第03章药物的杂质检查

1、二、药物中杂质的来源二、药物中杂质的来源1. 生产过程中引入（1）原料、反应中间体及副产物 （2）试剂、溶剂、催化剂类 （3）生产中所用金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具所带来的杂质2. 贮藏过程中产生 水解、氧化、分解、异构化、晶形转变、聚合、潮解和发霉等 易发生水解反应的结构：易发生水解反应的结构： 酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等酯、内酯、酰胺、卤代烃、苷类等易发生氧化反应的结构：易发生氧化反应的结构： 醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等醚、醛、酚羟基、巯基、亚硝基、双键等例在药物生产过程中引入杂质的途径为 a. 原料不纯或部分未反应完全的原料造成 b. 合成过程中产生的中间体或

2、副产物分离不净造成 c. 需加入的各种试剂产生吸附，共沉淀生成混晶等造成 d. 所用金属器皿及装置等引入杂质 e. 由于操作不妥，日光曝晒而使产品发生分解引入的杂质 三、三、 杂质限量的计算杂质限量的计算100%允许杂质存在的最大量杂质限量=供试品量100%标准溶液体积 标准溶液浓度杂质限量=供试品量100%vclw例：检查某药物中的砷盐，取标准砷溶液2ml(每1ml相当于1g的as)制备标准砷斑，砷盐限量为0.0001%，应取供试品的量为 a. 0.20g b. 2.0g c0.020g d. 1.0g e. 0.10g已知：c1 g/ml1106 g/ml v2ml l0.0001%62

3、1 10100%100%2.00.0001%v cwgl 例：检查维生素c中的重金属时，若取样量为1.0g，要求含重金属不得过百万分之十，问应吸取标准铅溶液(每1ml=0.01mg的pb)多少ml？ a. 0.2ml b. 0.4ml c2ml d. 1ml e. 20ml6510 101.0100%110l wvmlc例. 中国药典（2000年版）规定，硫氰酸铵法检查铁盐时，加入过硫酸铵的目的是（ ） a. 使药物中铁盐都转变为fe3+ b. 防止光线使硫氰酸铁还原或分解褪色 c. 使产生的红色产物颜色更深 d. 防止干扰 e. 便于观察、比较 四、重金属检查法四、重金属检查法 以铅为代表以

4、铅为代表中国药典（2005）共收载四法。 （一）第一法 硫代乙酰胺法1. 原理 对照法 3.53223223.5223.532phphphch csnhh och conhh spbh spbspbno cvh spbs 药物：黄色棕黑色对照：（ 、 ）黄色棕黑色 适用于溶于水、稀酸和乙醇的药物。 2. 测定条件 （1）用硝酸铅配制标准铅贮备液（加硝酸防止pb2+水解），标准铅溶液临用前稀释而成，标准硝酸铅溶液10g pb2+/ml，适宜比色范围为35ml溶液中含1020g的pb2+。 （2）本法用2ml ph3.5的醋酸盐缓冲液控制溶液ph值为33.5。 (3) 显色剂：硫代乙酰胺 （二）第

5、二法 炽灼残渣法适用于含芳环、杂环以及不溶于水、稀酸、乙醇及碱的有机药物。 500600炽灼后的残渣，经处理后，依一法检查。 1. 原理 对照法3322hno500600hclnh h oph7.0h oph3.52.0mls 、炽灼残渣、调节至左右缓冲液样品： 置坩埚中残渣氯化物依一法检查332243 22hnonh h oh sohclpbnoh oph3.52.0ml 、标准（）溶液缓冲液对照：空坩埚依一法检查2. 操作方法 含钠及氟的有机药物应用铂坩埚、石英坩埚或硬质玻璃蒸发含钠及氟的有机药物应用铂坩埚、石英坩埚或硬质玻璃蒸发皿（因可腐蚀瓷坩埚，带入大量重金属）皿（因可腐蚀瓷坩埚，带入

6、大量重金属） （三）第三法 硫化钠法 适用于溶于碱而不溶于稀酸或在稀酸中生成沉淀的药物。如磺胺类、巴比妥类。 1. 原理 对照法 naoh22pbna spbs 药物：黄色棕黑色2. 测定条件 （1）naoh碱性条件下（2）显色剂：硫化钠 （四）第四法 微孔滤膜法 适用于含25g重金属杂质及有色供试液的检查。 依一法检查，结果微孔滤膜过滤后比较色斑。 我国我国药品检验操作标准药品检验操作标准中规定，检查新产品中重金属时，中规定，检查新产品中重金属时，应用该法。应用该法。 例：例：中国药典(2005)重金属检查法中，所使用的显色剂是（ ） a. 硫化氢试液 b. 硫代乙酰胺试液 c. 硫化钠试液

