血管性认知障碍的MRI研究进展

1、血管性认知障碍的MRI研究进展随着人们预期寿命的延长，痴呆症已成为一个全球性的健康挑战，血管性认知障碍（vascularcognitiveimpairment,VCI）的发病仅次于阿尔茨海默病（Alzheimersdisease,AD），而且AD病人多混合并存血管性病理改变。因此，早期发现VCI、及时控制血管危险因素，有利于减少老年人痴呆的发生。随着医学影像技术的迅速发展，MRI已能够发现VCI早期特征性改变，并对脑血管反应性、血脑屏障和脑网络等病理生理改变进行深入研究，现就MRI在VCI诊断和治疗中的研究进展予以综述。1.概述VCI是由脑血管病及其危险因素导致的临床卒中或亚临床脑损伤所引起，

2、涉及至少一个认知域损害的临床综合征。根据国际血管行为和认知障碍学会标准，VCI可分为轻度VCI和血管性痴呆（vasculardementia,VaD）。轻度VCI的诊断需存在1个认知域损害；当病情进展，出现2个认知域损害且足以影响日常生活的独立性时诊断为VaD。VCI按病因分为缺血性、出血性和其他因素。与缺血性卒中相比，脑出血的发生率低，病死率高，因此关于VCI的研究主要是缺血性损伤。解剖上VCI分为大血管和小血管病变，大血管病变导致血栓形成或栓塞，可能涉及或不涉及白质；小血管病变导致白质和皮质下灰质核团的小梗死及白质弥漫性损伤。广义的小血管是指脑实质和蛛网膜下腔软脑膜穿支动脉以下的血管（管径

3、5m2mm），包括穿支小动脉、微动脉、毛细血管、小静脉和微静脉。多数情况脑小血管是狭义的指小动脉和微动脉系统，浅、深动脉穿支均为末梢动脉，与邻近小血管交通少，闭塞后易出现小梗死。除非手术，脑组织病理在活体状态下很难获得，随着神经影像尤其是MRI技术的发展，脑血管病相应的实质损害可以在MRI上显示，MRI已被认为是VCI神经影像诊断的“金标准”，这为VCI的深入研究提供了可能。2.VCI的MRI特征2.1大血管病变大血管堵塞可引起较大面积的梗死或多发性梗死。常规MRI可以分析其对灰质和白质的影响。缺血或出血引起的直接脑组织损伤是VCI的常见原因，认知障碍在卒中后不久达到顶峰，随后有改善，但认知障

4、碍持续存在超过3个月才能诊断为VCI。大梗死曾被认为是引起VCI的关键机制，但随后研究显示小梗死（15mL）也会引起认知障碍。发生VCI或VaD所需的脑病变总量并无明确阈值，认知障碍的程度与梗死灶的数量、位置和大小均相关。多发大梗死可引起VaD；单发大梗死可以产生轻度VCI，但是如果病人出现VaD，则需进一步行MRI检查以确定是否并存弥漫性白质高信号（whitematterhyperintensity,WMH）或腔隙等小血管病变。在脑关键部位，即使是一个小梗死也可引起VaD。典型的关键部位包括角回、内侧额叶、内侧颞叶、丘脑和基底节。该部位梗死可导致Papez海马记忆环路、Yokovlev回路等

5、脑网络环节损伤。基于体素的MRI研究证明了VCI中特定白质神经束的关键作用，特别是丘脑前辐射和胼胝体辐射额部。缺血性脑梗死除了引起局部组织损伤外，还可引起远隔脑区神经退行性改变，Dacosta-Aguayo等对缺血性脑卒中后3个月病人进行扩散张量成像（DTI）研究，发现梗死灶同侧和对侧脑白质各向异性分数（FA）降低，表明存在脱髓鞘或轴突退化导致的白质纤维束损伤。2.2小血管病变脑小血管病（cerebralsmallvesseldisease,CSVD）是VaD的核心病变，占VCI的50%70%，许多部位存在这种损伤，最常见于皮质下。病理上CSVD分为6种亚型。其中，1型是小动脉硬化型；2型为脑

6、淀粉样血管病（cerebralamyloidangiopathy,CAA），特征是淀粉样物质沉积于小血管壁内；1型和2型最常见。其余4型少见，包括遗传型、炎症和免疫介导型、静脉胶原增生型和其他类型。CSVD的MRI特征性病变包括近期皮质下小梗死、腔隙、WMH、血管周围间隙扩大、微出血和脑萎缩，它们与认知的相关性已得到证实。2.2.1近期皮质下小梗死和脑微梗死近期皮质下小梗死（recentsmallsubcorticalinfarct,RSSI）是指近几周内在一个穿支小动脉区域发生的梗死，约占缺血性卒中的25%。RSSI曾被称为腔隙性梗死，替换“腔隙”一词是由于腔隙也可由小出血引起，且并非所有R

