(完整版)药企新版GMP验证总计划

1、第 1页共 32页 题目：* *药业验证总计划 编 码：*YZ00 500 制 定 审 核 批准 制定日期 年 月 日 审核日期 年 月 日 批准日期 年 月 日 颁发部门 质量保证部 颁发数量 份 生效日期 年 月 日 分发部门 质量保证部、生产技术部、设备工程部、生产车间、仓库 验证总计划方针： 通过验证确立控制生产过程的运行标准，通过对已验证状态进行监控，控制整个工艺 过程，确保质量，并不断通过验证、建标、监控、再验证、再建标的循环动态控制为指导 方针。 验证总计划发布 验证总计划是指导验证的纲领性文件，使具体的验证与确认项目有组织、有计划、 有步骤的实施，增加了公司对严格实施 GMP

2、规范的责任，提高了产品质量与安全的保证措 施。 为了规范*药业有限公司的验证管理工作，现予以批准实施。第 2页共 32页 一、 简介 1、 公司及其设施简介 - 第 4 页 2、 验证总计划目的 - 第 4 页 3、 验证总计划范围 - 第 4 页 4、 依据的法律法规 - 第 4 页 二、 术语和定义 - - - - - - - - - - - - - - - 第 5 页 三、 生产区域概述 - 第 6 页 1、 厂房设施及公用系统说明 - 第 6 页 2、 人流及物流说明 - 第 7 页 3、 设备说明 - 第 7 页 4、 主要产品表 - -第 15 页 四、 验证组织机构及职责 - 第

3、 16 页 1、 验证委员会 - - - - - - -第 16 页 2、 验证组织机构图 - 第 17 页 3、 验证组织机构组成部门及职责 - 第 17 页 五、 支持性文件 - 第 18 页 六、 验 证方法 - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 第 1 9 页 1、 验证的分类及适用条件 - 第 19 页 2、 厂房设施及公用系统确认 - 第 21 页 3、 设备确认 - 第 28 页 4、 检验方法验证 - - - - - 第 30 页 5、 设备清洁验证 - 第 37 页 6、 工艺验证 - 第 38 页 七、 可接受标准 - - - - -

4、- - - - - - - - - - - - - - 第 39 页 1、 总要求 - 第 39 页 2、 厂房与设施验证可接受标准 - 第 39 页 第 3页共 32页 3、 公用系统验证可接受标准 - 第 39 页 4、 设备确认可接受标准- - - - - - - - - - - - - - - 第 41 页 5、 设备清洗验证可接受标准- 第 41 页 6、 生产工艺验证可接受标准- 第 41 页 八、 验证文件要求 - 第 42 页 1、验证实施的程序 - 第 42 页 1. 1 提出验证项目 - 第 42 页 1. 2 制订项目验证计划及编写要求 - 第 42 页 1. 3 制订验

5、证方案及编写要求 - 第 42 页 1. 4 验证与确认方案审批 - 第 43 页 1. 5 组织实施 - 第 43 页 1. 6 验证报告及编写要求 - 第 43 页 1. 7 审批验证报告 - 第 44 页 1、- 8 发放验证证书 第 44 页 2、 验证文件编号系统- 第 44 页 3、 验证文件归档系统- 第 45 页 九、 附录 1、20 12 年度验证计划第 4页共 32页 1、 公司及其设施简介 公司现有* *条生产线，其中制剂生产线*条（片剂、硬胶囊剂、颗粒剂、散剂、软膏剂、 乳膏剂、酊剂、头孢菌素类胶囊剂），原料药生产线 6 条（* * 一条、* *二条、* *二条、* *

6、 一条）。 其中*、*原料药各有一条生产线为新建原料药生产线，位于*开发区生物医药工业 园，具体地址是*市经济技术开发区*路*号。该两条生产线于 201 1 年 11 月建成，目前 处于待认证状态。 2、 验证总计划目的 2. 1 验证总计划是进行验证的纲领性文件，是指导*药业在各项验证过程中，有组织，有 计划，有步骤的进行，使各项验证必须依据计划起草、审批和实施。 3、 验证总计划范围 3. 1 *药业的产品生产验证范围分为五大类，分别为： 3. 1. 1 工艺验证； 3. 1. 2 检验方法验证； 3. 1. 3 系统及设备清洁验证； 3. 1. 4 设备确认与仪器校验； 3. 1. 5

7、厂房设施及公用系统确认。 3. 2 厂房设施及公用系统确认范围分为三类，分别为： 3. 2. 1 洁净厂房与设施的确认； 3. 2.2 HVAC （空调净化系统）系统确认； 3. 2. 3 纯化水系统确认； 4、 依据的法律法规： 4. 1药品生产质量管理规范 2010 版-国家食品药品监督管理局发布。 4. 2药品生产质量管理规范 2010 版附录-国家食品药品监督管理局发布。 4. 3药品生产验证指南 2003-国家食品药品监督管理局组织编写。 4. 4 中国药典 201 0 版二部-对检验方法验证的指南。 术语和定义： 1、验证： 证明任何程序、生 产过程、清 洁、物 料确实能达到预期结

8、果的有文件证明的一系 列活动。 2、确认： 确认分为二个部分，一部分是分析、确认设备、工艺及生产环境会对产品质量形 成 的 风 险 因 素 ， 制 定 风 险 防 范 措 施 ， 以 减 少 发 生 风 险 的 机 率 。 二 是 证 明 单 台 设 备 或 系 统 安 装正确、工作正常，确实产生预期结果，并以文件佐证的行为。确认是验证的一部份，但 单独的确认步骤不构成工艺验证。 3、 合格证明：常指某一机器设备/设施安装后经检查和运行，或某项工艺的运行达到设计 或工艺要求而准于交付使用的证明性第 5页共 32页 文件。 4、 验证总计划：是项目工程整个验证计划的概述。验证总计划一般包括：项目

