RA-302-V01冻干车间风险认可报告.doc

1、RA-302-V01 冻干车间风险认可报告PHARMACEUTICALCO.， LTD冻干车间风险认可报告RA-302-V01二零一一年九月质量风险评估会签确认单日期：日期：日期：风险评估小组会签部门职务姓名签名日期质量部部长生产部部长设备部部长质量部QA主管质量部QA质量部QA质量保证 质量操纵研发部生 产 部颁发部门：Copy NO. QA冻干车间 冻干车间冻干车间 滴丸车间物供部设备部档案室行 政 部 132334464.164.2 74.394.3.1 94.3.2104.3.3 114.3.4 124.3.5 134.3.6 144.3.7 154.3.8 164.4174.5234

2、.5.1234.5.2254.5.3274.5.4284.5.5294.5.6305331. 目的在冻干车间风险评估报告 ( RA-301-V01 )中，确认了各种操纵措施及验证活动，在本报告中负责对所有操纵措施及验证活动进行追踪确认。2. 范畴按照冻干车间风险评估报告 ( RA-301-V01 )对冻干车间项目所涉及的工艺设备、操纵系统及关键设施。据此，验证主打算范畴如下：要紧工艺设备如下：全自动湿法超声波胶塞清洗机、立式洗瓶机、隧道式灭菌干燥机、对开门干热灭菌柜、脉动真空蒸汽灭菌柜、多功能灌装加塞机、冷冻干燥机、抗生素瓶轧盖机、全自动过滤器完整性测试仪、电热恒温鼓风干燥箱。生产产品所使用的

3、新关键设施：纯化水、注射用水、纯蒸汽、压缩空气、空调系统。3. 方法进行风险评估所用的方法遵循 FMEA 技术（失效模式与阻碍分析），它包括以下几点：(1)风险确认：可能阻碍产品质量、产量、工艺操作或数据完整性的风险。(2)风险判定：包括评估先前确认风险的后果，其基础建立在严峻程度、可能性及可检测性上。(3)严峻程度（ S）：测定风险的潜在后果，要紧针对可能危害产品质量、病患健康及数据完整性的阻碍。严峻程度分为三个等级，如下：严峻程度（ S）描述高（ 3）直截了当阻碍产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品召回或退回。未能符合一些 GMP 原则，或直截了当阻碍

4、GMP 原则，可能引起检查或审计中产生偏差。危害生产厂区活动。中（ 2）尽管不存在对产品或数据的有关阻碍，但仍间接阻碍产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可能造成资源的极度白费或对企业形象产生较坏阻碍。低（ 1）尽管此类风险不对产品或数据产生最终阻碍，但对产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性仍产生较小阻碍。可能性程度（ P）：测定风险产生的可能性。按照积存的体会、工艺/操作复杂性知识或小组提供的其他目标数据， 可获得可能性的数值。为建立统一基线，建立以下等级：可能性（ P）描述高（ 3）极易发生，如：复杂手工操作中的人为失误。中（ 2）偶然发生，如：

5、简单手工操作中因适应造成的人为失误。低（ 1）发生可能性极低，如：标准设备进行的自动化、需要初始配置或调整的自动化操作失败可检测性（ D）：在潜在风险造成危害前，检测发觉的可能性，定义如下：可检测性（ D）描述低（ 3）不存在能够检测到错误的机制中（ 2）通过周期性手动操纵可检测到错误高（ 1）通过应用于每批的常规手动操纵或分析可检测到错误或自动操纵装置到位，监测错误（例：警报）或错误明显（例：错误导致不能连续进入下一时期工艺）RPN（风险优先系数）运算，将各不同因素相乘：严峻程度、可能性及可检测性，可获得风险系数（ RPN = S*P*D ）高风险水平：此为不可同意风险。必须尽快采纳操纵措施