7、SSI都变成腔隙。病理上RSSI是指不规则空腔伴周围胶质增生、富含含铁血黄素巨噬细胞、动脉硬化和血管纤维蛋白样坏死。RSSI直径单发和多发RSSI的分布不同。有研究发现急性单发腔隙性梗死常发生在深部灰质核团/内囊，多发梗死常发生在半卵圆中心，并伴有融合性WMH。陈旧性腔隙梗死中，单发梗死主要位于内囊和丘脑，多发梗死多位于放射冠和丘脑。与无症状RSSI相比，有症状RSSI更多见于内囊。脑微梗死是与认知障碍最密切相关的单一CSVD病变类型，它是缺血引起组织失去功能的微观病变，多发生在大脑边缘，该区域易受间歇性低灌注的影响。脑微梗死可分为皮质微梗死（corticalcerebralmicroinfa

8、rct,CMI）和皮质下微梗死。有研究表明CMI与CAA有关，皮质下微梗死（尤其是壳核微梗死）与高血压有关。MRI上CMI直径有研究显示采用3.0TMRI中的双反转恢复序列对微梗死的检出率有所提高。微梗死在超高场强7.0TMRI上易被检测到，DWI也对其敏感。有研究显示CMI的存在与全脑萎缩和皮质浅表铁质沉着的存在独立相关，与执行功能和处理速度的认知缺陷有关；皮质下微梗死也对认知有显著影响。2.2.2腔隙和脑WMH脑WMH和腔隙是CSVD最突出的表现，有研究者统称其为皮质下缺血性血管病。腔隙是皮质下小梗死或小出血的远期转归，呈圆形或卵圆形，直径315mm，陈旧病灶的组织丢失和空泡效应使它比RS

9、SI稍小。病理上腔隙是充满液体的不规则腔，周围有一定程度的髓鞘、轴突丢失和胶质细胞增生。FLAIR序列上腔隙的中央为脑脊液样低信号，周围为高信号边缘。有时腔隙内液体在FLAIR序列上不被抑制，可以完全表现为高信号，但在T1WI和T2WI上具有明显的脑脊液样信号，可资鉴别。WMH曾被认为是人体衰老的正常影像表现，但近年来发现其与进行性认知障碍显著相关，有WMH的病人卒中风险和痴呆风险分别是无WMH者的3倍和2倍。CSVD是WMH的主要病因，发病机制包括血脑屏障损伤、低灌注和弥漫性脑微血管病。病理上WMH有脱髓鞘、胶质增生、纤维和少突胶质细胞的丢失。WMH在T2WI、质子密度加权像和FLAIR序列

10、上呈高信号，故被称为“白质高信号”，FLAIR序列上最敏感。WMH位于幕上，对称分布在脑室附近，包括室周高信号（periventricularhyperintensity,PVH）和深部WMH（deepwhitematterhyperintensity,DWMH）。与年龄相关的WMH通常是PVH，PVH在动脉粥样硬化和高血压病人中常见，主要位于脑室周围白质、外囊和放射冠。WMH常与腔隙并存，腔隙的不对称分布有助于鉴别两者。WMH还与脑微出血和扩大的血管周围间隙相关。在MRI上可对WMH量化评分，Fazekas量表是根据WMH在脑室周围和脑白质深部的分布进行评分，总分06分。年龄相关性白质改变（

11、agerelatedwhitematterchanges,ARWMC）量表在脑区WMH与认知相关性的评估中有优势。视觉评分量表操作简便，但只能获得半定量信息。WMH容积则可提供更精确的WMH负荷评估，但人工分割耗时、易受操作者的主观影响，不宜在大样本研究中应用；可通过开发的软件对WMH进行自动分析，量化所涉及的WM容积。Griffanti等提出了脑信号异常分类算法（brainintensityabnormalityclassificationalgorithm,BIANCA），它是一种基于k-近邻算法的自动程序，只需手动分割少量图像就可完成容积测量。此外，BIANCA可进行WMH定位特异性测量

