(药物代谢)重复给药

1、( (药物代谢药物代谢) )第六节第六节 重复重复给药给药本章要求本章要求1 1掌握多剂量函数、稳态血药浓度、稳态平均血药浓度、掌握多剂量函数、稳态血药浓度、稳态平均血药浓度、达坪分数、蓄积系数、波动度的定义与计算方法。达坪分数、蓄积系数、波动度的定义与计算方法。2 2掌握从单剂量给药的血药浓度掌握从单剂量给药的血药浓度- -时间方程式转变为重复时间方程式转变为重复给药前方程式的方法。给药前方程式的方法。3 3熟悉重复给药的给药剂量或血药浓度计算方法。熟悉重复给药的给药剂量或血药浓度计算方法。4 4了解间歇静脉滴注血药浓度的经时变化及各种参数的计了解间歇静脉滴注血药浓度的经时变化及各种参数的计

2、算。算。 重复给药有两种情况重复给药有两种情况 7 t1/2 7 t1/2 实质上是单剂量实质上是单剂量给药给药 较小较小 药物在体内不断积累，药物在体内不断积累，经过一定时间到达稳态，规定在经过一定时间到达稳态，规定在“等剂等剂量、等间隔的条件下讨论量、等间隔的条件下讨论第一节第一节 血药浓度与时间的关系血药浓度与时间的关系一、单室静注一、单室静注二、单室模型间歇静脉滴注给药二、单室模型间歇静脉滴注给药三、单室模型血管外给药三、单室模型血管外给药四、双室模型重复给药四、双室模型重复给药五、利用叠加原理预测重复给药血药浓度五、利用叠加原理预测重复给药血药浓度ssCmaxssmixCmax1)(

3、Cmin1)(C时间时间h血药浓度血药浓度ug/ml 第一节第一节 血药浓度与时间的关系血药浓度与时间的关系静脉注射给药静脉注射给药一多剂量函数一多剂量函数 相同剂量、相等给药间隔相同剂量、相等给药间隔第一次静脉注射第一次静脉注射0t0t t=0t=0，体内最大药物量，体内最大药物量 t=t=，即经过一个给药周期时，体内最小，即经过一个给药周期时，体内最小药物量药物量 kteXX-010max1=)(XXkeXX-0min1=)(一、单室静注一、单室静注 第二次给药第二次给药体内最大药物量为体内最大药物量为体内最小药物量为体内最小药物量为0-0max2+=)(XeXXk)+1 (=)(-0ma

4、x2keXXkkeeXX-0min2)+1 (=)()+(=)(2 -0min2kkeeXX 第三次给药第三次给药体内最大药物量为体内最大药物量为体内最小药物量为体内最小药物量为)+1 (=)(2-0max3kkeeXX)+(=)(3-2-0min3kkkeeeXX 第第n n次给药次给药体内最大药物量为体内最大药物量为体内最小药物量为体内最小药物量为令：)+1 (=)() 1 -( -2 -0maxknkkneeeXX)+(=)(-) 1 -( -2 -0minnkknkkneeeeXXknkkeeer)1 -( -2-+1=nkknkkkeeeeer)1(2ii11nkkereknknee

5、XX11)(0maxmin01()1nkknkeXXee多剂量函数多剂量函数11nkkere二重复给药血药浓度与时间的关系二重复给药血药浓度与时间的关系ktknkneeeCC110（10-6）单剂量：C=C0e-kt例题例题1 某药物半衰期为某药物半衰期为4h，静脉注射给药，静脉注射给药100mg，测得初始浓度为，测得初始浓度为10ugml-1,假假设每设每隔隔6h 给药一次，共给药一次，共8次，求末次给药后次，求末次给药后第第10h的血药浓度？设该药物在体内的血药浓度？设该药物在体内符合单室模型符合单室模型)/(74. 2)11(10104693. 064693. 064693. 08mlg

