第十三章免疫分子3VIP

1、第四节第四节免疫细胞膜分子免疫细胞膜分子1免疫应答过程有赖于免疫系统中细胞间的相免疫应答过程有赖于免疫系统中细胞间的相互作用，包括细胞间直接接触或通过分泌细胞互作用，包括细胞间直接接触或通过分泌细胞因子及其他活性分子介导的作用因子及其他活性分子介导的作用免疫细胞相互作用的物质基础是细胞膜分子。免疫细胞相互作用的物质基础是细胞膜分子。2一、一、mhc抗原抗原 3 组织相容性（组织相容性（histocompatibilityhistocompatibility） 指器官或组织移植时供者与受者相互接受的程度；如相容则不互相排斥，不相容就会出现排斥反应等免疫应答效应。 诱导排斥反应的抗原称为组织相容性

2、抗原，也称为移植抗原。 4杂种动物经20代以上全同胞兄妹单线连续繁殖,各条染色体上的基因趋于纯合,品系内个体差异趋于零,近交系数大于98.6%。这种动物自然界并不存在，是人工专门培育的实验动物。近交系：经至少连续20代的全同胞兄妹交配培育而成，品系内所有个体都可追溯到起源于第20代或以后代数的一对共同祖先。同类系：两个近交系除了一个指明位点等位基因不同外，其它遗传基因全部相同的品系。5 mhc mhc的发现得益于对近交系小鼠和同类系小鼠的研究。的发现得益于对近交系小鼠和同类系小鼠的研究。 the laws of transplantation 6 1939 1939年，年， georgegeo

3、rge发现小鼠的与抗肿瘤及移植排发现小鼠的与抗肿瘤及移植排斥反应相关的抗原（斥反应相关的抗原（h-2h-2）。）。19481948年，年，c.snellc.snell证明了证明了h-2h-2基因复合体，并陆续发现了其他动物的基因复合体，并陆续发现了其他动物的mhcmhc。 19581958年，法国年，法国daussetdausset发现人的与移植排斥反应相发现人的与移植排斥反应相关的抗原关的抗原hlahla（人类白细胞抗原）。（人类白细胞抗原）。 1960197019601970年间，年间，benacerrafbenacerraf发现发现mhcmhc基因基因控制控制机体的免疫细胞的相互作用机体

4、的免疫细胞的相互作用。benacerraf、dausset和snell分享了1980年度的诺贝尔生理学奖。 7 组织相容性抗原组织相容性抗原: 代表个体特异性的，引起排斥反应的代表个体特异性的，引起排斥反应的同种异型同种异型抗原抗原，也称移植抗原。，也称移植抗原。(机体内与排斥反应有关的抗机体内与排斥反应有关的抗原系统多达原系统多达20种以上种以上) 主要组织相容性抗原（主要组织相容性抗原（major histocompatibility antigen，mha): 在众多的组织相容性抗原中，能引起强烈而迅速在众多的组织相容性抗原中，能引起强烈而迅速排斥反应的抗原。也叫主要组织相容性系统（排斥

5、反应的抗原。也叫主要组织相容性系统（major histocompatibility system, mhs)。 主要组织相容性抗原复合体（主要组织相容性抗原复合体（major histocompatibility complex, mhc)： 编码主要组织相容性抗原的具有高度多态性的基编码主要组织相容性抗原的具有高度多态性的基因群。因群。8 mhc mhc分子：指的是由分子：指的是由mhcmhc基因所编码的基因产物基因所编码的基因产物, , 也可用也可用mhsmhs（主要组织相容性抗原系统）表示。（主要组织相容性抗原系统）表示。 * * mhc mhc（既可用来表示基因，也可表示基因表达产物

6、）（既可用来表示基因，也可表示基因表达产物） * * mhc mhc（ minor histocompatibility complex） * * 多以小鼠为研究对象多以小鼠为研究对象 人类白细胞抗原人类白细胞抗原(human leukocyte antigen, hla)(human leukocyte antigen, hla)： 人类主要组织相容性抗原系统。编码该抗原的基因也称人类主要组织相容性抗原系统。编码该抗原的基因也称hlahla。9 定位于第定位于第6号染色体短臂，是迄今为止发现的人类最号染色体短臂，是迄今为止发现的人类最为复杂的基因系统。为复杂的基因系统。 1、基本结构：分成三