12、（WMH图），以便进行更详细的评估，或将WMH图作为基于体素的干扰变量来区分WMH和其他病变。WMH影响认知的一种机制是干扰白质中神经递质系统的投射通路，如胆碱能系统。皮质胆碱能通路从基底核投射到大部分皮质区，多无髓鞘，易受血管损伤的影响。用免疫组化法可标记出胆碱能神经纤维的解剖轨迹。由Bocti等提出的MRI胆碱能通路高信号量表（cholinergicpathwayshyperintensitiesscale,CHIPS）不仅在评价胆碱能通路损伤方面有特异性，也可用于评估WMH胆碱能通路对治疗的反应。WMH影响认知的另一机制是皮质间联系纤维或额叶皮质下神经网络的破坏。常规MRI只能将组织大致

13、分为正常和异常，不能准确反映白质纤维束状态和脱髓鞘程度。质子MR波谱可以检测轴突损伤区域N-乙酰氨基乙酸（NAA）浓度，NAA降低可作为白质脱髓鞘损伤的指标。DTI对水扩散敏感，可提供WM微观结构完整性信息，DTI上白质完整性损伤常表现为FA降低和平均扩散率（meandiffusivity,MD）升高。轴向扩散率可以提供有关轴突的信息，径向扩散率可反映髓鞘的状态。使用基于束示踪的空间统计分析（tract-basedspatialstatistics,TBSS），将FA或MD值投影到白质的骨架图进行体素计算，评估不同条件下某些区域的差异。它避免了脑脊液的信号干扰，有助于提高骨架MD的峰值宽度（p

14、eakwidthoftheskeletonizedmeandiffusivity,PSMD）的敏感度。PSMD改变与大脑常染色体显性遗传性动脉病伴皮质下梗死和白质脑病或偶发CSVD有关，但与AD无关，这种方法有助于区分VaD和单纯AD。2.3血管周围间隙扩大血管周围间隙（perivascularspaces,PVS）是小血管穿过脑表面进入脑实质时环绕在血管周围的一个潜在间隙，常规影像不能显示。PVS是循环和排泄的通道，有“类淋巴系统”之称，对维持脑内环境稳定十分重要，通常PVS的直径PVS最常分布在半卵圆中心（centrumsemiovale，CSO）和基底节。CSO-PVS在CAA中常见并与

15、AD相关，基底节-PVS在高血压血管病中多见并与VCI相关。在横断面T2WI上可根据神经影像血管变化报告标准（standardsforreportingvascularchangesonneuroimaging,STRIVE）定义对ePVS进行视觉评分。近年机器学习的引入使ePVS的量化更加精确，Boespflug等报道了基于MRI的PVS多模态自动识别技术，采用3.0TMRI即可对ePVS进行全自动分割评估。2.4脑微出血和皮质浅表铁质沉着脑微出血（cerebralmicrobleeds,CMB）是小血管壁受损导致的局部微量血液渗漏。CMB在T1WI、T2WI及FLAIR序列上难以发现，并需

16、与血管断面流空影、钙化等鉴别。在对血液敏感的MRI序列，如T2*加权梯度回波序列（T2*-GRE）或磁敏感加权成像（SWI）序列上，CMB表现为小（直径25mm，偶可达到10mm）而均匀、圆或卵圆形的低信号。SWI检测CMB的敏感性、特异性和准确性明显优于其他方法。按区域CMB可分为脑叶型和深部/幕下型。脑叶型位于脑叶、皮质和皮质下区域，多与CAA相关；深部/幕下型位于基底节、丘脑、脑干和小脑，多与高血压血管病相关。脑叶型与整体认知功能、执行功能和记忆障碍相关，而深部/幕下型与运动速度相关，脑叶型发展为痴呆的风险更高。CMB与认知之间存在阈值效应，单发CMB一般不影响认知，多发CMB与认知障碍

17、显著相关。基线时CMB的高负荷（10个）是一个风险预测因子，预示静脉溶栓治疗急性缺血性卒中时颅内出血和症状性颅内血肿扩大风险更高，因此CMB可作为临床治疗时的评估指标。高场强7.0T双回波T2WI序列可显著提高CMB检出率。手工检测CMB耗时费力，Morrison等采用一种半自动机器学习工具进行CMB检测和体积分割，用时短、敏感度高且特异性强。Liu等提出了一种基于卷积神经网络（CNN）的深度学习模型，利用3DSWI和高通滤波相位影像自动检测CMB，显著提高了诊断的准确性和速度。2.5MRI脑小血管总负荷CSVDMRI特征性病变显示了脑小血管总负荷与认知呈负相关性，它们常同时或先后出现，MRI

