高渗盐水复合液的研究进展.

1、高渗盐水复合液的研究进展单热爱1 ，占丽芳1,蒋丽萍21赣南医学院第一附属医院麻醉科（江西赣州341000;2南昌大学医学院药理教 研室（南昌330006容量替代治疗是为了增加血容量和心输出量来提高氧输送，这些输注的液体停留在血管间或维持细胞间/内液体平衡。在液体治疗中晶体液的需求量很大，而 晶体液与胶体液合用对血容量的维持效果较好，如果血容量不足，微循环血流、组织 氧供和器官功能将恶化。近年来，小容量高渗盐水复合液在动物失血性休克实验的 复苏作用已得到证实，并逐渐应用于临床。本文回顾了高渗盐水复合液在动物实验 和临床应用的效果，并就进展状况作一综述。1高渗盐水的引入高渗盐水（HS是指浓度高于

2、0.9%氯化钠溶液。Weed等最早在脑外伤患者使用 高渗盐水，并发现应用高渗盐水复苏后脑体积缩小。70年后,Worthley等报道了 2例难治性颅内高压患者使用高渗盐水后，颅内压下降,并且改善了肾功能。1980年de Felippe等首次报道，狗严重失血性休克时，用相当于出血量10%的7.5%NaCI,能很快 升高血压，增加心输出量，动物100%长期生存。将此法用于临床患者，发现有12例对 常规输入生理盐水无效的难治性失血性休克，经静脉输入100400mL7.5%NaCI后， 休克状态逆转，最后有9例患者康复出院。近年来，大量基础研究和临床实验已经证 实了高渗盐水在脑外伤和失血性休克患者复苏中

3、的有效性。由于高渗盐水的浓度、 成分、使用剂量以及病例数不同，各种实验难以作前瞻性的对比研究。2高渗盐水复合液的成分及药理作用高渗盐水一般采用7.5%NaCl溶液。其钠离子和氯离子浓度均为 1280mmol/L, 渗透压高达2500m O sm/kg输入后可导致血浆渗透压一过性升高，由此产生体液重 分布，达到扩充血容量的作用。高渗盐水的药理作用：升高血压,增加心输出量，降低 血管阻力，增加尿量，提高存活率。高渗盐水使用后血流动力学改善，氧代谢好转，氧消 耗降低，氧运输增加，解决休克时的氧债。因此高渗盐水有明显的抗休克作用。然而 高渗盐水正性效应的作用时间非常短暂，并且渗透压不稳定。而当高渗盐水

4、复合右 旋糖苷或羟乙基淀粉时，作用时间可明显延长1。国外高渗盐水复合液是（7.0% 7.5%NaCI+右旋糖苷（HSD,其比例未见相关文献报道。HSD又名葡聚糖，是以蔗糖 为原料，由右旋糖苷蔗糖酶合成，再经人工处理而生成的葡萄糖聚合物。用于临床的 主要有两种，即中分子右旋糖苷70和低分子右旋糖苷40。右旋糖苷70分子量大，在 血管内存留时间长，主要用于扩容，是最早与HS伍用的胶体液，相关的研究报道也较 多。右旋糖苷40分子量小，胶体渗透压更高，扩容效果强而短暂，主要用于改善微循 环。HSD的作用机制是细胞内的水份快速渗透到血管内，其扩容效率相当复方氯化 钠溶液的10倍，它的部分效应是由于高渗性

5、全身和肺血管舒张。HSD由于易发生高钠血症、类过敏反应和肾功能衰竭，并且过量使用会引起凝血功能障碍，临床上没有得到推广应用。而国内高渗氯化钠羟乙基淀粉40注射液，含4.2%NaCI+7.6%羟乙基淀粉,数字模型下晶胶比例最合适,渗透浓度为1440mmoI/L。羟乙基淀粉是以玉米淀粉中的支链淀粉为原料，用环氧乙烷进行羟乙基化而制成，羟乙基化的目的是防止淀粉分子被淀粉酶降解。羟乙基淀粉的适用剂型非常广，浓度3% 10%平均分子量70000450000Da替代率50%70%,主要用于大量血液丢失的快速高容量替代，其扩 容作用主要靠提高血浆胶体渗透压来实现。主要不良反应是类过敏反应,但发生率很低,对凝