6、，通过提升可检测性及 /或降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。验证应第一集中于确认已采纳操纵措施且连续执行。RPN 12中等风险水平：此风险要求采纳操纵措施，通过提升可检测性及/或降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。所采纳的措施能够是规程或技术措施，但均应通过验证。9RPN 6低风险水平：此风险水平为可同意，无需采纳额外的操纵措施。RPN6下面风险确认表内的具体活动应都进行追踪确认。4.1 人流与物流操纵措施 / 活动实施编步Sub-子风缘号骤步骤险故负责人完成时限具体操纵措施风操纵措施 / 活动追踪实施追踪确认RPN值重判险水要求确认确认人及日期SPDRPN平12人进入冻流干车间3物

7、进入冻4干车间流未经授权人员进入冻干车间在未进行正确更衣或未在更衣室内进行更衣的情形下进入生产车间在未进行更衣的情形下从一个生产区进入另一个不同洁净级不的生产区非预期物料进入粉针物料进入车间前的清洁空间不足进入操纵设吴良安2011.7.1安置门禁治理计不当不符合 SOP缺乏培训卫生及更衣SOP建立于林明珠2011.7.1培训不符合 SOP缺乏培训不符合 SOP物料进入洁净区SOP缺乏培训林明珠2011.7.1培训门禁治理系统可阻止未经授权人员进2011.5.1入冻干车间卫生及更衣SOP建立，2011.7.1培训实施到位。物料进出洁净区SOP建立，2011.7.1培训实施到位4.2 工艺设备循环

8、设施编步Sub- 子风缘号骤步骤险故用 于手、工纯衣的清纯化水质量不设 施 污5化洗、洁当染水具、器具的预清洗用于盐注酸林可注射水质量不设 施 污霉素溶当染射6解用水用于设注射水质量不设 施 污备清洁当染压设 施 污7缩用于料压缩空气质量染空液过滤不当过 滤 器气损坏操纵措施 / 活动实施负责人完成时限具体操纵措施对此设施的周期性取样纪新业2011.9.1在线监测（ TOC、电导黄志敏2011.9.1率、温度）对此设施的周期性取样纪新业2011.9.1在线监测（ TOC、电导黄志敏2011.9.1率、温度）对此设施的周期性取样纪新业2011.9.1在线监测（ TOC、电导黄志敏2011.9.1

9、率、温度）对此设施的周期性取样姚传志2011.9.1按规程对过滤器进行完黄志敏2011.9.1整性测试风操纵措施 / 活动追踪实施追踪确认RPN值重判险水要求确认确认人及日期SPDRPN平纯化水质量合格2011.8.24仪器校准2011.8.27注射用水质量合格2011.8.27执行及记录过滤器2011.8.5完整性测试压缩空气质量合格2011.8.5操纵措施 / 活动实施风Sub- 子操纵措施 / 活动追踪实施追踪确认RPN值重判编步风缘险号骤步骤险故水具体操纵措施负责人完成时限确认确认人及日期S P DRPN 平要求用 于 计对此设施的周期性取样纪新业2011.8.1量罐、结纯晶罐、脉纯蒸

10、汽质量不设 施 污8蒸纯蒸汽质量合格2011.07.25动 真 空当染汽灭 菌 柜在线监测 （温度、压力）黄志敏2011.8.1灭菌4.3 清洁工艺4.3.1 全自动湿法超声波胶塞清洗机编步Sub- 子风缘操纵措施号骤步骤险故具体操纵措施制定清洁规程且培训到清洁方法系统清 洁 规位与半 成未包括清洁整设程 的 设清洁操作完成后进行目品直 截个内表面9备计不当检了当 接不当的清洁规清职 员 使周期性清洁监测触部 件程洁用 方 法记录并在工艺终止时审清洁未遵循清洁顺的不当核工艺参数序关生产后 设备未能在所 未遵循清洁前 建立时刻前进 清洁规10按照规程记录关键参数键时刻行清洁程清待清洁设备标识洁设

