免疫和炎症相关信通路

1、免疫与炎症相关信号通路一、Jak/Stat Signaling:IL-6 Receptor FamilyJak和Stat是许多调节细胞生长、分化、存活和病原体抵抗信号通路 中的关键部分。就有这样一个通路涉及到 IL-6（gp130）受体家族，它帮助 调节B细胞的分化，浆细胞生成和急性期反应。细胞因子结合引起受体的 二聚化同时激活受体结合的Jak蛋白，活化的Jak蛋白对受体和自身进行磷 酸化。这些磷酸化的位点成为带有 SH2结构的Stat蛋白和接头蛋白的结合 位置，接头蛋白将受体和 MAP激酶，PI3激酶/Akt还有其他的通路联系在 一起。受体结合的Stat蛋白被Jak磷酸化后形成二聚体，转移进

2、入细胞核 调节目的基因的表达。细胞因子信号传导抑制分子（SOCS）家族的成员通 过同源或异源的反馈减弱受体传递的信号。Jak或Stat参与其他受体蛋白的 信号传导，在下面Jak/Stat使用表格中有这方面的列举。研究人员已经发现 Stat3和Stat5在一些实体肿瘤中被酪氨酸激酶而不是Jaks组成性激活。JAK/STAT途径介导细胞因子的效应，如促红细胞生成素，血小板生成 素，G-CSF,这些细胞因子分别是用于治疗贫血，血小板减少症和中性粒 细胞减少症的蛋白质类药物。该途径也通过干扰素介导信号通路，干扰素 可以用来作为抗病毒和抗增殖剂。研究人员发现，失调的细胞因子信号有 助于癌症的发生。异常的

3、IL-6的信号或导致自身免疫性疾病，炎症，癌症, 如前列腺癌和多发性骨髓瘤的发生。Jak抑制剂目前正在多发性骨髓瘤模型 中进行测试。Stat3具有潜在促癌性（原癌基因），在许多癌症中持续的表达。在一些癌细胞中，细胞因子信号传导和表皮生长因子受体（ EGFR）家族成员之间存在交流。Jak激活突变是恶性血液病中主要的分子机制。研究人员已经在Jak2假激酶域中发现一个特有的体细胞突变（V617F），这个突变常常发生于 真性红细胞增多症，原发性血小板增多症和骨髓纤维化症患者。这个突变 导致Jak2的病理激活，同时激活控制红细胞，巨核细胞和粒细胞增殖分化 的促红细胞生成素（EPO），血小板生成素（TPO

4、）和G-CSF等的受体。 而Jak1的功能获得性体细胞突变已发现存在于成人急性淋巴细胞性白血病 当中。体细胞激活突变已经证明存在于小儿急性淋巴细胞白血病（ALL）患者中。此外，在儿童唐氏综合症 B-ALL以及小儿唐氏综合症患者中已发 现Jak2假激酶域R683（ R683G或者deltalREED）附近的突变。二、NF- k B SignalingNF- k B/Rel蛋白包括 NF- k B2p52/p100, NF- k B1p50/plo5，c-Rel，RelA/p65和RelB。这些蛋白均形成二聚体转录因子，它们控制的基因调控 众多的生物学过程如先天性和获得性免疫，炎症，应激反应，B细

5、胞形成，淋巴器官的生成。在经典的通路中，NF-k B/Re与 I kB吉合并被其抑制。促 炎症因子，LPS，生长因子和抗原受体激活IKK复合体（包含IKK g IKK a 和NEMO），后者磷酸化I k蛋白，导致I k蛋白被泛素化和溶酶体降解， 于是NF- kB被释放出来。活化的NF- kB进一步被磷酸化激活并转移入核， NF-kB或单独或与其他转录因子如 AP-1，Ets和Stat结合诱导靶基因的表 达。在另一条NF-kB途径中，NF- k B2 p100/Rel复合体以未激活的状态停 留在胞浆中。一些受体的激活，如 LT g R CD40和BR3激活激酶NIK，激活的NIK而后又激活IKK

6、 a复合体，后者对NF- k BQ100的羧基端氨基酸 进行磷酸化。磷酸化的NF- k B2 p10被泛素化并被蛋白酶体降解为 NF-k B2 p52。最后形成具有完整转录活性的 NF-k B2 p52/RelB复合体，转移进入细 胞核并起始靶基因转录。在图中只列举了一部分已知的NF-kB的激活剂和靶基因。、Toll-like Receptors (TLRs) PathwayToll样受体(TLR ,Toll-like receptor)识别独特的病原体相关的分子特征，在固有性免疫应答中起关键的作用。它们参与组成抗击入侵病原体的第一道防线，在炎症，免疫细胞调节，存活和增殖中发挥显着作用。至今已