6、血系统的影响较右旋糖苷小。近来有研究认为羟乙基淀粉有抑制休克时过度免疫反应和毛细血管堵漏的作用，这在休克治疗中可能有着特殊意义。3 HH40的作用机制高渗盐水使细胞中的Na+浓度升高，促使心肌细胞Na+ -Ca2+交换，心肌中的 Ca2+含量增加，使心肌收缩性加强。高渗盐水还可舒张小血管和毛细血管前括约肌,降低外周血管阻力，增加微循环的灌注，这样既减轻了心脏负荷，又改善了组织灌注，从 而可改善血流动力学。有学者认为延长高渗疗法的治疗时间会导致血脑屏障两侧渗 透压梯度消失，取得平衡的时间取决于高渗液治疗的有效窗，并与血脑屏障的损伤程 度成反比2。因此，在高渗盐水中加入胶体制成高渗盐水晶体-胶体混

7、合液应该有助 于改善这种情况。血浆中胶体渗透压和组织静水压差越大，间质水分向血管内移动越多。血浆、白蛋白可增加有效循环量，改善颅脑缺血区的血管血运。因此，对外伤 失血性休克合并颅脑损伤，应用胶体成分加高渗盐水液，既可迅速纠正失血性休克，又 可持久降低颅内压，减轻早期脑水肿。高渗氯化钠与羟乙基淀粉混合可增强渗透压 的协同作用，氯化钠产生晶体渗透压，利用跨毛细血管和跨血脑屏障的渗透压梯度，既 使脑组织脱水，又利用这些水来扩充血容量，进一步减轻脑水肿；而HH40中的胶体成 分产生胶体渗透压，延长重新分布的液体在血管的滞留时间3。当血脑屏障破坏 时,Na+透过损伤的血脑屏障，积聚在脑组织内，两侧晶体渗

8、透压浓度差消失导致水肿 反弹。Prough等在狗硬膜外放置扩张球囊致颅内高压和失血性休克模型中对比使 用高渗氯化钠、羟乙基淀粉和氯化钠，发现使用高渗氯化钠时颅内压能在 30min迅 速下降，但60min后作用消失,脑血流量先升高后下降，作者推测颅内压迅速上升的原 因是由于失血性休克血脑屏障破坏或者高渗氯化钠半衰期短的原因。因此保持血脑 屏障的完整性是高渗氯化钠羟乙基淀粉起效的必要条件。HH40与传统等渗液相比，具有扩容效率高，作用迅速，持续时间长，不良反应少见，改善微循环及减轻组织水肿等 优势，其作用机制与同南昌大学医学院药理学在读硕士研究生通信作者时提高晶体与胶体渗透压有关44高渗盐水复合液

9、的动物实验4.1高渗盐水复合液对休克的治疗作用（1HS最早用于抗休克治疗，其治疗失血性休克的重要环节在于恢复有效血容量，机制主要是通过渗透压梯度使细胞内水 分和组织间液进入血液循环。GURFINKEL等在大鼠控制性出血休克50min后 对比用3倍失血量的等渗盐水和7.5%HS复苏,结果发现虽然两种液体都能有效升 高血压，但等渗盐水用量比HS多8倍。Rhee等采用羊失血性休克模型发现失血可 迅速而显著增加中性粒细胞氧呼吸爆发，而用回血或高渗氯化钠溶液复苏后中性粒 细胞活性恢复至基础水平。高渗盐水复苏出血性休克和感染二次打击小鼠，可缓解早期内皮细胞-中性粒细胞（EC-PMN黏附以及后期PMN的积聚

10、，减轻PMN介导的 组织器官损伤 。表明HS不仅能改善休克时血流动力学指标，而且能纠正休克引 起的细胞因子和白细胞毒性等病理生理学变化。（2高渗盐水复合液的扩容机制除了利用HS的高渗特性以外，胶体成分也可产生一部分渗透压，更重要的是延长了重 分布液体在血管内的滞留时间。DUBICK等通过对不同浓度的HS（3.75%25%和不同浓度的HSD（3%24%配伍实验证明HS具有浓度依赖性,高浓度的HS可以更好 地扩充血容量和提高心输出量，但同时也发现高浓度（7.5%的HS可导致血钠的明显 升高，有导致高钠血症的顾虑，而浓度较低的HS则不能充分发挥小容量复苏的优 点。另外，虽然提高血浆渗透压是目前公认的

