绝经期（perimenopausal period） 更年期（climacteric） 绝经后期（postmenopausal period） 更年期综合征（climacteric syndrome） 绝

2、经过渡期（menopausal transitional period） 绝经（menopause） 绝经期（menopause period ） 4 围绝经期及绝经后期的概念 v围绝经期：卵巢功能开始衰退至绝经后一年内 始于41岁，历时短至12年，长可10余年。 v绝经后期：绝经期以后的生命时期。 绝经过渡期：指从卵巢功能开始衰退至最后 一次月经之间的时期。 最突出的表现为月经减少。 绝经：最后一次月经来潮，平均年龄49.5岁 绝经期：绝经后一年内。 5 妇女围绝经期 40岁后月经开始不规律 或 出 现 更 年 期 症 状 月经开始不规律 或出现更年期症状 最后一 次月经 绝经后一 年内 绝

3、经过渡期绝经过渡期绝经绝经 绝经期绝经期 绝经后的生命时期绝经后的生命时期 6 围绝经期变化的四个经典关联步骤 卵巢形态改变 卵泡耗竭，体积缩小 内分泌变化 内分泌功能逐渐减退； 血循环中雌激素低水平 靶组织改变 相应的临床症状 7 围绝经期的表现 1.月经紊乱 2.全身症状 3.泌尿、生殖道的改变 4.心血管系统疾病 8 症症 状状基本分基本分 程度评分程度评分 0123 潮热出汗潮热出汗4无3次/天39次/天10次/天 感觉异常感觉异常2无有时经常有刺痛，麻木，耳鸣等经常而且严重 失失 眠眠2无有时经常经常且严重、需服安定类药 焦焦 躁躁2无有时经常经常不能自控 忧忧 郁郁1无有时经常，能

4、自控失去生活信心 头头 晕晕1无有时经常，不影响生活影响生活与工作 疲倦乏力疲倦乏力1无有时经常日常生活受限 肌肉骨关节痛肌肉骨关节痛1无有时经常，不影响功能功能障碍 头头 痛痛1无有时经常，能忍受需服药 心心 悸悸1无有时经常，不影响工作需治疗 皮肤蚁走感皮肤蚁走感1无有时经常，能忍受需治疗 临床症状 kupperman评分标准 注：症状评分=基本分程度评分；各项症状评分相加之和为总分。 9 性激素治疗（hormone therapy，ht） 20世纪60年代：确立雌激素治疗（et）在临床上 的重要地位，为应用ht的第一个高潮。 70年代：由于雌激素替代治疗（ert）致子宫内膜 癌的副作用，

5、ht进入第一次低谷。 80年代：建立雌、孕激素联合疗法，迎来了ht的 第二个高潮。 90年代：在美国曾将et列入冠心病的级预防指 南中，使ht进入第二个高潮延续期。 本世纪初：研究发现雌、孕激素联合疗法对冠心 病无预防作用，使ht迅速陷入第二个低谷。 10 ht存在争议的问题 ht适用于哪些妇女？ 什么时候应用？ 如何应用？ 如何监测？ 如何调整？ 有其他供选择的措施吗？ 还有哪些问题待于进一步研究？ 11 2004/2005 ht临床应用指南 美国妇产科协会特别工作组：激素治疗（2004.10）； 美国、澳大利亚、荷兰专家组：绝经后激素治疗的 临床实践指导（2005.5）； 欧洲男女更年期协

6、会2004/2005关于围绝经期和绝经 后激素补充治疗的立场声明：更年期医学（2005.5)； 国际绝经协会执行委员会的立场声明：绝经过渡期 与绝经后激素治疗指导（2005.5）； 中华妇产科分会绝经学组：激素补充治疗临床应用 指南（2004.4） 12 指南要点 中到重度绝经症状应选用 ht 处理； 全身或局部应用 ht 均可有效处理泌尿生 殖道萎缩问题； 对有绝经症状的妇女，首选ht预防绝经 后骨质疏松症性骨折有效； 为保护子宫内膜需要加用孕激素（孕激素 可用于调整或预防子宫出血，预防子宫内 膜增生和癌）； 13 植物雌激素不能用做 et 的替代物； 绝经后ht 增加静脉血栓(vt)危险，