11、 备 清设备未能在所未 遵 循按照规程记录关键参数时洁 后 灭清洁设备标识建立时刻前进清 洁 规11菌 前 时刻行灭菌程刻/ 活动实施风操纵措施 / 活动追踪实施追踪确认RPN值重判险水负责人完成时限确认确认人及日期S P DRPN 平要求纪新业2011.11.1按照标准操作程序纪新业进行2011.11.1目检：设备表面应2011.10.28无肉眼可见残留物纪新业2011.11.1表面微生物25CFU/棉签纪新业2011.11.1验证清洁设备的清2011.10.28洁有效期4. 3.2 立式洗瓶机编步Sub- 子风缘操纵措施号骤步骤险故具体操纵措施清洁方法系统制定清洁规程且培训清 洁 规与半

12、成未包括清洁整清洁操作完成后进行目设程 的 设检品直 截个内表面备计不当12了当 接不当的清洁规周期性清洁监测清职 员 使记录并在工艺终止时审触部 件程洁用 方 法清洁未遵循清洁顺核工艺参数的不当序关生 产 后设备未能在所 未遵循13清 洁 前建立时刻前进 清洁规键按照规程记录关键参数时刻行清洁程清待清洁设备标识洁设 备 清设备未能在所未 遵 循按照规程记录关键参数时洁 后 灭清洁设备标识14建立时刻前进清 洁 规刻菌 前 时行灭菌程刻/ 活动实施风操纵措施 / 活动追踪实施追踪确认RPN值重判险水负责人完成时限要求确认确认人及日期S P DRPN 平纪新业2011.11.1按照标准操作程序进

13、纪新业2011.11.1行目检：设备表面应无肉2011.10.29纪新业2011.11.1眼可见残留物表面微生物25CFU/棉签纪新业2011.11.1建立且验证已清洁设2011.10.29备的清洁有效期4. 3.3 隧道式灭菌干燥机编步Sub- 子风缘操纵措施号骤步骤险故具体操纵措施清洁方法系统制定清洁规程且培训清 洁 规与半 成未包括清洁整清洁操作完成后进行目设程 的 设检品直 截个内表面备计不当15了当 接不当的清洁规周期性清洁监测清职 员 使记录并在工艺终止时审触部 件程洁用 方 法清洁未遵循清洁顺核工艺参数的不当序关生 产 后设备未能在所 未遵循16清 洁 前建立时刻前进 清洁规键按

14、照规程记录关键参数时刻行清洁程清待清洁设备标识洁设 备 清设备未能在所未 遵 循按照规程记录关键参数时洁 后 灭清洁设备标识17建立时刻前进清 洁 规刻菌 前 时行灭菌程刻/ 活动实施风操纵措施 / 活动追踪实施追踪确认RPN值重判险水负责人完成时限要求确认确认人及日期S P DRPN 平纪新业2011.11.1按照标准操作程序进纪新业2011.11.1行目检：设备表面应无肉2011.10.29纪新业2011.11.1眼可见残留物表面微生物25CFU/棉签纪新业2011.11.1建立已清洁设备的清2011.10.29洁有效期4.3.4 对开门干热灭菌柜编步Sub- 子风缘操纵措施号骤步骤险故具

15、体操纵措施清洁方法系统制定清洁规程且培训清 洁 规与半 成未包括清洁整清洁操作完成后进行目设程 的 设检品直 截个内表面备计不当18了当 接不当的清洁规周期性清洁监测清职 员 使记录并在工艺终止时审触部 件程洁用 方 法清洁未遵循清洁顺核工艺参数的不当序关生 产 后设备未能在所 未遵循19清 洁 前建立时刻前进 清洁规键按照规程记录关键参数时刻行清洁程清待清洁设备标识洁设 备 清设备未能在所未 遵 循按照规程记录关键参数时洁 后 灭清洁设备标识20建立时刻前进清 洁 规刻菌 前 时行灭菌程刻/ 活动实施风操纵措施 / 活动追踪实施追踪确认RPN值重判险水负责人完成时限要求确认确认人及日期S P