11、作用机制，动物实验和临床研究也支持 这一观点，但这一机制具体是在血管内的何处发挥作用还不得而知 ，还需要进一步研 究以更好地指导临床应用。（3大量的动物试验用高渗盐水复合液观察了不同脑外 伤模型和失血性休克模型对颅内压（ICP、脑灌注压（CPP、平均动脉压（MAP及脑含 水量的影响。陈世文等7在冷冻性脑损伤合并休克大鼠中对比使用HH40和乳酸林格液（RL,发现HH40组休克成功复苏并维持4h所需液体仅为RL的十分之一，而 且降低ICP,减轻神经细胞凋亡。Biros等发现，与RL比较,小容量HS显著升高MAP 和CPP,改善脑供氧并降低ICP,防止继发性脑损伤。PINTO等8在狗硬膜外放置扩 张

12、球囊致颅内高压和失血性休克模型中对比使用HS和RL,发现HS能降低ICP提高CPP。Taylor等在猪的颅内高压和失血性休克模型中也得到了同样的结果。 BENTSEN等9在蛛网膜下腔出血的患者使用 2mL/kg7.5%氯化钠和6%羟乙基淀粉 复合液，发现它能降低ICP,提高血流动力学。Freshman等在用硬膜外气囊造成羊脑组织局部占位所致的颅内高压模型中，发现等量的HS和甘露醇具有类似的降低ICP 和对双侧半球脱水的作用。肖华平等10在急性颅内高压合并失血性休克模型犬中： 发现HH40能有效降低ICP,提高MAP和CPP维持时间长，并能降低脑含水量，对损 伤侧与正常侧脑组织脱水无明显差异，血

13、浆渗透压越高,ICP降低越明显。（4现已证 实高渗盐水复合液抗失血性休克的良好效果是通过多层次、多方面的作用机制实现 的。血浆高渗性快速提升有效循环血量的同时增强心肌收缩性，提高心脏指数（CI、每搏输出量和提高MAP,维持血流动力学的稳定。毛细血管内皮细胞皱缩 ，微动脉平 滑肌舒张，改善血细胞流变学状态，增加微循环灌注量。提高细胞的氧摄取能力，恢复细胞的氧代谢和能量代谢，保护细 胞、亚细胞结构和功能，改善机体氧消耗（VO2对氧输送（DO2的病理性依赖；提高肠 血液供应，保持肠黏膜,预防肠道细菌和毒素移位，减少肠源性菌血症和毒血症；还可 以预防脑外伤后的颅内水肿和肺挫伤后的肺部水肿等。4.2高渗

14、盐水复合液对缺血/再灌注损伤的影响缺血缺氧引起的细胞损伤主 要表现为细胞膜和细胞器功能障碍。细胞膜功能障碍大多是膜上的各种离子泵活性 改变,研究表明钠泵对缺血不敏感，而对缺血后再灌注损伤十分敏感，其活性可下降 40%60%。介导缺血-再灌注损伤的病理生理机制有多种，如补体级联反应，组织内 白细胞、血小板的扣留，花生四烯酸代谢与氧自由基等，其中氧自由基与中性粒细胞 是再灌注损伤的主要原因。有学者发现在大鼠失血性休克/内毒素二次打击模型中HH40可以降低机体氧自由基的产生，减少肠组织过氧化反应和内源性超氧化物歧化 酶（SOD的消耗，减轻肠组织缺血再灌注损伤11。休克复苏治疗中不可避免地会引 起心肌

15、等器官的再灌注损伤，这是由于复苏时自由基产生增多，膜上Na+-K+-ATPase 酶失活，使细胞内Na+升高,Na+-Ca2+交换增强，使细胞内钙超负荷。国内外也有许多 研究报道了高渗盐水复合液对缺血/再灌注损伤后心肌功能的保护作用，可以降低机 体氧自由基的产生，抑制中性粒细胞L选择素的表达。HH40液对心脏缺血/再灌注 损伤的保护机制尚无定论，许多研究认为并非其对心肌收缩力的直接作用，而是通过 其他机制发挥作用。朱红军等12通过肺挫伤合并失血性休克的家兔模型研究发现 HH40抑制失血性休克复苏后全身及肺脏局部的炎症反应，可减轻PMN对肺脏的浸润和损伤程度，对肺脏起到了一定的保护作用。有研究报