6、eeeCn解：解：三稳态血药浓度三稳态血药浓度)11(limlim0ktknknnneeeCCktksseeCC110(10-7)ktksseeVXC-0)-1(=(10-8)四稳态最大血药浓度四稳态最大血药浓度稳态时，稳态时，t=0t=0时血药浓度最大时血药浓度最大)-1 (=-0maxksseVXC(10-9)五稳态最小血药浓度五稳态最小血药浓度到达稳态后，到达稳态后，t=t=时，血药浓度最小时，血药浓度最小kksseeVXC-0min.)-1 (=（10-10）例题例题2 某抗生素具有单室模型特征，某抗生素具有单室模型特征，V=20L,t1/2=3h，假设每，假设每6h静脉注射给药一静脉

7、注射给药一次，每次剂量为次，每次剂量为1000mg,达稳态血药浓度。达稳态血药浓度。 3hCssminssmax和达稳态时、求C的血药浓度是多少？的血药浓度是多少？解：根据单室模型静脉注射稳态血药浓度公式：解：根据单室模型静脉注射稳态血药浓度公式：)L/mg(7 .66)e1 (201000C163693. 0ssmax、)L/mg(7 .16e)e1 (201000C263693. 063693. 0ssmin、)L/mg(33.3e)e1 (201000C333693. 063693. 0ss3、六坪幅六坪幅ssCmaxssCmaxssCminmax1)(Cmin1)(C时间时间h血药浓度

8、血药浓度ug/ml 坪幅坪幅ssCmin-=VX0七达坪分数七达坪分数n n次给药后的血药浓度与坪浓度相比，相当于次给药后的血药浓度与坪浓度相比，相当于坪浓度的分数坪浓度的分数n()1nkss nssCfeC（10-12）21693. 0)(1tnnssef（10-13）)1lg(303.2)(nssfkn（10-14）)1lg(32.3)(21nssftn（10-15） 例题例题3 试求给药时间为试求给药时间为4个半衰期，达坪个半衰期，达坪分数是多少？要使体内药物到达坪浓度的分数是多少？要使体内药物到达坪浓度的99%，需要多少个半衰期？，需要多少个半衰期？9375. 014693. 0)4(

9、efss2/12/164. 6)99. 01log(32. 3ttn解：解：2/14tn二、单室模型间歇静脉滴注给药二、单室模型间歇静脉滴注给药一间歇静脉滴注给药的特点一间歇静脉滴注给药的特点每次固定滴注时间每次固定滴注时间T T，然后停止滴注，然后停止滴注-T-T时间，时间，给药间隔时间为给药间隔时间为，如此反复进行。，如此反复进行。在每次滴注时血药浓度逐渐升高，停止滴注后在每次滴注时血药浓度逐渐升高，停止滴注后血药浓逐渐下降，由于第二次再滴注时，体血药浓逐渐下降，由于第二次再滴注时，体内药物量未完全消除，所以体内药物量不断内药物量未完全消除，所以体内药物量不断蓄积，血药浓度曲线不断升高，直

10、到到达稳蓄积，血药浓度曲线不断升高，直到到达稳定状态，才维持在一个相应时间上相等的血定状态，才维持在一个相应时间上相等的血药浓度水平。药浓度水平。二静脉滴注与停止静脉滴注过程的血药浓度二静脉滴注与停止静脉滴注过程的血药浓度 第第1 1次滴注过程中次滴注过程中)1 (01ktekVkC)1 ()(0max1kTekVkCt kkTeekVkC)1 (0)(0min1)1 ()(TkkTeekVkC第第2 2次滴注过程中次滴注过程中 )1 ()(0min12ktktekVkeCC)1 () 1(0)(0kttkkTekVkeekVkt kkkTeeekVkC) 1)(1 (02) 1)(1 ()(

11、0max2kkTeekVkC)(max2min2)()(TkeCC)(1(20kkkTeeekVk 第第3 3次滴注过程中次滴注过程中 )1 ()(0min23ktktekVkeCC)1 ()(1(020ktktkkkTekVkeeeekVkt kkkkTeeeekVkC) 1)(1 (203)1)(1 ()(20max3kkkTeeekVkC)(max3min3)()(TkeCC)(1(230kkkkTeeeekVk 第第n n次给药，推得函数次给药，推得函数r r为为 knkeer11)1()11)(1(0)()1(0kttkkknkTnekVkeeeekVkC(10-16)11)(1()

