免疫靶向治疗及手术治疗在脑部肿瘤的研究进展

1、免疫靶向治疗及手术治疗在脑部肿瘤的研究进展脑部肿瘤包括原发于脑血管、脑神经、垂体、脑膜、脑组织等组织的肿瘤以及全身由其他组织或器官的恶性肿瘤转移至颅内的继发性颅内肿瘤。脑瘤的年发生率为（1.95.4）/10万，占全身各种肿瘤的1%3%，目前，多采用手术、化疗、放疗、X刀、刀等治疗。恶性肿瘤的复发取决于肿瘤的恶性程度、手术切除组织的多少及对放疗的敏感程度。生长在脑干、丘脑等重要部位的肿瘤放疗、化疗等治疗只能缩小肿瘤或短时间内控制肿瘤的再生长，大部分患者手术后仍然会复发。1.手术治疗进展为治疗颅咽管瘤等将内镜和手术器械通过鼻腔插入病变处以去除肿瘤，成为首选技术，其神经损伤的可能性较小，且并发症发生

2、率低。手动控制的刚性外科手术器械提供了有限的灵活性和视野，某些区域仍然无法接近。用于内镜鼻内蝶窦手术的外科手术机器人系统由两个机械臂、末端执行器、手术器械、一个主设备、一个控制设备和一个机器人基座组成，机械臂具有一个表现出两个自由度的末端执行器和一个内部通道，柔性手术器械可插入该内部通道。通过操纵机器人手臂和末端执行器，柔性手术器械可以到达目标空间。末端执行器的外径为4mm，可以集成商用手术器械的器械通道的直径为2mm。使机器人手臂，末端执行器和仪器的运动实现了机动化，并拥有了必要精度的运动能力，可以到达比当前手术器械可访问的更大的区域。但由于脑部肿瘤患处的特殊性，手术治疗受到一定的限制，而且

3、肿瘤仍然控制效果不佳而易复发。2.免疫靶向治疗免疫靶向治疗在脑部肿瘤的治疗中已经取得了重大的突破，嵌合抗原受体T细胞及免疫检查点抑制剂等的应用取得了良好的效果，目前已经成为胶质母细胞瘤的治疗手段之一；在脑膜瘤、垂体瘤可能的免疫治疗靶点及机制的研究也取得了重要的突破。2.1胶质母细胞瘤胶质母细胞瘤是一种神经系统恶性程度最高、最为常见的星形细胞瘤，属于恶性肿瘤，传统标准治疗后，仅有1011个月的中位生存期。因此，越来越多的学者着眼于免疫靶向治疗，包括免疫检查点分子抑制剂、疫苗、溶瘤病毒疗法、嵌合抗原受体T细胞疗法。2.1.1免疫检查点分子抑制剂程序性死亡受体1（programmeddeath-pr

4、otein1，PD-1）是最主要的免疫检查点蛋白及其配体的抗体，其具体机制是通过阻断配体和免疫检查点分子的结合，从而能够减少对免疫系统的抑制。程序性死亡配体1（programmeddeath-ligand1，PD-L1）与抗肿瘤免疫抑制的关系的研究表明，PD-L1的表达越高，胶质瘤患者的预后越差，提示对于胶质瘤患者的抗PD-1治疗可能是有效的。由于胶质瘤所处位置，其抑制剂难以通过血脑屏障，通过被动扩散的方式只有0.1%的剂量可以进入中枢神经系统，因此对于其疗效的发挥需要一个新的递药系统对其进行改善。单一采用免疫检查点分子抑制剂疗法对于处于不断动态变化的胶质瘤的肿瘤微环境并没有十分显著的效果，因