16、道HH40对大鼠缺血再灌注损伤肝脏有显著的保护作用。王勇等13研究发现HH40能减少失血性休克大鼠 诱导的脾脏淋巴细胞过度凋亡，对失血性休克大鼠机体免疫功能紊乱起保护作用。 赵念峰等14报道HH40延长失血性休克大鼠凝血功能，但尚未超过机体的代偿范围 建议液体复苏时应在临床推荐剂量内，同时加强凝血功能的监测和控制。有报道 HH40对大鼠全脑缺血/再灌注损伤有保护作用,可阻止脂质过氧化反应，同时参与信 号转导通路，减弱P38及氧还因子-1（Ref-1蛋白的表达,但是其确切机制尚待进一步 研究。占丽芳等15报道HH40能够减轻全身高温对大鼠血脑屏障的损害，改善脑水 肿，是全身高温热疗期间比较适宜输

17、注的液体。4.3高渗盐水复合液与心肺脑复苏如果心电图提示的不是心室颤动，心跳骤停后能否复苏成功取决于心脏的再灌注。心跳骤停和心肺复苏后的一些实验研究表 明由于毛细血管渗漏和血浆丢失的血液达 20mL/kg,用小容量的高渗盐水能提高血 容量,血流动力学和营养器官血流，如失血性休克和脑外伤16失血性休克模型心肺 复苏期间治疗试验原理是高渗溶液的作用，即血管内容量的提高和缺血内皮细胞肿 胀好转以及减少白细胞活化。实验性心跳骤停和心肺复苏模型使用高渗盐水显著地 提高了心肌血流量（MBF、心肌灌注压（MPP、心脏指数（CI,另外用HH40治疗的动 物脑的微循环灌注提高和脑血流量得到维持，在这些实验研究中

18、，高渗溶液的灌注显 著地提高了复苏的成功率和存活率。而且,Krieter等发现了心脏停跳复苏后高渗盐水的应用减少了astroglial S-100B蛋白释放，该蛋白可能提示心肺复苏后神经损伤减少。心跳骤停后每10min给予2或4mL/kg HH40是安全和有效的，在复苏方法中它对提高心脏和脑的再灌注是简单 和可行的17。Hei ner认为在心肺复苏中输注高渗盐水复合液可明显减少心脏肌钙蛋白-1和S100在心脏和脑组织中的表达，使用高渗盐水复合液为心肺复苏提供了一个新的选 择,尽量减少对心脏和脑组织的损伤。5高渗盐水复合液的临床应用李峰等18报道感染性休克的早期液体复苏中，尽快提升血压有改善血乳

19、酸清除 率的作用，使用HH40可在迅速提升血压的同时，保持较少的复苏液体总用量。蹇华 盛等报道HH40对失血性休克的容量复苏有明显的治疗作用，并且优于单纯的羟乙 基淀粉，有一定的临床应用价值。高渗盐水复合液可安全有效地应用于急性颅脑损 伤手术患者，在升高血压，维持血液动力学稳定的同时，与甘露醇有同样的脱水作用，从 而降低颅内压，为临床急性颅脑损伤患者提供一种有效的容量治疗液体。麻醉诱导 前输入HH404mL/kg可减轻诱导药物对心血管功能的影响，对患者术中凝血及血小 板功能和电解质、血糖无明显影响。HH40用于脑肿瘤切除术可降低葡萄糖摄取率， 减少无氧代谢乳酸生成，改善脑氧代谢，降低颅内压等效

20、果优于相同剂量的甘露醇，可 安全地用于颅内肿瘤患者；手术前预扩容能有效防治产妇仰卧低血压综合征，降低氧 自由基的损害，提高胎儿对氧的摄取率，更好地维持母婴内环境稳定，从而进一步提高 剖宫产产妇和胎儿的安全性。目前临床上HH40已广泛用于失血性、感染性、创伤性休克的抢救治疗18-19。有临床研究表明全身高温期间输注高渗盐水复合液 8mL/kg不但可较好地维持血流动力学平稳，而且不会对患者的血气及电解质产生显 著影响20。HH40可使循环血容量大约增加为输入量的 4.5倍。6高渗盐水复合液的不良反应HS在临床上的应用一直存在争议，有学者认为会引起以下不良反应：电解质紊 乱（高钠血症、低钾血症、高氯

21、血症，ICP反跳，桥脑脱髓鞘损害，急性肾功衰竭 礙血 障碍,溶血。高钠是有危害的，有文献指出，Na+浓度高于170 mmol/L会产生脑桥脱髓鞘和中 枢病变，当Na+浓度长时间超过175mmol/L时，有可能是致命的。但是只要加强电解 质监测，及时消除高血钠对机体的影响，可取得较佳的治疗效果。根据药物的效价分 析原则，即当不同剂量的同种药物治疗作用相同时应选择剂量低的为最佳剂量21。临床上推荐HH404耀8mL/kg剂量是安全的。我们希望 HH40接近 理想”的容量替 代治疗，以便更安全更有效地为临床服务。参考文献1 BOLDT J.Fluid choice for resuscitati o