12、(0maxknkkTneeekVkC(10-17)t kknkkTneeeekVkC)11)(1 (0(10-18)kknkkTneeeekVkC)11)(1()(0min(10-19)三稳态时滴注过程与停止滴注过程血药浓度三稳态时滴注过程与停止滴注过程血药浓度 达稳态时达稳态时0tT0tT的血药浓度的血药浓度CssCss为为 达稳态达稳态nn停止滴注给药后停止滴注给药后tt时的血药浓度时的血药浓度 为为 ssC)1 ()1)(1(00ktktkkkTssekVkeeeekVkC(10-20)t kkkTsseeekVkC)11)(1 (010-22四稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度四稳态最

13、大血药浓度与稳态最小血药浓度 )11)(1 (0maxkkTsseekVkC(10-23)kkkTsseeekVkC)11)(1(0min(10-24)ssssCCkTminmaxln1（10-25）ssCmaxssCmin假设以假设以 和和 作为治疗浓度的上、下限范围，那么根据作为治疗浓度的上、下限范围，那么根据此式，当此式，当T T与与k k恒定时，对于治疗浓度范围窄的药物，给药恒定时，对于治疗浓度范围窄的药物，给药时间间隔时间间隔的取值应小的取值应小 。P244 例3稳定状态稳定状态Ctmaxtmaxcsstmaxsscmax三、单室模型血管外给药三、单室模型血管外给药三、单室模型血管外

14、给药三、单室模型血管外给药一血药浓度与时间的关系一血药浓度与时间的关系)-1-1-1-1()-(aaa-a0atkknkktknkneeeeeekkVFXkC(10-26)tkktaaaeekkVFXkC)(0单剂量二稳态血药浓度二稳态血药浓度a-a0-a11(-)(- ) 1-1-ak tktsskkk FXCeeV kkee(10-27)当当nn时时三稳态达峰时与稳态最大血药浓度三稳态达峰时与稳态最大血药浓度)1 ()1 (lg303.2aaamaxkkekekkkt （10-29） )1 ()1 (ln1aaamaxkkekekkkt （10-28） kkkktaalg303. 2max

15、单剂量单剂量)1 ()1 (ln1)t ()(aamaxmaxkkeekkt单剂量稳态)-1-1()-(amaxamax-a0amaxktkkktsseeeekkVFXkC(10-30)-1(=-0maxmaxkktsseeVFXC(10-31) kakmax0maxkteVFXC单剂量单剂量四稳态最小血药浓度四稳态最小血药浓度)-1-1()-(aa-a0aminkkkksseeeekkVFXkCka kka k，在，在时吸收根本完成，时吸收根本完成， 00，那么，那么 ake)-1(-0minkksseeVFXC（10-32）P247 例5五达坪分数五达坪分数ttCttCfnnssd)(1d

16、)(1ss00)(10-33)-n-nss(n)-1-akkaak ekefkk 因为因为ka kka k，在，在时吸收根本结束，故时吸收根本结束，故-nss(n)1kfe (10-34)四、双室模型重复给药四、双室模型重复给药一重复给药血药浓度与时间关系一重复给药血药浓度与时间关系静脉注射静脉注射血管外给药血管外给药katkankatntnneeeNeeeMeeeLC)11()11()11(tntnneeeBeeeAC)11()11(二稳态血药浓度二稳态血药浓度静脉注射静脉注射血管外给药血管外给药katkattsseeNeeMeeLC)11()11()11(ttsseeBeeAC)11()1