5、此提示了在进行治疗时需要联合其他疗法。2.1.2疫苗疫苗接种疗法是一种通过注射外来抗原对机体免疫系统进行刺激的主动疗法，树突状细胞疫苗及肽疫苗是主要的两种疫苗。树突状细胞疫苗是指将相应的肿瘤抗原负载在体外培养并诱导的树突状细胞上，诱导患者自体的单核细胞生成。通过抗原提呈作用可以对特异性细胞毒性T淋巴细胞进行刺激增殖，能够发挥肿瘤杀伤作用和长期的免疫监控作用。对于胶质母细胞瘤疫苗的树突状细胞需要相关肿瘤裂解物进行荷载，由于其肿瘤相关抗原多样，对于新诊断的胶质母细胞瘤患者已采用自体肿瘤裂解物荷载的树突状细胞疫苗进行治疗。肽疫苗是通过注射特异性靶标的肽序列来使机体产生特异性免疫反应，这种肽序列能够代

6、表肿瘤抗原特异性靶标，如表皮生长因子受体型突变体（EGFRv）。但单一的肽疫苗并不能对所有肿瘤细胞进行杀伤，因为其具有高度的异质性，并不表达相同的特异性抗原，因此提示可能需要通过联合多个肽序列得以产生更好的杀伤效果。相关期、期临床试验采用肽类疫苗IMA950（2种组织复合物类分子、9种组织复合物类分子）合并佐剂poly-ICLC，干预后能够刺激患者发生特异性的T细胞反应，具有一定的治疗效果。2.1.3溶瘤病毒疗法溶瘤病毒疗法是通过在肿瘤细胞内选择性的将病毒进行裂解、扩增，以达到更好地暴露肿瘤抗原及杀伤肿瘤细胞的目的。这些病毒可以通过模式识别受体及病原相关分子模式对免疫系统进行激活，例如通过To

7、ll样受体对巨噬细胞进行激活；同时，肿瘤组织中的T细胞的浸润情况可被激活的髓系细胞所改善。对于胶质母细胞瘤微环境的免疫抑制，溶瘤病毒疗法可能是一种潜在的克服方法。其优势在于通过静脉给药透过血脑屏障，而病毒对中枢神经系统有天然的趋向性，如微小核糖核酸病毒、塞姆利基森林病毒。主要的溶瘤病毒疗法有两种：一种是一类复合型疗法，该疗法将前药与经过基因编辑的病毒一起递送到肿瘤部位，可以选择性进入肿瘤细胞并表达出特定的酶，前药可以被这种特定的酶代谢为活性产物并对肿瘤的生长产生抑制作用。相关临床试验将逆转录病毒复制载体与前体药物相结合，酵母胞嘧啶脱氨酶可以经逆转录病毒复制载体进行递送，从而将前体药物转化为5-

8、氟尿嘧啶，经该疗法干预的患者延长了中位生存期。另一种是通过病毒进入肿瘤细胞，随后进行自我扩增对肿瘤细胞进行杀伤、裂解。对复发性胶质母细胞瘤采用脊髓灰质炎病毒-鼻病毒嵌合体治疗，为克服血脑屏障的障碍采用对流增强的递送方式，取得了一定的成功。2.1.4嵌合抗原受体T细胞免疫疗法嵌合抗原受体T细胞免疫疗法已应用于胶质母细胞瘤的治疗中，通过将T细胞受体的细胞内结构域与细胞外结合域相融合形成嵌合抗原受体，嵌合抗原受体赋予了T细胞识别肿瘤抗原的能力，相比天然T细胞具有更广泛的肿瘤识别能力。在胶质瘤中，高表达白介素13受体2和EGFRv亚单位主要是嵌合抗原受体T细胞的作用靶点。相关期临床试验发现，肿瘤组织中

9、发现有嵌合抗原受体T细胞的活化和浸润，能在一定程度上杀伤肿瘤组织。但仅使用嵌合抗原受体T细胞疗法对于众多实体肿瘤仍并不足以起到杀灭作用。有些肿瘤具有高度异质性，而嵌合抗原受体T细胞疗法无法对所有的肿瘤细胞产生作用，因此可能导致治疗的失败。提示了对于大部分患者，单一的嵌合抗原受体T细胞疗法可能效果并不理想，需要同时靶向多个不同抗原或联合其他疗法。2.2脑膜瘤手术能够治愈大部分脑膜瘤，但单纯的手术治疗效果欠佳，为提高患者生存时间需要进行放疗及内科治疗。脑膜瘤的内科治疗包括免疫治疗、激素治疗、靶向药物治疗、细胞毒性药物治疗，对于放疗后复发患者及无法进行手术的患者十分适用。脑膜瘤的免疫治疗是通过利用针