9、概述、验证 的范围、所遵循的法规标准，被验证的厂房设施、系统、生产工艺，验证的组织机构，验 证合格的标准，验证文件管理要求，验证大体进度计划等内容。 5、 验证计划：验证总计划需要将整个项目分成若干个系统，如不同品种的生产工艺，设备 及系统清洗验证；空调净化系统、制药用水系、设备的运行确认等，并按其特点编写验证 或确认计划及方案。计划按验证总计划制订，每一系统制订验证或确认计划，它们是验证 总计划的细化和扩展。 6、 验证方案：一个阐述如何进行验证或确认并确定合格标准的书面计划。方案通常由三大 部份组成：一是阐述检查、校正及试验的具体内容和目的；二是设定的标准，即检查及试 验达到什么要求；三是

10、记录，即检查及试验应记录的内容、结果及评估意见。 7、 验证报告：对验证方案及已完成验证试验的结果、漏项及发生的偏差等进行回顾、审核 并作出评估的文件。 8、 CI P/在线清洁：通常指系统或较大型设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的清洁工 作。 9、 HVAC/空调净化系统：在洁净厂房设计规范中称为净化空调系统。 10、 最差状况：系指导致工艺及产品失败的概率高于正常运行工艺的条件或状态，它在正 常运行时可能发生。如纯化水系统中，当数个使用点同时大量用水时对系统的压力最大， 故可以此作为最差状况来考察系统的供水能力。 11、 校验：证明某个仪器或装置在一适当的量程范围内所测得的结果与一参照

11、物，或可追 溯的标准相比在规定的限度内。 三、生产区域概述 1、厂房设施及公用系统说明： 厂房：按照 GMP 标准，由* *省医药设计院（甲级单位）进行总体设计，能满足运输、 安全、卫生、防火等要求，功能分区明确。生产车间总面积 8242 m2，总净化区面积 29 60 m2， 按 GMP 要求工艺布置合理，人流、物流分开。车间除生产操作间外还设有二级更衣室、清 洁工具清洗存间、容器具清洗间、存放间、缓冲间、安全门等。 车间内部全部采用彩钢板隔断和吊顶，墙壁与地面及吊顶的连接处均采用圆弧状铝合 金，内表面光洁、平整、易清洁，窗户为密封双层玻璃窗，普通固体制剂及原料药生产线 地面为水磨石地面，无

12、菌散剂、头孢菌素类胶囊生产线为环氧自流坪地面，新建*与*原 料药生产线为 PVC 地面。进入车间的通道入口均设有灭蝇灯与挡鼠板。 各生产线水、电、汽工艺管线均在技术夹层内，进入洁净区的支管与顶棚接触处密封。 照明采用洁净吸顶灯，封闭良好，照度高于国家标准要求。并设有应急照明设施。车间整 体密封良好，空调净化洁净度及温湿度符合要求。 按工艺卫生要求，生产车间共划分为：C 级区、D 级区、一般生产区。C 级区包括无菌 散剂三更室、缓冲间、分装间、检测中心微生物限度检查室、阳性对照室（内设超净台 B 级）等。D 级区为无菌散剂二更室、洗衣间、工具洁具间、内包材间、缓冲间、灭菌间； 固体口服制剂的男二

13、更、女二更、二更缓冲间、净化走廊、物料存放间、配料间、粉碎间、 制粒间、总混间、干燥间、充填间、压片间、包衣间、内包装间、 半成品中转间、内包装 材料存放间；软膏剂二更室、缓冲间、配料间、乳化间、灌封间；酊剂二更室、缓冲间、 配料间、灌封间；原料药生产线二更室、缓冲间、精制离心间、烘干间、粉碎间、内包装 间；各生产线容器具清洗间、容器具存放间、清洁工具存放间、清洁工具清洗间，洗衣中 心整衣间等；一般生产区：包括各车间外包第 6页共 32页 间、外清间等。相同洁净级别房间之间静压差 均保持一定梯度，洁净区与非洁净区之间的静压差大于 1 0 帕，特殊岗位呈相对负压，并有 指示压差的装置。洁净区的相

14、对湿度和温度均得到有效控制。洁净区空调净化系统采用初、 中、高效三级过滤；气流组织为顶送，下部侧回风。 2. 2.4 仓库：仓库分设内外包材库、原辅料库、成品库、精神药品库、化学原料库、危险 品库、标签库、不合格品库等，总面积258 0m2（含工业园区新建 780 m2）。分阴凉库和常 温库两类。仓库设有灭蝇灯、挡鼠板、电猫等防虫防鼠设施，有通风设施，阴凉库设有调 温设施，库内设货位架，货位整齐，摆放规范，库内清洁，采光照明均符合需要；原料库 按原料状态、性质、包装等合理摆放。库内设待验区、合格区、不合格区、并有明显标识。 危险品库设防爆设施。 2、人流及物流说明 2. 1 新老厂区均分别设有

15、人流和物流通道，通道的路面平整已硬化。生产、行政、生活和 辅助区已全部分开。 2. 2 生产线洁净区有各自独立的人流及物流通道。人流通道除无菌散剂生产线设有三更外 其它洁净区均为一更、二更、绶冲间，再进入生产操作间。物流通道分为外清间、绶冲间/ 传递窗，再进入洁净区。 3、 设备说明 3. 1 生产主要设施、设备 3. 1. 1 主要生产设施 序 号 设备编号 设备名称 出厂日期 规格 型号 制造单位 第 7页共 32页 3. 1.2 *生产线主要设备 序 号 设备名称 出厂日期 规格 型号 台 数 制造单位 3. 1.3 检验中心主要仪器设备 仪器编号 名称 型号 生产厂家 安装位置 4、主