7、尤其 在最初12年内。对vt有高危险的妇女， 可选用经皮途径； 年轻健康的绝经后妇女使用 ht 心血管疾 病（cvd）的危险依然未知，尚待研究； 年轻绝经后妇女应用 ht 可能减少老年痴 呆症的危险，尚需临床证明； 指南要点 14 ht是否少量增加乳癌的危险或者促进原先 已存在肿瘤的生长，尚待研究； 利维爱在处理绝经症状，预防骨丢失的作 用与雌激素相同，且可以改善性能力； 雷诺昔芬预防椎体骨丢失和骨折，可能减 少乳腺癌的危险； 没有必要限制 ht 的期限，医生和妇女应该 每年基于个体的需要、愿望和可得到的最 好的证据，知情同意，权衡利弊，决定是 否停用ht。 指南要点 15 ht 应用原则 根

8、据不同个体卵巢功能衰退的状况，性激 素缺乏的具体情况及由此而引起的不同临 床表现，针对性地进行生理性补充。 用药的目的是：缓解症状，延缓相关退化 性疾病的发生，提高生活质量，延长健康 寿命，而不引起重要的不良反应。 16 ht 适应证 绝经症状严重影响生活质量： ht对血管运动功能不稳定症状有特效，神经 精神症状可能有效 需要防治绝经后骨质疏松症： 低骨量、骨质疏松症、多次骨折，骨质疏松的 高危人群 萎缩性泌尿生殖道问题 17 ht 禁忌证 乳癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、脑膜瘤 原因不明的阴道出血 严重肝、肾疾病 近6个月内血栓栓塞性疾病 红斑狼疮、耳硬化等 血卟啉症 18 ht 慎用情况 子宫

9、肌瘤、子宫内膜异位症 严重高血压、糖尿病及高甘油三酯等 血栓栓塞史、血栓形成倾向者及严重的下肢静脉 曲张等 胆囊疾病、偏头痛、癫痫、哮喘、垂体prl瘤等 严重的乳腺增生性疾患 乳癌家族史 19 ht 应用模式 单用雌激素： 适用于已切除子宫，不需要保护子宫内膜者 单用孕激素： 多用于绝经过渡期 合用雌、孕激素： 适用于有完整子宫的妇女（序贯合用、联合并用） 合用雌、雄激素： 适用于不需要保护子宫内膜的妇女 合用雌、孕、雄激素： 适用于有完整子宫、并需加用雄激素者 20 ht药物雌激素药物雌激素 21 天然雌激素包括： 雌二醇（e2）、雌酮(e1)及其结合物、雌三 醇(e3)、结合马雌激素 合成

10、类雌激素主要有： 己烯雌酚（des）、乙炔雌二醇（ee）、乙 炔雌二醇三甲醚、乙炔雌三醇环戊醚 ht药物雌激素药物雌激素 22 剂 型商品名剂量/片或其 他单位(mg) e2 (g/ml) e1 (g/ml) 口服片 结合雌激素*倍美力0.3，0.6252030，305025，153 硫酸哌嗪雌酮ortho-est0.6253040125 微粉化e2estrace1，23050，60150，255 戊酸雌二醇*progynon1，24050，6070160，185300 乙炔雌三醇环戊醚*尼尔雌醇1，2，5 乙炔雌二醇*0.005 雌激素常用途径、剂型、剂量与 相应血e2、e1水平 23 剂