10、对PD-1/PD-L1的单克隆抗体来增强抗肿瘤免疫应答，WHO级脑膜瘤患者还表现出表达PD-L1的外周髓系抑制性细胞增多，在接受过放疗的肿瘤中，PD-L1的表达也明显增高，免疫检查点抑制剂可作为治疗高级别和复发性肿瘤的潜在成功策略。在脑膜瘤的小鼠模型中，输注抗PD-1抗体Avelumab加上高度活跃的自然杀伤细胞可以提高生存率，显示出天然自然杀伤细胞活性的重要性。ABELE等报道在Nivolumab治疗转移性肾细胞癌期间非典型级脑膜瘤的发展，其中约10%的脑膜瘤细胞为PD-L1阳性，表明对免疫疗法的反应可能不完全取决于PD-L1。5项临床试验招募了接受抗PD-1抗体Nivolumab、Avel

11、umab或Pembrolizumab的患者。正在进行中的期临床试验旨在比较单独的Nivolumab与使用Ipilimumab的联合治疗，一项b期试验将调查Avelumab联合低级质子放疗的术前使用情况，以评估其对未切除脑膜瘤大小的影响，其他试验正在招募复发性脑膜瘤患者接受PD-1阻断作为辅助免疫治疗，这些试验为经历多次切除和放射治疗并持续复发的患者提供了机会。虽然针对PD-L1/PD-1的复发性脑膜瘤检查点抑制结果最初是阳性的，但仍然存在一些问题。例如，尽管与和级脑膜瘤中较高的PD-L1表达有关，但尚不清楚表达水平是否与治疗反应相关。显然，即使是同一WHO等级的肿瘤之间也存在差异。然而，分子表

12、征可与检查点分子的表达结合用作生物标记，以指导治疗策略优化反应。2.3垂体瘤PD-L1在各类垂体瘤中均有表达，而PD-1在功能性垂体瘤中高表达，相关研究发现在巨噬细胞上表达PD-1的配体，在PD-L1+细胞内PD-L1的表达与干扰素呈正相关，对于目标细胞中PD-L1的表达干扰素能够对其进行上调。在垂体瘤中，自然杀伤细胞、B细胞、T细胞的活化可以对PD-1的表达进行诱导，当PD-1与PD-L1结合时，会减弱自然杀伤细胞的杀伤能力，减弱效应T细胞活性，使抗体产生减少。因此，PD-L1不仅可以作为垂体肿瘤免疫抵抗解除的免疫检查点，而且还能作为预测性生物标志物，但还仍需大量实验研究进行证实。通过全转录

13、组测序发现在静脉型临床垂体无功能腺瘤3型中有SEMA3A、ARG2基因的高表达，人类白细胞抗原-B表达较低，T细胞对肿瘤的浸润也减少。在正常人体中SEMA3A是由T细胞分泌并且可以对T细胞进行负反馈调节，但是在高表达SEMA3A的肿瘤组织中则可以对T淋巴细胞的功能以及增殖进行抑制。在有核细胞表面人类白细胞抗原-1类蛋白可作为抗原递送给细胞毒性T淋巴细胞，而在下调人类白细胞抗原-B的肿瘤细胞中，则可被肿瘤逃逸。对于抑制免疫，ARG2基因的高表达可以对精氨酸进行消耗，精氨酸是T淋巴细胞杀伤功能所必需的成分，当精氨酸被耗尽，T淋巴的杀伤功能就会被抑制，因此也可以作为恢复免疫的治疗靶点。对免疫系统功能这三种基因可以起到抑制作用，提示了非特异性免疫疗法或免疫检查点抑制剂治疗的可能性。在垂体瘤细