16、要产品表 序 号 品名 规格 批准文号 执行标准 有效期 四、验证组织机构及职责 1、验证委员会： 1. 1 公司成立以质量负责人牵头的“ *药业有限公司验证委员会”。质量保证部作为 验证管理的常设职能部门，负责公司验证与确认管理的日常工作。委员会下设验证或确认 小组。 1. 2 质量保证部负责日常验证组织管理工作，验证委员会下设 5 个验证小组。 2、 验证组织机构图：第 8页共 32页 3、验证组织机构组成部门及职责： 3. 1 验证委员会职责：负责验证计划、验证立项的批准、验证方案的批准、验证报告批准、 验证合格证书批准。负责验证的总体策划与协调，验证文件的审核与批准，并为验证提供 足够

17、的资源。 3. 2 验证常设职能部门职责： 3. 2. 1 变更计划的审核； 3. 2. 2 参与验证方案的制订与审核和监督实施； 3. 2. 3 验证报告的审核； 3. 2. 4 日常验证活动组织及协调； 3. 2. 5 参加企业新建和改建项目的验证以及新产品生产工艺的验证； 3. 3 验证小组组成及职责： 3. 3. 1 验证小组组成： 3. 7.1. 1 各个验证小组设组长一名，分别由待验证的对象职能主管部门负责人担任为原则， 其余来自验证相关部门人员（如设备、质量、检验、生产、物料等部门）组成一个验证小 组。 3. 7.1. 2 每一个验证小组必须有质量管理部门人员参与，并参与验证的全

18、过程。 3. 7.1. 3 验证小组分类如下： -小组 1|:厂房设备设施与公用系统确认小组。 房备施公系确小 第 9页共 32页 -小组 2|:检验方法验证小组。 -小组 3|:检验方法验证小组。 -小组 4:合成车间工艺及清洗验证小组。 -小组 5|:制剂车间工艺及清洗验证小组。 3. 7. 2 验证小组职责： 3. 7.2.1 负责承担具体验证项目的实施工作，包括验证立项提出、验证方案的起草、验证 的实施、验证报告编写等工作。 3. 7. 3 验证小组组长职责： 3. 7.3.1 根据验证计划安排，负责项目验证立项提出，组织验证小组人员起草验证方案并 按方案要求实施验证。各阶段验证结果汇

19、总及评价，起草验证报告，对整个项目验证负责。 3. 7. 4 验证小组成员职责： 3. 7.4.1 在验证小组的领导下，负责按各自的职责范围内完成验证方案的起草、会审，验 证具体的实施，对验证的结果进行记录，对实施验证的结果负责。 五、 支持性文件 序号 文件名称 文件编号 1 验证与确认管理制度 2 文件管理制度 3 员工培训管理制度 4 员工培训规程 5 设备维护保养管理制度 6 设备开箱验收管理制度 7 设备调研、选型、购置管理制度 8 设备安装调试管理制度 9 设备编号规定 10 设备清洗管理制度 11 洁净厂房验收管理规定 12 厂房、设施清洗管理制度 13 公用设施（系统）管理规定

20、 14 计量器具使用管理制度 15 计量管理制度 16 仪器仪表的检定及校验管理规定 17 计量器具技术档案管理制度 第 10页共 32页 18 生产工艺验证管理规定 19 设备及公用工程系统确认管理规定 20 设备清洗验证管理规定 21 工艺查证制度 22 生产过程偏差处理规定 六、验证方法 1、验证的分类及适用条件： 1. 1 按照产品和工艺的要求以及设备变更、工艺修 订等均需通过验证或确认的规定， 可以把验证类型分为四种，分别是前验证、同步验证、回顾性验证、再验证。每类验证又 有其特定的适用条件，在开展验证或确认工作时，应严格按照分类及其适用条件进行。 确认，是通过确认以证实公用设施及设

21、备能够达到设计的标准规范要求及规定的技术 指标，符合生产工艺过程要求，保证所生产的产品达到质量标准，要求从设备及公用工程 系统方面为产品质量提供保证。 1.1.1 前验证： 1. 1.1.1 前验证定义：是系指一项工艺、过程或材料等在正式投入使用前进行的，按照预 定验证方案进行的验证。 1. 1.1.2 前验证是考察并确认工艺或过程的重现性和可靠性，不是优选工艺条件和优选处 方，必须要求进行前验证时，有比较充份和完整的产品和工艺的开发资料。 1. 1.1. 3 适用条件： -一般适用于产品要求高， 但没有历史资料或缺乏历史资料， 单靠生产控制及成品检查不 足以确保重现性及产品质量的生产工艺或过

22、程。 -引入新产品、 新的生产工艺时应用前验证的方式。 前验证的成功是实现新工艺从研究阶 段向生产阶段转移的必要条件， 是一个新产品、一项新工艺研究开发的终点，也是交付常 规生产的起点。 1. 1. 2 同步验证： 1. 1.2. 1 同步验证定义：指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行 过程中获得的数据作为验证文件的依据，以证明某项工艺达到预定要求的一系列活动。 1. 1.2.2 同步验证实际上是特殊监控条件下的试生产，于此既可获得合格产品又可得到验 证结果，即“工艺的重现性及可靠性”的证据，从而证实工艺条件的控制达到预计要求。 1. 1.2. 3 适用条件： -已设计了完

23、善的取样计划，对生产工艺条件能充分地监控； -检验方法已经过验证，方法的灵敏度及选择性比较好； -对所验证的产品或工艺过程已有比较成熟的经验与把握。 1. 1. 3 回顾性验证： 1. 1.3. 1 回顾性验证定义：指以历史数据的统计分析为基础的旨在证实正式生产工艺条件 适用性的验证。 第 11页共 32页 1. 1.3.2 当某一生产工艺有较长的生产稳定历史，通过监控已积累了充分的历史数据时， 可采用回顾性验证的方式，通过对丰富的历史数据的回顾分析找出工艺控制受控、达到设 定标准的文件依据。 1.133 同步验证，回顾性验证一般用于非无菌产品生产工艺的验证，二者通常可结合使 用。以同步验证为