7、 d. 氰化钾试液 e. 硫氰酸铵试液五、砷盐检查法五、砷盐检查法 （一）古蔡法 ch.p.（2005）、bp（2000） 遇hgbr2试纸生成黄色棕色的砷斑，与2ml标准砷溶液在相同条件下生成的砷斑比较1. 原理 对照法 2. 操作方法（1）标准砷斑用2ml标准砷溶液制备（2）供试品需经有机破坏，则标准砷溶液应平行操作）供试品需经有机破坏，则标准砷溶液应平行操作3233znhclhasoash3. 测定条件 （1）标准砷溶液临用新配，1gas/ml。 （2）酸为反应物，酸量应足够，所以加浓盐酸5ml。 （3）酸性氯化亚锡及碘化钾的作用是：a. 还原as5+为as3+，加快反应速度； b. 碘

8、化钾被氧化生成的i2又可被氯化亚锡还原为i-，i-与反应中生成的zn2+能形成稳定的配位离子，有利于生成砷化氢的反应不断进行； c. 氯化亚锡与锌作用，在锌表面形成锌锡齐，使氢气均匀而连续地发生； d. 可抑制微量sb的干扰，在实验条件下，100 gsb存在不干扰。 （4）醋酸铅棉花的作用是消除锌粒及供试品中少量硫化物的干扰，醋酸铅棉花60mg装管高度6080mm。 （5）锌粒应无砷）锌粒应无砷（6）砷斑不稳定，应立即观察）砷斑不稳定，应立即观察4. 干扰及排除干扰及排除（1）供试品若为硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐时，加）供试品若为硫化物、亚硫酸盐、硫代硫酸盐时，加hno3，使氧，使氧化成硫酸

9、盐，以除去干扰，如硫代硫酸钠中砷盐的检查。化成硫酸盐，以除去干扰，如硫代硫酸钠中砷盐的检查。 （2）供试品若为铁盐，需先加酸性氯化亚锡试液，将）供试品若为铁盐，需先加酸性氯化亚锡试液，将fe3+还原为还原为fe2+。如枸。如枸橼酸铁铵中砷盐的检查。橼酸铁铵中砷盐的检查。（3）具环状结构的有机药物，要先行有机破坏后再进行检查。）具环状结构的有机药物，要先行有机破坏后再进行检查。 常用的有机破坏方法：常用的有机破坏方法：（4）本法适用于不含）本法适用于不含sb或含或含sb量小于量小于100 g的供试品。的供试品。 碱破坏法：石灰法、无水碳酸钠碱融法碱破坏法：石灰法、无水碳酸钠碱融法 酸破坏法：如葡

10、萄糖中砷盐的检查酸破坏法：如葡萄糖中砷盐的检查（二）ag-ddc法 检查、含量测定 ch.p(2005)、usp（24）336()()6()3ashag ddcas ddcaghddc红色 对照法对照法 砷化氢与ag-ddc溶液作用，还原agddc为红色胶态银，直接比色或于510nm波长处测定吸收度，进行比较。 3233znhclhasoash 用有机碱吸收反应产生的hddc有利于反应的进行。usp（24）用吡啶，ch.p（2005）用三乙胺。 本法适用于含sb量小于500g的供试品。（三）白田道夫法 ch.p（2005） 含sb药物中砷盐的检查 如葡萄糖酸锑钠原理 对照法352hclasas

11、snclas 、（棕褐色的胶态砷）q：古蔡氏法中，snc12的作用有（ ）a. 使as5+as3+ b. 除去h2sc. 除去i2 d. 组成锌锡齐e. 除去其它杂质 例：15 适用于 a. 古蔡氏（gutzeit）法 b. 二乙基二硫代氨基甲酸银法 c. a和b均可 d. a和b均不可1在连接砷化氢发生瓶的导管中装入醋酸铅棉花（ ）2使用的标准砷溶液为2m1（ ）3测定结果要与标准砷斑相比较（ ）4要测定吸收度（ ）5要用酸碱滴定法（ ） 例15用古蔡氏法检查下列药物中的砷盐时，排除干扰的方法： a. 先用硝酸或溴水氧化 b. 先加酸性氯化亚锑还原 c. 改用白田道夫法 d. 先加氰化钾掩蔽

12、 e. 先加草酸生成沉淀 1. 硫化物（ ） 2. 亚硫酸盐（ ） 3. 硫代硫酸盐（ ） 4. 高铁盐（ ） 5. 锑盐（ ）q：葡萄糖中砷盐的检查，需要的试剂应有（ ） apb2+标准液 bsncl2试液 cki试液 dzn e醋酸铅棉花q： ag-ddc法检查砷盐时，加入碘化钾和酸性氯化亚锡的作用为（ ）a将as5+还原为as3+b有利于ash3生成反应c抑制sbh3的生成d形成zn-sn齐以均匀而连续地发生氢气e催化加速生成ash3例15 杂质检查中所用的酸是a. 稀硝酸 b. 稀盐酸 c. 硝酸 d. 盐酸 e. 醋酸盐缓冲液1. 氯化物检查法（ ）2. 硫酸盐检查法（ ）3. 铁盐检查法（ ）4. 重金属检查法（ ）5. 砷盐检查法（ ） 中国药典和美国药典对炽灼残渣的定义是：有机药物经炭化或挥发性无机药物加热分解后高温炽灼，所产生的非挥发性无机杂质的硫酸盐