17、1(五、利用叠加原理预测重复给药血药浓度五、利用叠加原理预测重复给药血药浓度 适用于线性动力学特征的药物适用于线性动力学特征的药物 前提：前提： 每一剂量不受其他任何剂量的影响而独立每一剂量不受其他任何剂量的影响而独立发挥作用发挥作用 每个给药间隔内药物吸收的速度与程度以每个给药间隔内药物吸收的速度与程度以及平均全身去除率相同及平均全身去除率相同 一次给药后，血药浓度一次给药后，血药浓度- -时间曲线图有比较时间曲线图有比较完整的性质完整的性质 优点：优点： 该法不需作动力学模型假设该法不需作动力学模型假设 可估算剂量间隔相等及剂量间隔不相等的可估算剂量间隔相等及剂量间隔不相等的重复给药重复给

18、药第二节第二节 平均稳态血药浓度平均稳态血药浓度 多剂量给药达稳态后，在一个剂量间隔时间多剂量给药达稳态后，在一个剂量间隔时间内内t = 0t = 0，血药浓度，血药浓度- -时间曲线下面时间曲线下面积除以间隔时间积除以间隔时间所得的商称为平均稳态血所得的商称为平均稳态血药浓度药浓度tCCSSssd0(10-35)ssC注：注： 不等于不等于 的算术平均值或几何平均值的算术平均值或几何平均值ssssCCminmax 、一、单室模型平均稳态血药浓度一、单室模型平均稳态血药浓度二、双室模型平均稳态血药浓度二、双室模型平均稳态血药浓度三、给药第三、给药第 n n 次的平均血药浓度次的平均血药浓度一、

19、单室模型平均稳态血药浓度一、单室模型平均稳态血药浓度一静脉注射给药平均稳态血药浓度一静脉注射给药平均稳态血药浓度tCtCSSdd00-000-1d()d1-ktSSkXCtetVe ).1-1(-11-0kkekkeVXVkX0= VkXtCtCCSSss000dd(10-36)(44.1693.02102100tVXtVXVkXCss(10-37)(10-39)(44.1210tXXss0044.144.1CVXCss(10-38)t1/2/t1/2/称为给药频数。假设称为给药频数。假设t1/2=t1/2=，那么，那么二血管外给药平均稳态血药浓度二血管外给药平均稳态血药浓度teeeekkVF

20、XktCCktkkktSSssd)-1-1()(1daa-0a0a0VkFXCss0(10-40)(44.1210tVFXCss(10-41)(44.1210tFXXss(10-42)二、双室模型平均稳态血药浓度二、双室模型平均稳态血药浓度 双室模型静注给药双室模型静注给药 双室模型血管外给药双室模型血管外给药00)11(11dteBeeAedtCCttssssVXkVXc010000)111(11dteNeeMeeLedtCCkakatttssssVFXkVFXc0100三、给药第三、给药第 n n 次的平均血药浓度次的平均血药浓度0dtCCnn第三节第三节 重复给药体内药量的蓄积重复给药体

21、内药量的蓄积 血药浓度波动程度血药浓度波动程度一、重复给药体内药量的蓄积一、重复给药体内药量的蓄积二、血药浓度波动程度二、血药浓度波动程度一、重复给药体内药量的蓄积一、重复给药体内药量的蓄积 蓄积系数：蓄积系数： 又叫蓄积因子或积累系数，系指稳态血药又叫蓄积因子或积累系数，系指稳态血药浓度与第一次给药后的血药浓度的比值，以浓度与第一次给药后的血药浓度的比值，以R R表表示。示。 1. 1. 以稳态最小血药浓度与第一次给药后的最以稳态最小血药浓度与第一次给药后的最小血药浓度的比值表示小血药浓度的比值表示ssmin1min()CRCv单室静注单室静注ssmin1 min1()1kCRCev 单室血管外给药单室血管外给药ssmin1 min1()(1)(1)akkCRCee若若k ka ak k, , 且且 值较大，则值较大，则0eak11kRe2 2以平均稳态血药浓度与第一次给药后的以平均稳态血药浓度与第一次给药后的平均血药浓度的比值表示平均血药浓度的比值表示 1CCRssv 单室静注单室静注0ss1011(1)kkXCVkRXeCeVk当当=1/