16、 DRPN 平纪新业2011.11.1按照标准操作程序进纪新业2011.11.1行目检：设备表面应无肉2011.10.28纪新业2011.11.1眼可见残留物表面微生物25CFU/棉签纪新业2011.11.1建立已清洁设备的清2011.10.28洁有效期脉动真空蒸汽灭菌柜编步Sub- 子风缘操纵措施号骤步骤险故具体操纵措施清洁方法系统制定清洁规程且培训清 洁 规与半 成未包括清洁整清洁操作完成后进行目设程 的 设检品直 截个内表面备计不当周期性清洁监测21了当 接不当的清洁规清职 员 使触部 件程记录并在工艺终止时审洁用 方 法清洁未遵循清洁顺核工艺参数的不当序关生产后 设备未能在所 未遵循2

17、2清洁前 建立时刻前进 清洁规键按照规程记录关键参数时刻行清洁程清待清洁设备标识洁设 备 清设备未能在所未 遵 循按照规程记录关键参数时洁 后 灭清洁设备标识23建立时刻前进清 洁 规刻菌 前 时行灭菌程刻/ 活动实施风操纵措施 / 活动追踪实施追踪确认RPN值重判险水负责人完成时限要求确认确认人及日期S P DRPN 平纪新业2011.11.1按照标准操作程序进纪新业2011.11.1行目检：设备表面应无肉2011.10.28纪新业2011.11.1眼可见残留物表面微生物25CFU/棉签纪新业2011.11.1建立已清洁设备的清2011.10.28洁有效期灌装加塞机编步Sub- 子风缘操纵措

18、施号骤步骤险故具体操纵措施清洁方法系统制定清洁规程且培训清 洁 规与半 成未包括清洁整清洁操作完成后进行目设程 的 设检品直 截个内表面备计不当24了当 接不当的清洁规周期性清洁监测清职 员 使触部 件程记录并在工艺终止时审洁用 方 法核工艺参数清洁未遵循清洁顺的不当序关生 产 后设备未能在所 未遵循25清 洁 前建立时刻前进 清洁规键按照规程记录关键参数时刻行清洁程清待清洁设备标识洁设 备 清设备未能在所未 遵 循按照规程记录关键参数时洁 后 灭清洁设备标识26建立时刻前进清 洁 规刻菌 前 时行灭菌程刻/ 活动实施风操纵措施 / 活动追踪实施追踪确认RPN值重判险水负责人完成时限要求确认确

19、认人及日期S P DRPN 平纪新业2011.11.15按照标准操作程序进纪新业2011.11.15行目检：设备表面应无肉2011.11.8纪新业2011.11.15眼可见残留物表面微生物25CFU/棉签纪新业2011.11.15建立已清洁设备的清2011.11.8洁有效期4.2.3.7 冷冻干燥机编步Sub- 子风缘操纵措施号骤步骤险故具体操纵措施清洁方法系统制定清洁规程且培训清 洁 规与半 成未包括清洁整清洁操作完成后进行目设程 的 设检品直 截个内表面备计不当27了当 接不当的清洁规周期性清洁监测清职 员 使触部 件程记录并在工艺终止时审洁用 方 法核工艺参数清洁未遵循清洁顺的不当序关生

20、 产 后设备未能在所 未遵循28清 洁 前建立时刻前进 清洁规键按照规程记录关键参数时刻行清洁程清待清洁设备标识洁设 备 清设备未能在所未 遵 循按照规程记录关键参数时洁 后 灭清洁设备标识29建立时刻前进清 洁 规刻菌 前 时行灭菌程刻/ 活动实施风操纵措施 / 活动追踪实施追踪确认RPN值重判险水负责人完成时限要求确认确认人及日期S P DRPN 平纪新业2011.11.15按照标准操作程序进纪新业2011.11.15行目检：设备表面应无肉2011.10.29纪新业2011.11.15眼可见残留物表面微生物25CFU/棉签纪新业2011.11.15建立已清洁设备的清2011.10.29洁有