7、类基因区、基本结构：分成三类基因区（1）类基因区类基因区 经典：经典：b、c、a位点位点 非经典：非经典：e、f、g位点等位点等 （2）类基因区类基因区 经典：经典：dp、dq、dr位点位点 非经典：非经典：dn、dm、do位点等位点等 tap、lmp等等（3）类基因区：类基因区：c4、c2、b因子、因子、tnf、hsp70等等 10 11 12 根据所编码蛋白的基因分类根据所编码蛋白的基因分类：经典经典mhcmhc基因基因 经典经典mhc imhc i类相关基因类相关基因 hla-ahla-a、b b、c c、 经典经典mhc iimhc ii类相关基因类相关基因 hla-dphla-dp、

8、dqdq、drdr免疫功能相关基因免疫功能相关基因 编码补体成分的基因编码补体成分的基因c2c2、c4ac4a、c4bc4b、bfbf， 抗原加工递呈相关基因抗原加工递呈相关基因lmplmp、taptap、hla-dmhla-dm、 hla-dohla-do， 非经典非经典i i类基因类基因hla-ehla-e、f f、g g， 炎症相关基因炎症相关基因tnftnf、hsp70hsp7013分离规律、自由组合规律和连锁互换规律分离规律、自由组合规律和连锁互换规律是遗传学的三大基本规律是遗传学的三大基本规律。14 15162 2、hlahla的遗传特点及意义的遗传特点及意义 hlahla单倍型：

9、连锁在同一条染色体上单倍型：连锁在同一条染色体上hlahla等位基因的组等位基因的组合。合。 hlahla基因型：基因型：hlahla基因在体细胞两条染色体上的组合。基因在体细胞两条染色体上的组合。 某一个体某一个体hlahla抗原特异性型别称为表型。抗原特异性型别称为表型。 171819crossing overresults in new haplotypes20 212 2、共显性、共显性 一对等位基因的两个成员在杂合体中都表达的遗传现象。一对等位基因的两个成员在杂合体中都表达的遗传现象。 ( (血型抗原血型抗原) ) 3 3、高度多态性、高度多态性 多态性：是指在一随机婚配的群体中，染

10、色体同一基多态性：是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座位有两种以上基因型，可能编码两种以上的产物。因座位有两种以上基因型，可能编码两种以上的产物。位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因。由于由于群体中的突变，同一座位所可能出现的基因系列称为群体中的突变，同一座位所可能出现的基因系列称为复等位基因复等位基因，这是hla高度多态性的最主要原因。基因座位基因座位 指各个基因在染色体上所占的位置。也可简称为座位。但就位点的实体而言，指的就是基因。22 23polymorphism in mhc class i genesvariation 1% at a single genetic

11、 locus in a population of individualseach polymorphic variant is called an allelein the human population, nearly 1000 mhc class i alleles have been identified - some are null alleles, synonyms or differ in regions outside the coding region555291140data from .uk/hig/index.html oct

12、ober 2003998 alleles(657 in july 2000)6215class iabcno ofpolymorphismsefg24polymorphism in mhc class ii genesin the human population, over 1,200 mhc alleles have been identified - some are null alleles, synonyms or differ in regions outside the coding region3356201062556data from www.anthonynolan.or

13、g.uk/hig/index.html october 2003668 alleles(492 in july 2000)764688drdpdqdmdoclass iiab1a1b1b2-9 a1b1no ofpolymorphismsabab252862962510class i - 100 antigensclass ii - 40 antigensabdq dpcdrno ofserologically-defined antigensdiversity of mhc class i and ii antigensbecause so many mhc class i & ii all

14、eles are null, or contain synonymous mutations, the diversity of mhc molecules that can be identified by antibodies, i.e. serologically, is considerably fewer than that by dna sequencingdata from .uk/hig/index.html october 200326 hla的高度多态性极大扩展了个体和群体对环境的适应能力。 同时也给组织和器官的移植设置了障碍。 在中

15、国人群中，非血缘关系hla配型的概率是1/4001/10，000，在较为罕见的hla型中，配型的概率只有几万甚至几十万分之一。 274、连锁不平衡、连锁不平衡基因频率：是指群体中携带某一等位基因的个体数目与携带该基因座位各等位基因个体数目总和之比。由于hla复合体的各座位是紧密连锁的，若各座位的等位基因随机组合构成单元型，则某一单元型别的出现频率应等于组成该单元各基因频率的乘积。某些基因比其他基因能更多或更少地连锁在一起，从而出现连锁不平衡。28hla连锁不平衡举例单元型频率（）a b d观察值 期望值a1b89.82.1a3b75.42.1b8dw38.61.4b7dw23.91.829 连