24、起点，运行一段时间然后转入回顾性验证阶段，经过一定时间的正常生 产后，将按验证方案所收集的各种数据进行统计分析以判断生产工艺的可靠性和稳定性。 1. 1.3. 4 适用条件： -至少应有 20 个连续批号的数据，批次越多，所收集的数据越多，越有助于验证结果的 可靠性； -检验方法应经过验证，检验结果应当定量化以供统计分析； -批记录应符合 GMP 的要求，记录中有明确的工艺条件； -工艺条件及工艺变量已经明确，并始终处于控制状态。 -已确立了合适的中间控制和认可标准： -没有因为除人的操作失误或设备故障这些与设备适应性无关的因素之外的原因而造成 值得注意的工艺/产品的不合格； -现有原料药的杂

25、质概况已确定； 1. 1.4 再验证： 1. 1.4. 1 再验证定义：系指一项工艺、过程或材料等经过验证并在使用一个阶段以后进行 的，旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行的验证。关键工艺需要进行再验证。 1. 1.4.2 根据再验证原因，可以分为三类：药品监管部门或法规要求的强制性再验证、发 生变更时的“改变”性再验证、每隔一段时间进行的“定期”再验证。 1. 1.4. 3 适用条件： a） 药品监管部门或法规要求的强制性再验证。 b） 发生变更时的“改变”性再验证。实际运行当中，需要对设备、系统、材料、及管理或 操作规程作某种变更，有时很小的改变就有可能对产品质量造成相当重要的影响，因此需

26、 要进行再验证。这些改变包括： -原料、辅料、包装材料质量标准的改变； -工艺方法参数的改变或工艺路线的改变； -设备的改变； -生产处方的修改或批量数量级的改变； -常规检测表明系统存在着影响质量的变迁迹象。 c） 每隔一段时间进行的“定期”再验证。由于有些关键设备和关键工艺对产品的质量和安 全性起着决定性的作用，因此，即使是在设备及规程没有变更的情况下也应定期进行再验 第 12页共 32页 2、厂房设施及公用系统确认 2. 1 洁净厂房与设施的确认 2.1.1 洁净厂房与设施的设计确认-DQ 2. 1.1. 1 洁净厂房与设施的立项审查资料，包括如下： -项目的可行性报告 -企业和车间的地

27、理位置图，应标明企业和车间的周围的建筑物及环境状况； -企业的平面布局图，应标明企业的生产区、行政区、生活区和辅助区的布局，厂区的人 流、物流通道等； -生产车间平面布局图，应标明人流、物流通道方向，洁净区洁净级别，洁净厂房内部天 花板、墙壁及地面拟采用的建筑材料等； 2. 1.1.2 立项审查通过验收后，应具有各类设计图纸，包括：建筑设计图、防火设计图、 给排水图、管线仪表图、车间平面图、设备设施布局图、空气净化送回风管图、防虫防鼠 设施图、电器线路图等及各类技术参数表。 2. 1.1.3 公司组织工程技术、质量管理、生产工艺及生产管理、消防安全等管理部 门按医药工业洁净厂房设计规范、建筑设

28、计防火规范、给水排水设计规范、 照明设计标准、采暧通风空调设计规范、工业企业设计卫生标准、药品生 产工艺等对设计图纸及方案进行确认。 2. 1. 2 洁净厂房与设施的安装确认-IQ 2. 1.2. 1 企业组织工程技术、质量管理、生产工艺及生产管理、消防安全等管理部门 组成的验证小组对照各类设计图纸及技术规范的要求进行验收。 2. 1.2. 2 在验证过程中所形成的各类记录、材料、图纸等归入档案。 2. 1. 3 洁净厂房与设施的运行确认-OQ 2. 1.3. 1 洁净厂房与设施的运行确认必须结合 HVAC 系统、纯化水系统等公用系统及设备全 部安装完毕后，进行生产运行确认。 2. 1. 4

29、洁净厂房与设施的日常监控和再验证： 2. 1.4.1 洁净厂房与设施验证合格，投入正常使用后，应进行监控。洁净厂房的使用、维 护保养都不得影响已验证的状态。 2. 1.4. 2 洁净厂房与设施的变更都应经过评估，是否进行再验证。 2. 1.4.3 车间应监控厂房与设施的使用情况、 维护保养情况， 质量保证部应组织车间、 设 备工程部定期对洁净厂房与设施进行监督检查，以确认厂房长期处于良好的运行状态。 2. 2 HVAC 系统验证 2. 2.1 HVAC 系统测试仪器的校准： 2. 2.1. 1 用于 HVAC 系统的验证、监控等的测量仪器在安装前和验证后必须进行校准，以证 实测量数据的准确性。

30、 2. 2.1. 2 测量温度仪表有：温度计； 2. 2.1. 3 测量湿度仪表有：湿度计； 2. 2.1. 4 测量照度仪表有：照度计； 第 13页共 32页 2. 2.1. 5 测量压差仪表有：压差计； 2. 2.1. 6 测量风速仪表有：风速仪； 2. 2.1. 7 电工仪表有：转速表（测量电机转速）、万用表、电压表、电流表等。 2. 2.1. 8 测量尘埃粒子仪表有：尘埃粒子计数器； 2. 2.1. 9 测量微生物仪表有：采样器、培养基、培养箱、灭菌柜等。 2. 2. 2 安装确认-I Q: 2. 2. 2. 1 安装文件确认： -有各房间的洁净度、气流流向、压差、温湿度要求、人流、物