21、效期铝盖灭菌烘箱编步Sub- 子风缘操纵措施号骤步骤险故具体操纵措施清洁方法系统制定清洁规程且培训清 洁 规与半 成未包括清洁整清洁操作完成后进行目设程 的 设检品直 截个内表面备计不当30了当 接不当的清洁规周期性清洁监测清职 员 使记录并在工艺终止时审触部 件程洁用 方 法清洁未遵循清洁顺核工艺参数的不当序关生 产 后设备未能在所 未遵循31清 洁 前建立时刻前进 清洁规键按照规程记录关键参数时刻行清洁程清待清洁设备标识洁设 备 清设备未能在所未 遵 循按照规程记录关键参数时洁 后 灭清洁设备标识32建立时刻前进清 洁 规刻菌 前 时行灭菌程刻/ 活动实施风操纵措施 / 活动追踪实施追踪确

22、认RPN值重判险水负责人完成时限要求确认确认人及日期S P DRPN 平纪新业2011.11.15按照标准操作程序进纪新业2011.11.15行目检：设备表面应无肉2011.10.29纪新业2011.11.15眼可见残留物表面微生物25CFU/棉签纪新业2011.11.15建立已清洁设备的清2011.10.29洁有效期4.3.8 抗生素瓶轧盖机编步Sub- 子风缘操纵措施号骤步骤险故具体操纵措施清洁方法系统制定清洁规程且培训清 洁 规与半 成未包括清洁整清洁操作完成后进行目设程 的 设检品直 截个内表面备计不当33了当 接不当的清洁规周期性清洁监测清职 员 使触部 件程记录并在工艺终止时审洁用

23、 方 法清洁未遵循清洁顺核工艺参数的不当序关生 产 后设备未能在所 未遵循34清 洁 前建立时刻前进 清洁规键按照规程记录关键参数时刻行清洁程清待清洁设备标识洁设 备 清设备未能在所未 遵 循按照规程记录关键参数时洁 后 灭清洁设备标识35建立时刻前进清 洁 规刻菌 前 时行灭菌程刻/ 活动实施风操纵措施 / 活动追踪实施追踪确认RPN值重判险水负责人完成时限要求确认确认人及日期S P DRPN 平纪新业2011.11.15按照标准操作程序进纪新业2011.11.15行目检：设备表面应无肉2011.10.30纪新业2011.11.15眼可见残留物表面微生物1CFU/棉签纪新业2011.11.1

24、5建立已清洁设备的清2011.10.30洁有效期4.4 生产工艺Sub-操纵措施 / 活动实施编风缘子步步骤险故号骤负责人完成时限具体操纵措施操纵措施 / 活动追踪实施追踪确认风RPN值重判险水要求结果确认人及日期SPDRPN平3637 称量、配液、吸附、38 过滤3940投料量与配料单不使用过程中计量强制检定称量称量仪器失纪新业2011.11.15符称量双人复核准，称量不准定容定容失准设备性能验证配料罐纪新业2011.11.15不当搅拌混合不在限定批量、搅拌速药液含量不平均平均，管道残度、减半时刻条件下纪新业2011.11.15配液留水阻碍验证多点含量平均性操作参数（温度、工艺参数不验证溶液

25、溶解程度纪新业2011.11.15搅拌时刻）不当当验证工艺参数吸附过除菌不完全设施污染执行及记录过滤纪新业2011.11.15配备标准砝码，定期进行校正验证投料量与配料单相符性配料罐验证合格含量、 PH值相对标准偏差RSD不高于 2%除菌前应 100cfu/ml过滤器完整性测试合格滤过滤器损器完整性测试的性状：为无色至微黄色的澄明液坏规程到位6体；含量：维生素 B 应为 97.0%103.0%；每 1mg维生素 B6中含内毒素的量应小于 0.3EU；微生物：10cfu/ml ；不溶性微粒：10m，应不得过6000粒；25m，应不得过600粒Sub-操纵措施 / 活动实施编缘风步骤子步故号险骤负