22、n of the trauma patie nt:areview of the physiological,pharmacological and cli ni cal evide neeJ.Can J Anesth,2004,51(5:500-513.2 OGDEN A T,MAYER S A,CONNOLLY E S,et al.Hyperos ?molar age nt in n eurosurgical practice:the evo Iving role of hype?tonic sal in eJ.Neurosurgery,2005,57(2:207-215.3 TOUNG T

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25、ukocyte-e ndothelia in tera?tions in a two-hit model of hemorrhagic shock and infectionJ.J Trauma,2003,54(1:121-130.7 陈世文，周晓平，胡小吾.高渗盐水复合液对冷冻性脑损伤合并休克的治疗作用J中华神经医学杂志,2005,4(10:1002-1004.8 PINTO F C,CAPONE NETO A,PRIST R,et al.Volumme re?placeme nt with lactated Rin ger s or3%hypert onic sali ne soluti

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27、le patie nts with subarach noid hemorrhageJ.Crit Care Med, 2006,34(12:2612-2617.10 肖华平，古妙宁,肖金仿，等.高渗盐水复合液治疗急性颅内高压伴失血性休克犬的实验研究J.广东医学,2008,29(3:392-394.11 肖诗铭，满晓波,邱秀华，等.高渗氯化钠羟乙基淀粉40注射液对失血性休克大鼠肠缺血-再灌注损伤中L-选择素的表达和中性粒细胞浸润的影响J.中国医药导刊,2005,7(6:451-453.12 朱红军，于曙东,杨美菊，等.高渗高胶液体对兔肺挫伤合并失血性休克的疗效观察J.江苏大学学报，2007,3(

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31、ER U ,et al.An early bolus ofhypert onic sali ne hydr oxyethyl starch improves long term outcome after globalcerebral ischemia J .Crit Care Med ,2006,34(8:2194-2200.(收稿日期:2009-12-30编辑:祝华广东医学院在读硕士研究生通信作者。E -mail :dong -177骨膜游离修复骨损伤的研究进展江钦文，黄东广东省第二人民医院创伤外科（广州510317因外伤、感染、肿瘤及畸形等因素导致的骨缺损、骨不连及骨缺血性坏死等四肢骨损

32、伤，临床上十分常见，其修复与功能重建一直是骨科 的一大难题。临床上治疗骨缺损、骨不连的传统方法是自体骨移植和内固定，因为移植骨没有血供,需经过 爬行替代”的过程,故骨折愈合慢，而且供体骨数量有限、手术对自身 损伤较大。自20世纪70年代中期Fi nley采用吻合血管骨膜移植能存活成骨1提出及随着显微外科技术的提高，骨膜移植的基础研究及临床应用于治疗骨不连、骨缺损逐 步得到重视和发展。现就自体骨膜游离移植的研究状况作一综述。1骨膜的解剖生理功能骨膜是包被在骨表面的一层致密结缔组织膜，传统上分为浅表的纤维层和深面的生发层。也有学者 2-3根据骨膜的功能和结构特点将其分为3层，即浅层的纤维层、中间的

33、血管性未分化区和 深层的生发层。纤维层较厚，细胞成分少，主要为粗大的胶原纤维束，没有成骨作用，但 有血管神经束穿行，主要由动脉和伴行静脉分出的短支、环行支及纵行支在骨周围 形成密网状血管网状层，构成骨血供的一部分。生发层与骨质紧密相连，有成骨能力， 其纤维成分少，排列疏松，细胞丰富，在骨质生长、修复过程中可向成骨细胞转化，为骨 折的愈合提供细胞学基础，其细胞成分有骨祖细胞、成骨细胞、破骨细胞和血管内 皮细胞。骨祖细胞是骨组织的干细胞，在骨生长活跃或损伤时，可转化为成骨细胞。 中间的血管性未分化区组织疏松，主要细胞成分为未分化细胞，能分化为成骨细胞或 成软骨细胞，具有营养作用，是调节骨和周围软骨组织相互作用的缓冲带。2骨膜生骨的作用自吻合血管的骨膜移植能够存活成骨的观点提出后，很多学者对此进行大量的基础实验和临床研究1。谭建伟等4通过犬自