31、流流向等文件或 资料。 -操作规程包括：空调设备清洁规程和记录、仪器仪表检定记录、空气净化系统 操作规程及控制标准。 法规文件收集及确认： 2. 2. 2. 2 空气处理设备的确认：对照设计图纸及供应商提供的技术资料，检查空气处 理设备的安装是否符合设计要求及安装规范。检查项目有：电、管道、蒸汽、过滤器、冷 却和加热盘管。 2. 2. 2. 3 风管制作和安装确认：对照设计流程图检查风管材料、保温材料、安装紧密程 度、管道走向是否符合设计要求及安装规定。 2. 2. 2. 4 风管及空调设备清洁确认：风管制作好后，应在安装前进行清洁，并对空调器内 部进行清洁，再将风管安装与空调器连接，再安装初

32、效、中效后，对洁净室内进行清洁， 空调运行一段时间，再对洁净室进行清洁，最后安装高效。 2 2 2 5 洁净室 建材及 施 工 质 量 确 认 :必须； 符合 GM P规 见范及相关法规技术标 示准要求。 2. 2. 2. 6 产尘工 序的捕 尘 设 施 安 装 确 认。 2. 2. 2. 7 净化机 组仪表 、 测 试 仪 表 确 认。 2. 2. 3 运行确认 - OQ: 2. 2. 3. 1 HVAC 系统运 行 确 认 是 为 证 明系统 是 否 达 到 设计要求及生产 工艺 要 求而进 行 的 实 际实验。 2 2 3 2 HVAC 系统的 运 行 确 认 项 目 有空调 设 备 的

33、 测 试、高效过滤器 的风 速 、空调 调试和压差测定、温湿度测定、照度测定以及尘埃粒子和微生物预检。 -空调设备的测试项目有：第 14页共 32页 风机的转速、 电流、 电压； 初、中效过滤 器的初 阻力； 冷冻水温度， 蒸汽的 压力； 高效过滤器的 风速。 高效过滤器的 风速应 调节多次测定、调整，反复进行，直至风速合格。 按产品生产工 艺和洁 净室对压差的要求，进行压差测定，并不断的通过调节每 一个洁净区房 间的回 风管道上的阀门，使压差符合要求。 压差调节合格 后，所 有的风管上阀门位置应全部固定，并做出位置标识。 温湿度测定： 应用已校正的 温湿度 计测量洁净区房间的温湿度，并使测点

34、的位置以正中心为 分布的原则选 择至少 五个测点。 测点的高度应 不低于 1 M。 根据测量数据 情况， 调节冷媒水降温降湿、蒸汽加热加湿措施，使房间的温湿 度应符合工艺 和 GMP 要求。 -照度测定： 应用已校正的照度测量。 测点的高度应 不低于 80 90 cm。 测量照度时， 应使灯 至少 开启 3 0 mi n。 应计算照度的 平均值 以及 测点的最高和最低照度值。 尘埃粒子和微 生物预 检： 尘埃粒子和微 生物预 检是 为最终洁净度确认准备，以便在测定时发现问题及时 解决，为空气平衡及房间消毒方法改进提供依据。 尘埃粒子和微生物预检的测定方法与洁净度测试相同。 2. 2. 4 洁净

35、度确认： 2. 2. 4. 1 HVAC 系统运行确认合格后，可进行洁净度确认，以确保系统具有稳定性。 2. 2. 4. 2 HVAC 系统洁净度确认项目有尘埃粒子和沉降菌。 2. 2. 4. 3 尘埃粒子的采样点数目、采样位置、采样量、采样次数等应符合相应规定。 2. 2. 4. 4 沉降菌的采样点数目、采样位置、沉降时间、培养皿个数及规格等应符合 相应规定 2. 2. 4. 5 沉降菌的检测必须在洁净室消毒后进行，并定期进行动态和静态测试。 2. 2. 5 HVAC 系统的日常监控与再确认： 2. 2. 5. 1 HVAC 系统确认合格，投入正常使用后，应进行监控。系统的使用、维护保养都不

36、 第 15页共 32页 得影响已确认的状态。 2. 2. 5. 2 HVAC 系统日常应监控温湿度、压差数据、初中效过滤器压差数据及清洗更 换频率、空调机组温湿度调节控制、风机运行频率控制，空气系统消毒频率、并定 期监测照度、风速风量、尘埃粒子、沉降菌。 2. 2. 5. 3 应根据 HVAC 系统日常监控的数据，评价 HVAC 系统的操作规程、过滤器更 换频率、风机运行频率、空气消毒方法及频率等是否有效，以及是否再确认。 2. 2. 5. 4 HVAC 系统在无任何变更的情况下，应定期进行再确认。 2. 3 纯化水系统确认 2. 3. 1 安装确认-IQ : 2. 3.1. 1 纯化水系统安

37、装确认所需文件： -由验证委员会认可的系统描述、设计参数、用水点图； -仪器仪表的检定记录； -设备标准操作、维修规程 SOP。 2. 3.1. 2 纯化水系统安装确认的主要内容： -纯化水系统的安装确认主要是根据生产要求，检查水处理设备和管道系统的安装是否合 格，检查仪表的校准以及操作、维修规程的编写。 -纯化水制备装置的安装确认： 依据设备的装箱清单、设计图纸、工艺流程图及供应商提供的技术资料检查纯化水系 统安装是否符合设计规范。 检查项目主要有石英沙过滤器、活性炭过滤器、保安过滤器、一级二级反渗透、中间 水箱、纯水箱、加药装置、清洗消毒装置、泵、电气、连接管道、仪表、阀门等安装 连接情况