18、总负荷评分比单独的特征更能反映CSVD对大脑功能的整体影响。Maastricht协作小组CSVD总负荷评分由4个MRI特征组成，每个特征符合以下标准则记1分：RSSI（1个）；WMH（Fazekas量表PVH3分和/或DWMH2或3分）；CMB（1个）；ePVS（中度至广泛存在），总分04分。此后又有许多改进，Arba等提出符合以下情况记1分：重度WMH（VSS评分3分）、多个腔隙和重度脑萎缩，总分03分。Charidimou等报道的CAA病人总负荷评分MRI特征性病变包括皮质浅表性铁质病、WMH、CMB和CSO-PVS。2.6CSVD病理生理MRI研究脑灌注不足、脑血管反应性（cerebra

19、lvascularreactivity,CVR）、血脑屏障（bloodbrainbarrier,BBB）和脑网络的损伤均在VCI的发生中起着重要作用，可通过MRI深入研究。MR血管成像（MRA）是研究脑部大血管的首选成像方法。三维时间飞跃MRA无需注射对比剂就可检测动脉主干和分支的病变。动脉自旋标记（arterialspinlabeling，ASL）MRI可无创测量脑血流，显示高质量的全脑灌注影像。长标记和长延迟的ASL方法在白质和皮质下灰质的脑血流测量中效果较好。准连续ASL标记率和信噪比优越，可与临床MRI常用的硬件兼容，是推荐的成像方法。加速度选择ASL是一种空间非选择性标记技术，它不是

20、根据空间位置而是通过血流加速度来标记自旋，能够显示大、中血管以及微血管。Togao等研究显示，基于中央锁孔和视点共享的四维准连续动脉自旋标记血管成像可以很好显示烟雾病病人大脑远端动脉和软脑膜侧支血管，并可对脑血流动力学进行评估。脑血管系统需要不断调节血流以适应代谢需求，CVR受损与CSVD的缺血性损伤相关。CVR可以用血氧水平依赖功能MRI（BOLD-fMRI）进行评估，CO2是常用的血管刺激物，计算呼气末CO2分压（partialpressureofend-tidalcarbondioxide，PETCO2）控制比传统的屏气法及人工调整吸入CO2浓度更加准确稳定。由于实验CO2给予方案、PE

21、TCO2水平和刺激时间等不一致，许多研究重复性欠佳。Thrippleton等采用计算机控制，通过密闭的麻醉面罩供应含6%CO2的空气，3min/次（共2次）的刺激模式，产生（12.83.7）mmHg（1mmHg=0.133kPa）的PETCO2变化，用以检测灰质和白质的CVR，具有较好的重复性。近期静息态fMRI不断发展，无需CO2刺激，在静息状态下分析相关的BOLD信号波动就可以评估CVR，还可以提供脑网络功能连接的信息。目前常用DCE-MRI量化BBB功能，但由于其渗透率低，测量尚面临诸多挑战，关于对比剂方案、影像的采集和分析尚在不断探讨中，延长扫描时间和增加采样频率可能更有益。血管因素对

22、神经退行性变影响的脑成像协议（harmonizingbrainimagingmethodsforvascularcontributionstoneurodegeneration,HARNESS）推荐使用标准临床剂量的钆对比剂（GBCA）及三维MRI采集的方案（要求增强前需在T1WI上测量，设定最小时间分辨率约为1min，DCE扫描时间设定超过15min），并在上矢状窦测量血管输入函数，应用Patlak药代模型算法，以增加渗漏率测量的敏感性和重复性。CSVD不仅是局部病变，还可以影响病变周围、远处结构以及脑网络连接。有研究发现WMH邻近区域在常规MRI上表现正常，DTI检查FA值却下降，称其为“

23、半暗带”，用以描述WM损伤核心周围病损较轻的区域。除了WMH，腔隙、CMB、CMI和ePVS周围也被证实存在半暗带。脑缺血时能量代谢障碍会导致病变局部白质完整性下降，Wallerian变性和/或逆行性轴突变性也可引起远处白质完整性降低，连接病灶和远处灰质的神经束的退行性变还可导致皮质变薄和脑萎缩。Dacosta-Aguayo等对急性缺血性脑卒中病人进行研究发现，认知恢复不良病人的对侧脑白质在常规MRI上表现为外观正常的脑白质，DTI检查却发现FA值明显降低；Etherton等研究发现，对侧脑外观正常的脑白质有轴向扩散率升高。大脑各区域间通过白质纤维束相互连接形成网络，网络内相互影响，最终影响功能。白质纤维束对脑区之间的信息传递至关重要，CSVD可通过影响网络节点或它们之间的连接而损害脑结构和功能连接。DTI可计算出主要白质纤维束（如皮质脊髓束）的路径或导出扩散的总体范围和形状数据。在基于图论的白质连接性DTI分析中，软件可根据功能和神经解剖边界将大脑皮质划分成离散区，这些