7、发现TLR家族的11个成员，其中TLR1,2,4,5,6定位于细胞表面，TLR3,7,8,9 位于内质网和溶酶体上。TLR通路的信号传导从受体的胞内 TIR结构域(Toll/IL -1 receptor domain)和与之结合同样含有TIR 结构域的接头蛋白MyD88开始。当受到配体的刺激后，MyD88使激酶IRAK(IL -1 receptorassociated kinase)结合到TLRs上，通过两个分子死亡结构域的相互反应。IRAK -1被磷酸化而激活，然后与TRAF6结合，最后导致JNK和NF-kB的 激活。Tollip和IRAK-M与IRAK相互作用，对TLR通路进行负调节。这

8、些通路的其他调控模式包括由 RIP1介导的依赖TRIF诱导TRAF6信号传 导和由ST2L, TRIAD3A, and SOCS1介导的TIRAP下游信号传导的负调控。My88-非依赖的通路被TRIF和TRAF3所激活，同时诱导IKK & /TBK1的招募，IRF3的磷酸化和干扰素B的表达。含有 TIR结构域的接头分子如TIRAP，TRIF和TRAM为特定的TLR形成特异的信号传导提供帮助TRAF3通过自身的降解在MyD88依赖的和TRIF依赖的信号调控中发挥重 要的作用，它激活了 MyD88依赖的通路，并抑制了 TRIF依赖的通路(反 之亦然)。四、B Cell Receptor Signa

9、lingB细胞抗原受体(BCR)由细胞膜免疫球蛋白分子(mIg)和所结合的Ig a /Ig B (CD79a/CD7异质二聚体组成。mIg分子结合抗原后发生受体的聚 集，而Ig a /Ig各信号向细胞内传导。受体的聚集很快激活 Src激酶家族中 的Lyn, Blk和Fyn, Syk和Btk酪氨酸激酶。这就引发了 信号小体”的形 成，它由BCR,之前提到的酪氨酸激酶，配体蛋白分子如 CD19和BLNK , 以及信号酶如PLC 丫 2, PI3K, and va等多种成分组成。由信号小体发出的信 号继而激活复杂的信号传递级联反应，其中包括多个接头蛋白，激酶，磷 酸酶，GTP酶和转录因子。这将导致细

10、胞在代谢，基因表达和细胞骨架组 织等方面发生变化。BCR信号传导通路的复杂性可以导致产生许多不同的 结果，包括存活，耐受，分化，凋亡，增殖和分化成产生抗体的细胞或记 忆B细胞。细胞反应的实际结果取决于多方面的因素，如细胞的成熟状态，抗原性，BCR信号存在的时间和强度，还有其他受体信号如CD40、IL-21受体和BAFF-R等。已知一些其他的跨膜蛋白，其中有一些也是受体，对 BCR信号传递中的一些分子元件有特异的调节作用。在上图中用黄颜色标 记的就是其 中的一部分，例女口 CD45，CD19，CD22，PIR-B，和 Fcy RIIB1(CD32) BCR信号传导的时长和强度受 BCR内化和负反

11、馈回路的 限制，包括那些参与 Lyn/CD22/SHP-1通路分子，Cbp/Csk通路分子,SHIP,Cbl, Dok-1, Dok-3, Fcy RIIB1 PIR-B 和 BCR 的内在化。在体内，B 细胞 经常被抗原提呈细胞激活，抗原提呈细胞能够捕获抗原并把它呈递在细胞 表面。B细胞被这种膜相关抗原激活时需要BCR诱导的细胞骨架重组。请参考Akt/PKB信号通路图、NF-kB信号通路图和actin的动态调节图了解关 于这些通路更详细的信息。五、T Cell Receptor SignalingT细胞受体(TCR)激活后向几条决定细胞命运的通路传递信号，这些通路调节细胞因子产生，细胞存活，

12、增殖和分化。TCR激活的早期事件是淋巴细胞蛋白酪氨酸激酶(Lek, lymphocyte protein-tyrosine kinase)对 TCR/CD3 复合体胞内部分的ITAM结构域的磷酸化，ITAM为免疫受体酪氨酸活化基 序(im muno receptor tyros in e-base aetivati on motif), CD45 受体酪氨酸磷酸酯 酶调节Lek和其他Sre家族酪氨酸激酶的磷酸化状态和活性。Z链结合蛋白 激酶(Zap-70, -Chain assoeiatedprotein kinase)被召集到 TCR/CD3 上并被活 化，然后它促进下游接头蛋白和支架蛋白的结合和磷酸化。SLP-76被Zap-70磷酸化后进一步促进其他分子的结合，如Vav,接头蛋白NCK和GADS,还 有诱导型 T细胞激酶(ITK, indueible T cell kinase)。ITK磷酸化磷脂酶 Cy 1(PLC丫 1 phospholipase Cy 1),后者水解磷脂酰肌醇4，5-二磷酸 (PIP2,phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate生成第二信使二酰甘油(DAG， diaeylglyeerol)和三磷酸肌醇(IP3， inositol trisphosphate DAG 激活 PKC0 和MAPK