11、型商品名剂量/片或其他 单位(mg) e2 (g/ml) e1 (g/ml) 经 皮 贴膜e2*得美素，更乐0.025*0.050*2030，306030，40 涂抹胶e2*爱斯妥凝胶1.5，3.06827，1034090，45155 皮埋片e2estrace25，505070，10012030，72 经阴道 结合雌激素霜*结合雌激素霜*1.25/2g337739 e2环estring1004050 微粉化e2*0.025 e3栓*ovestin0.5 鼻喷型（略） *国内已有或曾有； *每日向体内释放量 雌激素常用途径、剂型、剂量与相应血e2、e1水平 24 ht药物孕激素 25 天然孕激素

12、： 孕酮 合成孕激素： 醋甲羟孕酮（mpa）、醋酸环丙孕酮（cpa）、地 屈孕酮、醋甲孕酮、醋酸氯地孕酮、炔诺酮、醋 酸炔诺酮（net）、左炔诺孕酮(lng) 口服孕激素： 孕酮胶丸、合成孕激素片剂 非肠道孕激素： 左炔诺孕酮宫内环、注射用孕酮油剂 ht药物孕激素 26 ht药物雄激素 天然雄激素： 睾酮（t）、雄烯二酮（a）、双氢睾酮（双氢 t）、去氢表雄酮（dhea） 合成雄激素： 甲基睾酮片 口服dhea丸，a、t、双氢t凝胶，t皮埋片 27 组织选择性雌激素活性调节剂 stear 7-甲异炔诺酮（替勃龙） 通过选择性地作用于组织调节雌激素作用； 改善阴道萎缩症状； 改善情绪，提高性欲；

13、 预防骨质疏松，不刺激子宫内膜和乳腺组织； 全面缓解绝经后妇女更年期症状和预防骨质疏 松的第一选择。 28 替勃龙及其代谢产物对硫酸酯酶的 抑制作用呈组织选择性 29 替勃龙与serms、雌激素、ept对绝经后 妇女各种组织的作用 30 替勃龙与安慰剂组副反应 31 替勃龙和连续联合ept副反应的比较 替勃龙发生乳房触痛和阴道出血的比例明显更低。 32 ht与子宫出血 高ep低epe2neta安慰剂 第一年 平均出血次数7.72.84.60.1 平均每次出血的天数3.42.84.72.5 每个妇女1年中出血的天数 总天数 25.98.020.80.2 点滴出血天数19.05.116.10.2

14、少量出血天数4.91.72.90.0 中量出血天数1.50.71.30.0 多量出血天数0.50.50.50.0 33 高ep低epe2neta安慰剂 第二年 平均出血次数6.42.32.20.0 平均每次出血的天数2.63.15.20.0 每个妇女1年中出血的天数 总天数16.77.311.20.0 点滴出血天数9.74.76.80.0 少量出血天数5.11.43.00.0 中量出血天数1.80.61.10.0 多量出血天数0.10.60.30.0 ht与子宫出血 34 调整雌/孕激素比例，降低雌激素剂量， 增加孕激素剂量和改变孕激素种类 孕激素撤退或萎缩法 改变方案，从连续联合至序贯方案

15、宫内使用左炔诺孕酮环 必要时手术 与ht有关的异常出血的治疗 35 ht与肿瘤 ht与乳腺 绝经后妇女使用激素治疗达5年以上，乳腺癌危险少量增 加；雌激素加用孕激素的方案对乳腺密度影响较大，引 起乳腺疼痛的发生率也相对高些；其次是单用雌激素， 替勃龙影响较小。 ht与宫颈癌 hunt（1987）认为外源性雌激素不增加宫颈癌的发病危 险；lacey（2000）认为雌激素是宫颈腺癌发生的危险因 素；目前的共识认为，对宫颈鳞癌患者，若无其它禁忌 证，经与患者良好沟通和权衡利弊之后，可以采用ht。 36 ht与子宫内膜癌 hers和whi研究结果证实雌激素加孕激素的ht方案并不 增加内膜癌的发病危险；