16、锁不平衡连锁不平衡 是指在某一群体中，分属两个或两个以是指在某一群体中，分属两个或两个以上基因座位的等位基因同时连锁出现在一条染色上基因座位的等位基因同时连锁出现在一条染色体上的预测频率不等于实测频率。体上的预测频率不等于实测频率。 有助于优良基因的积累,以适应不同地域环境生存。在一定程度上限制了群体中hla单倍体的多样性。30（二）（二）hlahla1 1、hlahla分子的结构与分布分子的结构与分布（1 1）hla-ihla-i类分子类分子 由由链和链和22微球蛋白组成的异二聚体微球蛋白组成的异二聚体肽结合区肽结合区11、2 2 / / 与抗原肽（由与抗原肽（由8-128-12个氨基酸组个

17、氨基酸组成）结合、被成）结合、被tcrtcr识别（多态性）识别（多态性）igig样区样区3 / 3 / 与与t t细胞表达的细胞表达的cd8cd8分子相互作用；分子相互作用； 2m / 2m / 有助于有助于i i类分子的表达和稳定性类分子的表达和稳定性 跨膜区跨膜区固着于细胞膜上固着于细胞膜上胞内区胞内区信号传递信号传递 hla-ihla-i类分子广泛分布于几乎所有有核细胞表面，类分子广泛分布于几乎所有有核细胞表面，各种细胞表达的密度不同。各种细胞表达的密度不同。 31 32 33hla与抗原肽的结合示意图34 （二）（二）hla-iihla-ii类分子类分子 1 1、由、由链和链和链组成的

18、异二聚体链组成的异二聚体肽结合区肽结合区11、11 / / 与抗原肽（由与抗原肽（由13-1713-17个氨基酸个氨基酸组成）结合、被组成）结合、被tcrtcr识别识别。igig样区样区2 / 2 / 与与t t细胞表达的细胞表达的cd4cd4分子相互作用；分子相互作用；跨膜区跨膜区固着于细胞膜上固着于细胞膜上胞内区胞内区信号传递信号传递 2 2、 hla-iihla-ii类分子主要分布于单核类分子主要分布于单核/ /巨噬细胞、巨噬细胞、dcdc和成熟的和成熟的b b细胞等抗原递呈细胞表面。细胞等抗原递呈细胞表面。 * *与与bcrbcr、tcrtcr相比，相比，hlahla与抗原的结合特异性

19、较弱与抗原的结合特异性较弱 * *hla-ihla-i、iiii类分子也有以可溶性形式存在类分子也有以可溶性形式存在35组织组织mhc imhc i类分子类分子mhc iimhc ii类分子类分子t t细胞细胞b b细胞细胞巨噬细胞巨噬细胞其他抗原提呈细胞其他抗原提呈细胞胸腺上皮细胞胸腺上皮细胞中性粒细胞中性粒细胞肝细胞肝细胞肾脏细胞肾脏细胞脑细胞脑细胞红细胞红细胞+ + + + +- -+/-+/-+- - - - - -hla-、类抗原的分布类抗原的分布36 2 2、hlahla分子的生物学功能分子的生物学功能（1 1）参与加工和递呈蛋白质抗原）参与加工和递呈蛋白质抗原 外源性抗原外源性抗

20、原mhc iimhc ii类分子途径类分子途径 内源性抗原内源性抗原mhc imhc i类分子途径类分子途径 *正常生理情况下，许多自身蛋白成分也通过mhc途径表达于apc表面。37 38抗原提呈：指抗原提呈细胞将抗原加工处理、降解为抗原提呈：指抗原提呈细胞将抗原加工处理、降解为多肽片段，并与多肽片段，并与mhc分子结合为多肽分子结合为多肽-mhc分子复合分子复合物，而转移至细胞表面，并与物，而转移至细胞表面，并与t细胞表面的细胞表面的tcr结合，结合，成为成为tcr/抗原肽抗原肽-mhc分子三元体，再被提呈给分子三元体，再被提呈给t淋巴淋巴细胞的全过程。细胞的全过程。抗原提呈细胞（抗原提呈细