38、。 -管道分配系统的安装确认： 包括管道及阀门的材质确认、管道的连接与试压、贮罐及管道清洗、钝化与消毒、呼 吸过滤器等。 对照用水点图确认使用点安装情况，并确保系统能完全进行排空。 -仪器仪表的校准： 纯化水处理装置上的所有仪表以及验证用的仪器或仪表必须进行校验或认可，使误差 控制在允许的范围内，以保证测量的准确性； 纯化水系统安装和确认的仪器仪表有：电导率仪、流量计、温度计、压力表等。 -收集纯化水系统所有设备的操作手册以及证明材料并建立档案。2. 3. 2 运行确认-OQ: 2. 3.2.1 纯化水系统的运行确认是为证明该系统是否能达到设计要求及生产工艺要求而进 行的实际运行实验，所有的水

39、处理设备均应开启。 2. 3.2. 2 系统的操作参数检测： -检查纯化水系统各个设备运行情况，包 括原水泵、石 英沙过滤器、活 性炭过滤器、保 安 过滤器、一级反渗透、二级反渗透、清洗装置、加药装置、一/二级高压泵、纯水泵、紫外 灭菌、输送/回路系统。 第 16页共 32页 -检查动力设备的电压、 电流及供水压力。 测定各设备的运行参数，包括： 原水压力、电导率、水温、PH 值； 石英沙过滤器进水压力、流量、絮凝剂加药装置联动运行、浓度、流量、石英沙过滤 器的正反洗压力、流量、时间。 活性炭过滤器进水压力、出水压力、进水水质、出水水质、电导率、产水量、PH、微 生物等； 保安过滤器进水压力、

40、 出水压力、出水水质、电导率、出水流量； 一级反渗透进水压力、 浓水排放流量、淡水流量、浓水压力、淡水压力、PH、电导率、 一级回收率、产水量、 出水水质、中间水箱充水时间； 二级反渗透进水压力、 浓水排放流量、淡水流量、浓水压力、淡水压力、PH、电导率、 二级回收率、产水量、 出水水质（按纯化水项目检测）、纯水箱充水时间； 输送/回路系统输送压力、回路压力、流量、PH、电导率等项目； 检查管路情况，堵漏、更换有缺陷的阀门和密封圈； 检查水泵，保证水泵按规定方向运转； 检查自控装置、手动控制装置操作正常，动作准确。 纯化水水质预先测试分析 在正式开始进行初期监控前，应对纯化水的几个关键取样点取

41、样，检测化学项目和微 生物项目，以便发现问题及时解决，以使监控正常进行。 取样点包括纯水箱、总送水口、总回水口。 检测结果符合标准后，可以进行周期监控。 2. 3. 3 性能确认-PQ（初期监控）： 2.331 纯化水系统按设计安装、调试、运转正常后，可进行初期监控，初期验证分为 3 个周期，每个周期为 7 天，在监控时间内，循环水泵不得停止工作。 2. 3.3. 2 取样点及取样频率要求： 纯化水贮水罐，在三个验证周期内天天取样； 总送水口，在三个验证周期内天天取样； 总回水口，在三个验证周期内天天取样； 各使用点，每个验证周期取水一次，共三次。 2. 3.3. 3 纯化水标准: 全部取样点

42、每次取样必须检测化学项目和 微生物项目、温度、电导率，化学项目和微 生物项目必须符合药典标准要求。 2. 33 4 重新取样： 由于取样、分析等的因素，有时会出现个别点不合格情况，这时应重新取样检测。 在不合格的使用点再取样一次； 重新化验不合格指标； 重测这个指标必须合格。 第 17页共 32页 2. 3.3.5 确定系统操作、维护保养、监控程序、取样计划、警戒限、纠偏限度、清洗、消 毒程序等文件。 2. 3. 4 性能确认-PQ 2. 3.4.1 纯化水系统安装确认、运行确认、初期监控合格后，应制订日常监控程序，完成 监控的取样、测试，此阶段应持续一年时间，而且是紧接着初期验证进行。 2.

43、 3.4.2 纯化水系统的后期确认实际上是按 SOP 运行，系统能在相当长的时间内始终生产 出符合质量要求的水。即能经过一年四季运行，找出原水水质变化、水系统处理能力和水 质标准的相关性。并通过日常监控，修订清洗、消毒周期。 2. 3.4. 3 应定期监测原水水质变化情况； 2. 3.4. 4 应按规定的监控程序和频率监测各取样点水质情况，包括制水工和 QC 检测； 2. 3.4. 5 应对纯水输送/回路系统清洗、消毒效果进行定期监测和评价，为修订清洗、消毒 周期提供依据。 2. 3. 5 纯化水系统的再确认： 2. 3.5. 1 纯化水系统的关键设备或使用点的改动，必须进行再确认。 2. 3

44、.5.2 纯化水正常运行后，纯水循环水泵不得停止工作，若较长时间停用，在正式生产 前的三个周期内开启纯化水系统并做三个周期的再确认。 2. 3.5. 3 纯化水系统中任何操作程序的变更，经评价有可能影响到已验证的状态，必须进 行再验证。 3、 设备确认 3. 1 用户需求标准 3. 1.1 用户需求标准是由使用部门或技术部门对一台设备或项目所提出的要求的描述， 其 目的是达到符合 GMP 规范、 安全及环保要求，符合国际通用标准及国家相关标准要求，符 合生产工艺或产品要求。 3. 1. 2 用户需求标准主要内容包括： 3. 1.2. 1 介绍总体要求； 3. 1.2. 2 预购买设备、系统的技

45、术指标、型号、及设计规范要求； 3. 1.2. 3 全面、详细描述设备的技术参数的具体范围及精度要求； 3. 1.2. 4 特殊要求，如安全报警装置、防爆及捕尘装置、备品备件清单等； 3. 1.2. 5 设备材质及结构要求； 3. 1.2. 6 物理要求，包括有效空间、位置、及所处的环境等； 第 18页共 32页 3. 1.2. 7 合同制约。 3. 2 预确认 3. 2.1 预确认就是设备、系统购买前审核设备、系统设计文件（包括图纸）是否符合预定 的设计标准、用户需求标准和 GMP 要求。 3. 2. 2 预确认包括以下项目： 3. 2.2. 1 供应商的选择： -供应商的运营情况是否能保证