16、kurtay（2004） 发现替勃龙使用 者内膜厚度最接近绝经后萎缩状态，推论使用替勃龙激素 替代可能比其他方案安全。 ht与卵巢癌 早期的观察性研究似乎倾向于ht对卵巢癌有益，而近期的 一些研究表明ht可能轻微增加卵巢癌的危险；coughln综 合15篇文献发现ht轻微增加卵巢癌危险，但是没有统计学 显著性（rr1.1，95ci 0.91.3）。 ht与肿瘤 37 正确应用性激素疗法要点 严格掌握ht的适应证，避免滥用 掌握应用ht的时机 剂量适合妇女的需要，克服“恐惧”心理 标准化的基本方案与个体化相结合 38 利维爱临床治疗常见问题 39 1. 子宫肌瘤患者是否能用利维爱？ 一项为期3年

17、的研究：子宫肌瘤直径分别为2cm及2-5cm 的两组妇女，每日2.5mg的利维爱。 结果: 肌瘤大小与治疗前无明显差异。 建议: 肌瘤4cm的患者，若绝经症状严重，应权衡利弊短期 使用，并做好检测（每3-6个月检查一次），若发现肌 瘤生长速度较快，应停止使用。 odysseas gregoriou et al. maturitas 2001;40:95-99 40 研究显示，对于卵巢切除的子宫内膜异位症 患者，服用利维爱一年，2.5mg/日，其盆腔 疼痛发生率低于e2/mpa使用者。 l. fedele et al. maturitas 1999;32:189-193 2. 子宫内膜异位症使用

18、利维爱 a. cagnacci et al. maturitas 2004;48:155-160 * *p0.0001vs治疗前 研究显示，利维爱不会影响健康妇女的血压， 还可降低其24小时心率。 42 对于围绝经期和绝经早期的妇女来说，激素治疗不会增加 冠心病风险，甚至还会带来有利影响。 对于年龄较大，且已确诊患有动脉硬化等心血管疾病的妇 女来说，不建议进行激素治疗。 对于年龄较轻，动脉血管内皮完好的妇女来说，可在指导 下进行激素替代治疗。 建议：卒中、有血栓风险者严重禁用利维爱。 amos pines et al. ims 2006 4 心血管疾病患者是否可使用利维爱？ 43 5. 乳腺癌

19、患者可否使用利维爱？ 研究表明，对有乳腺癌病史的绝经妇女使用 2.5mg/日的利维爱，并进行平均为期61个月的随 访，发现利维爱不增加乳腺癌的复发率。 乳腺癌术后只要有症状，可以用利维爱治疗，以 提高生活质量。利维爱对乳腺影响很小，并且影 响乳腺癌的风险因素很多，激素治疗只是其中很 小的一部分。 44 6. 围绝经期妇女是否能使用利维爱？ 不作为一线药物推荐，由于围绝经期妇女 本身月经周期不规则，容易出血，从而引 起依从性不佳。 不是绝对禁忌，若有需求，可考虑使用。 45 7. 服药期间发生出血时处理方法 用药前应先做子宫检查，排除用药的绝对禁忌症。 用药中若出现出血，可先停药。 停药后若出血停止，可观察或复查b超，决定是否 继续服药； 若停药后出血淋漓不净，则应做进一步检查，排除 其他原因。 46 8. 乳房胀痛 利维爱不刺激乳腺，引起的乳房胀痛、疼 痛率低于ept。 可在治疗开始时和患者说明可能有此情况 发生。若治疗中出现该情况，可酌情减量 或停药。 p. kenemans et al. maturitas 2005;51:21-28 47 9.利维爱对体重的影响 研究显示，服用替勃龙1年后体重轻微增加，但无 统计学差异，而对照组体重明显增加。 绝经后可通过饮食和锻炼来控制体重，治疗时应 权衡体重增加与症状严重