21、胞（antigen presenting cell，apc）：）： 这类细胞能够摄取、加工、处理抗原并将抗原信息这类细胞能够摄取、加工、处理抗原并将抗原信息提呈给淋巴细胞。提呈给淋巴细胞。 专职专职apc：主要包括巨噬细胞，树突状细胞和：主要包括巨噬细胞，树突状细胞和b细细胞。能够提呈胞。能够提呈mhc-ii 分子和抗原肽复合物。分子和抗原肽复合物。39 4041 42 （2 2）免疫应答的遗传调节）免疫应答的遗传调节 ag-mhc-tcrag-mhc-tcr复合体启动免疫应答复合体启动免疫应答 mhcmhc作为协同分子参与作为协同分子参与t t细胞活化细胞活化 不同型别个体的不同型别个体的h

22、lahla分子与抗原肽的亲和力不同。分子与抗原肽的亲和力不同。（3 3）mhcmhc限制性限制性双识别双识别（ctlctl与靶细胞、与靶细胞、apcapc与与thth、thth与与b b、t t与与t t之间）之间）（4 4）参与）参与t t细胞分化及免疫耐受的形成细胞分化及免疫耐受的形成43 443 3、hlahla与医学与医学（1 1）hlahla型别与疾病的关联型别与疾病的关联 群体分子流行病学调查显示，某些疾病的发生与一种或几种hla抗原的表达相关 ，因此hla作为一种疾病发生的遗传标志可用于疾病的辅助诊断、预测、分类及预后判断。 带有某种带有某种hlahla型别不代表一定会患病。型别

23、不代表一定会患病。 45hla与疾病的关联（表）46 （2 2）hlahla表达异常与疾病的关系表达异常与疾病的关系 hla-hla-类分子的缺失、表达降低、变异，与肿瘤的发类分子的缺失、表达降低、变异，与肿瘤的发生有关；生有关； * *免疫逃逸免疫逃逸 hiv nef下调mhc-i类分子表达，这一机制可能保护感染细胞不被ctls或nk细胞裂解。 hla-hla-类分子表达缺陷，导致严重的免疫缺陷，类分子表达缺陷，导致严重的免疫缺陷，表达异常往往与自身免疫病的发生有关。表达异常往往与自身免疫病的发生有关。47（3 3）hlahla与器官移植与器官移植 * *骨髓库、造血干细胞库等骨髓库、造血干

24、细胞库等hlahla抗原本身就是激发机体对移植物产生强烈和快速排斥反应的主要抗原本身就是激发机体对移植物产生强烈和快速排斥反应的主要相容性抗原系统。相容性抗原系统。供受体间供受体间hla的相似性越强，器官移植的成活率的相似性越强，器官移植的成活率越高。通常最佳的移植物配对关系顺序为同卵越高。通常最佳的移植物配对关系顺序为同卵双生双生同胞兄妹同胞兄妹近亲近亲远亲远亲无亲缘者。无亲缘者。 hla-ii型对器官移植成功率的影响大于型对器官移植成功率的影响大于i型型48organ transplant activityusa, 1988organtransplants performedpatient

25、s awaitingkidneyheartlungheart/lunglivercorneapancreasbone marrow7,2781,64731741680n/a243200015,7211,22777231734298n/an/a49目前，肾、肝、心脏移植的一年成活率分别达到90100%、7075%、8090%，5年成活率已达到8090%、6065%、5060%。50（4）hla与输血反应与输血反应 可引起非溶血性输血反应可引起非溶血性输血反应 需多次接收输血者应选择成分输血需多次接收输血者应选择成分输血（5）hla与生殖免疫与生殖免疫 “胎儿同种移植胎儿同种移植” （6）hla与法医与法医 个体识别、亲子检定个体识别、亲子检定（7）人类学的研究等）人类学的研究等51 不同的细胞常有不同的细胞膜分子。对同一类不同的细胞常有不同的细胞膜分子。对同一类细胞而言，膜分子往往伴随着细胞的发育、分细胞而言，膜分子往往伴随着细胞的发育、分化和活化而出现或消失。化和活化而出现或消失。 cdcd分子和粘附分子都属于细胞膜分子。最初用分子和粘附分子都属于细胞膜分子。最初用于细胞的