26、责人完成时限具体操纵措施原辅料为合格供2011.11.15纪新业41胶塞质量不当物料缘故应商对原辅料每批抽2011.11.15杜泽帮检42清洗设备性能不设备缘故确认胶塞清洗设备及2011.11.15当，清洁不当清洁不当纪新业清洁状态胶 塞胶塞清处理洗工艺参数（冲操作参数（冲洗时洗时刻、喷淋验证工艺参数（冲洗43刻、喷淋时刻、离时刻、离子漂时刻、喷淋时刻、离子漂洗时刻、硅化洗时刻、硅化纪新业2011.11.15子漂洗时刻、硅化温温度时刻）不当温度时刻）不度时刻）当操纵措施 / 活动追踪实施追踪确认风RPN值重判险水要求结果确认人及日期SPDRPN平对供应商进行审计2011.11.10每批包材均抽

27、检合格2011.11.10胶塞清洗设备已做性能验证及清洁验2011.11.10证且清洁状态合格注射用水的可见异物及压力：符2011.11.10合规定；压力为0.20Mpa；纯蒸汽压力： 0.125Mpa压力0.14 Mpa ；主轴转速： 2r/min ；喷淋时刻： 5 分钟；漂洗 1 时刻： 10 分钟；硅化温度：80；硅化时刻5分钟；漂洗 2 时刻： 5 分钟；灭菌温度及时刻：121125、 30min；干燥温度 80；干燥时刻： 40分钟；冷却： 30min。编Sub-风缘操纵措施 / 活动实施子步步骤险故号骤负责人完成时限具体操纵措施44清洗灭菌设备性能设备缘故确认胶塞清洗灭菌设备纪新业

28、2011.11.15不当设备污染及清洁状况胶 塞胶塞灭灭菌后人员二次污人员活动造成验证物料转移规程纪新业2011.11.1545菌染污染处理存在颗粒验证工艺参数（纯蒸汽压力、46操作参数不当精洗时刻、灭菌温度及时刻、 纪新业2011.11.15化学污染干燥温度）47西林瓶质量不当外观及可见包装材料为合格供应商纪新业2011.11.15异物不合格每批检查西林瓶质量杜泽帮2011.11.1548清洗设备性能不当存在颗粒确认洗瓶机性能及清洁纪新业2011.11.15及清洁不当化学污染状态西 林西林瓶 处瓶清理洗存在颗粒49操作参不当化学污染操纵工艺参数纪新业2011.11.15残留水风操纵措施 /

29、活动追踪实施追踪确认RPN值重判险水要求结果确认人及日期S P DRPN 平胶塞灭菌设备已完成性能确认和清洁验证且清洁状态合格灭菌后的不锈钢桶盛装后转移至2011.11.10分装间胶塞接收在A级区进行，转移过程密闭外观目检：无黑点、污渍、2011.11.10变形；可见异物： 应符合规定。无菌与合格供应商清单相符2011.11.10每批包材均抽检合格2011.11.10洗瓶机性能、 清洁验证及清2011.11.10洁状态合格循环水的温度50 60、2011.11.10压力 0.20Mpa。注射用水澄明度应符合规定、压力 0.20Mpa；压缩空气压力 0.30Mpa；超声波功率：0.3 0.4KW。隧道速度调剂变频器42.8Hz ；灭菌温度350 ,不低于 5分钟。编Sub- 子号步骤步骤操纵措施 / 活动实施风操纵措施 / 活动追踪实施追踪确认RPN值重判风缘险险故水负责人完成时限结果确认人及日期S P DRPN 平具体操纵措施要求2011.11.105051西林瓶西林瓶灭处理菌52隧道式灭菌干燥机设备缘故确认隧道式灭菌干燥机性纪新业2011.11.15隧道式灭菌干燥机性能清洁性能不当设