46、及时供货。 -对安装使用及将来维修保养能提供的培训和技术支持能力。 -此类设备的生产经验，包括用户范围、生产年限、数量、GMP 知识熟悉的程度。 3. 2.2. 2 文件要求： -设计图纸、设备制造图、线路图、管线立体图。 -工厂的测试和检查文件。 -材料清单、部件清单、仪器仪表清单、材料验收报告。 -设备的零件、计量仪表的通用性和标准化程度。 -推荐的运行、清洗、维护、保养程序并包括特殊要求如安全保护措施要求等。 -购货合同。 3. 2.2. 3 材料确认审查要求： -接到供应商材料后，应要求使用部门、技术部门、质量部门等对材料进行审查，以确认 是否符合预定的设计标准、用户需求标准和GMP

47、要求，必要时，安排在供应商所在地进行 现场测试。 -检查设备、系统能否保证产品质量。 -功能上是否考虑净化和清洗功能。 -操作上是否便于操作、维护和保养。 -是否具有足够的安全保护措施。 -公用接口是否满足现有设施和条件要求。 -设备的容量、速度等性能参数是否和生产工艺相适应。 3. 3 安装确认 3. 3.1 安装确认是对供应商提供的技术资料的核查，对设备、备品备件检查及验收，以及 设备的安装检查，以确认是否符合 GMP、厂商的标准及企业特定技术要求的一系列活动。 3. 3.2 技术资料的检查归档：是指资料档案化管理工作。由有关人员检查审核供应商提供 的图纸、设备清单、各类证书、说明书或操作

48、手册的有效性和准确性。在安装确认过程中 如发现供应商提供的资料有差错或不完善，应及时向供应商索取。 3.3.3 备品备件验收：由备件验收人按照供应商提供的备品备件清单，检查实物，将实物 验收入库。 3. 3.4 安装的检查及验收：由专人根据工艺流程、安装图检查设备实际安装情况，并做好 安装检查记录，安装结果应符合安装设计要第 19页共 32页 求。 3. 3.5 安装确认的评价和批准：设备安装确认结束后，应有专人作出评价，并作出是否合 格的结论。 3. 4 运行确认 3. 4. 1 运行确认系指通过按草拟的标准操作规程（SOP）进行单机或系统运行试验。运行确 认是证明设备或系统各项技术参数能否

49、达到设定要求的一系列活动。 3. 4. 2 计量器具的校准：设备安装确认合格后，应检查设备上的仪器仪表是否检定/校准， 并有相应的标志。 3. 4.3 功能测试：按照确定的标准以及设备技术资料说明书所列标准，检查设备的每项功 能及安全性，如内部锁定、紧急制动键、表面防滑、有碍健康的工作条件及噪音，确证其 符合标准。 3. 4. 4 操作规程培训：设备运行确认中应制订相应的操作规程、清洗规程、维护保养规程， 并对设备的操作及维修人员进行培训和考核。 3. 4.5 运行确认的评价和批准：设备运行确认结束后，应有专人作出评价，并作出是否合 格的结论。 3. 5 性能确认 3. 5.1 性能确认是为了

50、证明设备、系统是否达到设计标准和 GMP 有关规范要求而进行的系 统性检查和试验。 3. 5.2 模拟生产：应根据产品的特点设计工艺运行条件，可用空白物料或产品进行测试。 在负载运行中考察设备运行的可靠性、运行参数的稳定性，并通过产品进行测试的结果确 证设备是否符合生产工艺要求。 3. 5. 3 为了证实运行结果具有重现性，模拟生产至少三批。 3. 5.4 性能确认的评价和批准：设备性能确认结束后，应有专人作出评价，并作出是否合 格的结论。 3. 6 再确认： 3. 6. 1 设备经过大修或更换，则必须进行再确认。 3. 6.2 关键设备在无变更的情况下，也应按照验证与确认管理制度（YZ001

51、 02）定期进 行再确认。 3. 6. 3 相关 SOP 有重要修改； 3. 6. 4 趋势分析中发现有系统性偏差； 4.检验方法验证 4. 1 检验方法分类： 4. 1.1 药品质量检验包括化学检验、生物测定和仪器分析三种检验方法。 4.1.2 药品的生产过程中，原料、中间体、成品均需进行检验，检验结果既是过程受控的依 据，也是评价药品质量的重要依据。为保证检验结果准确可靠，必须对检验方法进行验证。 4. 2 检验方法验证的意义： 4. 2.1 药品标准建立和遵循需要有经过验证的结果可靠的检验方法。 4. 2.2 工艺过程的监控需要经验证的检验方法。包括对生产环境、生产作业、介质、物料监 控

52、的需要。 4. 2.3 产品生产验证需要有经过验证的检验方法。 4. 3 检验方法的验证必备先决条件： 第 20页共 32页 4. 3. 1 仪器：分析仪器应经过校正、确认或验证，并在有效期内； 4. 3. 2 人员：人员应经充份的培训，熟悉方法及所使用的仪器。 4. 3.3 对照品：应有购自法定机构法定对照品、可靠供应商的对照品或自备对照品。自备 对照品，其纯度和性能可自行检测或法定检验机构检测。 4. 3.4 材料：所用材料，包括试剂、实验用容器等，均应符合试验要求，不给实验带来污 染、误差。 4. 4 检验方法验证的分类： 4. 4. 1 前验证 4. 4.1.1 检验方法的前验证系指在

53、方法投入使用前按照设定的方案进行的试验，收集证据 以证实检验方法达到预期要求的一系列活动。 4. 4. 2 再验证 4. 4.2. 1 出现下述情况时需对检验方法进行再验证。 -仪器更新或大修时 -检验方法获得的结果作趋势分析，发现系统性偏差。 -对检验方法进行了修订或检测条件发生了变更。 -经过一段使用时间后，对检验方法的再验证。 4. 5 检验方法验证的基本内容： 4. 5. 1 检验仪器的确认： 4. 5.1. 1 检验仪器分为二类，一类是测量仪器，只进行测量，不涉及分析过程。如计时器、 温度计、天平、PH 计、分光光度计、HPLC中检测器等。另一类是分析仪器，不仅进行测量， 还有分析过

54、程。如 HPLC 系统。应根据不同的分析仪器进行不同的确认。 -测量仪器的确认：只需进行安装确认和校正，无需进行其它确认步骤。 -分析仪器的确认：安装确认、运行确认、性能确认、预防性维修、再确认。 4. 5.1.2 安装确认：是指资料检查归档、备件验收入库、检查安装是否符合设计和安装要 求有记录和文件证明的一系列活动。同工艺设备验证相同。 4. 5.1. 3 运行确认：检验仪器不使用样品的前提下，确认仪器达到设计要求。运行确认前， 应确定校验方法及限度。 4. 5.1. 4 性能确认：主要考察仪器运行的可靠性、主要运行参数的稳定性和结果的重现性。 通常取某一样品按给定方法进行的试验，考察结果是

55、否符合方法设定的要求。性能确认一 般与具体的分析方法相联系，如系统适用性试验即属于性能确认。 4. 5.1.5 预防性维修：是为了确保仪器处于良好使用状态，根据仪器类别、确认的经验制 定的维修计划。预防性维修可以减少由于仪器故障而引起实验失败的次数。预防性维修是 对仪器主要性能参数进行检查，确认其在规定范围内，实际是运行确认。 4. 5.1.6 再确认：一般在分析仪器经过较大的变更后进行，其目的是证实已确认状态没有 发生飘移。再确认一般只需进行运行确认和性能确认。 4. 5. 2 检验方法验证的类型及基本要求： 第 21页共 32页 4. 5.2. 1 检验方法验证的范围： -对于直接引用有法

56、定依据的方法，如药典标准和药品标准，仅做检验方法确认即可。但 若发生如下情况的应对检验方法进行验证， -将法定的方法用于测定新药，或将某一品种的法定测定方法用于另一品种，就需进行系 统的方法验证。 -采用新的检验方法 -检验方法需变更的 -采用中国药典及其它法定标准未收载的检验方法的 -法规规定的其它需要验证的检验方法 4. 5.2. 2 验证的内容及基本要求： a 准确度 -准确度系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般以回收率表示。准 确度应在规定的范围内建立。 -含量测定方法的准确度： 原料药：用已知纯度的对照品或样品进行测定，或用本法所得结果与已建立准确度的 另一方法测定

57、的结果进行比较。 制剂：可用含已知量被测物的各组份混合物进行测定，从而确定方法的准确度。如不 能得到制剂的全部组份，可向制剂中加入已知量的被测物进行测定，或与另一已建立 准确度的方法比较结果。 -杂质定量测定的准确度 可向原料药或制剂中加入已知量的杂质进行测定。 如果不能得到杂质或降解产物，可用本法测定结果与另一经过验证的方法进行比较。 如不能测得杂质或降解产物的相对响应因子，则可用原料药的响应因子。应明确证明 单个杂质和杂质总量相当于主成分的重量比或是面积比。 -数据要求 在规定范围内，至少用 9 次测定结果进行评价，如制备 3个不同浓度的样品，各测定 三次（如某方法的范围是 80%1 20

58、%,则应取 80% 100%、120%三个浓度，每个浓度测 定三次）。 应报告已知加入量的回收率,或测定结果平均值与真实值之差及其可信限或计算 9 个 测定结果的回收率及相对标准偏差，回收率及相对标准偏差均应在规定限度内。 B 精密度 -精密度系指在规定的测试条件下，同一个均匀样品，经多次取样测定所得的结果之间的 接近程度。精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。精密度包括重复性、中间 精密度、重现性三种。 -含量测定和杂质定量测定应考虑方法的精密度。 -数据要求：重复性、中间精密度、重现性均应报告标准偏差、相对标准偏差和可信限。 -重复性： 在相同条件下，由一个分析人员测定所得结束的精

59、密度称为重复性； 第 22页共 32页 在规定范围内，至少用 9 次测定结果进行评价，如制备 3 个不同浓度的样品，各测定 3 次，或把被测物浓度当作 100%,用至少测定 6 次的结果进行评价。 -中间精密度： 在同一个实验室，不同时间由不同分析人员用不同设备测定结果的精密度，称为中间 精密度； 为考察随机变动因素对精密度的影响，应设计方案进行中间精密度实验。变动因素为 不同日期、不同分析人员、不同设备。 -重现性： 在不同实验室由不同分析人员测定结果的精密度，称为重现性。 当分析方法将被法定标准采用时，应进行重现性实验。如建立药典分析方法时通过协同检 验得出重现性结果，协同检验的过程、重现

60、性结果均应记载在起草说明中。 C 专属性 -专属性系指在其他成分（如杂质、降 解产物、辅料等）可 能存在下，采 用的方法能准确 测定出被测物的特性。鉴别反应、杂质检查、含量测定方法，均应考察其专属性。如方法 不够专属，应采用多个方法予以补充。 -鉴别反应： 应能与可能共存的物质或结构相似化合物区分。不含被测成分的样品，以及结构相似 或组分中的有关化合物，均应呈负反应。 -含量测定和杂质测定： 色谱法和其他分离方法，应附代表性图谱，以说明专属性。图中应标明诸成分的位置， 色谱法中的分离度应符合要求。 在杂质可获得的情况下，对于含量测定，试样中可加入杂质或辅料，考察测定结果是 否受干扰，并可与未加